nevra_esche_ekzamen

Объективный врачебный осмотр (основой такого осмотра является семиотика - наука о знаках (символах) патологического процесса в организме. Идентификация символов наследственной патологии - это обязательное условие для ее успешного выявления у пробанда). С этой целью широко используются разные предметно-образные знаки для обозначения разнообразных признаков, например: «барабанные палочки», «веслообразные ребра», «капельное сердце» и т.п.

Синдромологический метод – «поэтажное» обследование пробанда с выявлением признаков наследственной патологии. При этом врач последовательно оценивает:

●весо-ростовые (антропометрические) отклонения от нормы;

●своевременность закрытия родничков, зон роста длинных трубчатых костей, так называемый костный возраст;

●тип телосложения и наличие асимметрии, пропорциональность строения скелета, головы, туловища и конечностей;

●состояние кожи, подкожной жировой клетчатки и слизистых оболочек, наличие нарушений пигментации кожи и слизистых, состояние оволосения, рост волос и ногтей;

●размеры, форму и наличие аномалий развития черепа, глаз, ушных раковин, лица, носа, рта, губ, верхней и нижней челюсти, нёба и зубов;

●размеры и форму шеи;

●размеры и форму грудной клетки: состояние грудины, ключиц, лопаток и ребер;

●наличие грыж белой линии живота, паховых и пупочных грыж;

●состояние мышц передней брюшной стенки;

●форму, длину и другие особенности строения верхних и нижних конечностей;

●степень подвижности суставов;

●состояние мышечного тонуса;

●состояние внутренних органов, эндокринных желез и репродуктивных органов;

●состояние и тип задержки развития организма, включая физическое, психомоторное (на первом году жизни), умственное (психическое), речевое и половое развитие;

●наличие и степень выраженности неврологической симптоматики, офтальмологических изменений, нарушений вкуса, обоняния, осязания, слуха, болевой и тактильной чувствительности;

●цвет и запах мочи и/или запах тела.

Врач выделяет главные признаки болезни. В их числе: патогномоничные признаки, например низкий рост при наследственных формах карликовости; ведущие признаки, например атаксия (нарушение координации и походки) и телеангиэктазии при синдроме Луи-Бар; типичные признаки, например сколиоз при наследственных заболеваниях соединительной ткани и скелета.

●Далее врач использует основные клинико-инструментальные и клинико-лабораторные методы.

●Дополнительные методы: близнецовыйсравнение монозиготных и дизиготных близнецов; дерматоглифика. В настоящее время эти методы применяются редко.

Первый этап диагностики завершается постановкой предварительного диагноза.

Большую помощь в постановке диагноза наследственного и врожденного заболевания врачу может оказать метод предварительного диагноза с помощью компьютерных баз данных . Напр, каталог менделирующих признаков человека В. Мак-Кьюсика (OMIM); Лондонская (Оксфордская) медицинская база данных (LMD).

Кспециальным клинико-инструментальным и клинико-лабораторным методам относятся:

●Преимплантационный метод (с помощью микрохирургического вмешательства от зародыша отделяются одна или две клетки для последующего генетического анализа)

●Метод пренатальной диагностики (УЗИ, ЭХОКГ, фетоскопия, фетрамниография, амниоцентез, биопсия ворсин хориона, кордоцентез) наследственных и врожденных болезней.

●Популяционно-статистический метод - это общий эпидемиологический метод, связанный с изучением частоты распространения наследственной патологии и проявлений ее полиморфизма в разных популяционных группах.

111. Моногенные заболевания. Классификация. Причины и патогенез. Примеры.

Моногенные заболевания (МБ) – заболевания, обусловленные точковыми мутациями в единичных генах, подчиняются закономерностям менделевского наследования.

Классификация (определенной нет, есть основные принципы классификаций):

-1. По типу наследования:

●А-Д заб.,

●А-Р заб.,

●Хсц.-Д заб.,

●Хсц-Р заб.

●+ митохондриальные заболевания

-2. По органному и системному типу:

●Болезни ЖКТ (синдром мальабсорбции, лактазная недостаточность, целиакия)

●Болезни кожи и придатков кожи (буллезный эпидермолиз, ихтиоз, гиперкератозы, пигментная склеродерма)

●Болезни НС (болезнь Дюшенна, нейрофиброматоз(болезнь Реклингхаузена))

●Болезни органов дыхания (первичная легочная гипертензия)

●Болезни почек и МВП

●Болезни ССС

●Болезни соед. ткани и скелета

●Болезни эндокринных органов

●Болезни других органов и систем

-3. По типу обмена веществ:

●Болезни а/к обмена (алкаптонурия, альбинизм, ФКУ, лейциноз, гомоцистинурия)

●Болезни синтеза кортикостероидов (гипоальдостеронизм)

●Болезни лимфоцитов/лейкоцитов (септический грануломатоз)

●Болезни липидов (ганглиозиды, гиперлипидемия, гиперХС)

●Болезни металлов (болезнь Вильсона-Коновалова)

●Болезни порфиринового и билирубинового обменов (порфирии, синдром Жильбера)

●Болезни пуриновых и пиримидиновых оснований (подагра)

●Болезни углеводного обмена (галактоземия, гликогенозы, непереносимость фруктозы)

●Болезни транспорта систем почек (болезнь де Тони-Дебре-Фанкони, витамин Dрезистентный рахит, тубулопатии)

●Болезни эритрона (анемия Фанкони, гемолитические анемии)

-4. По этиологии:

●Болезни с установленным первичным молекулярным дефектом (около 33% всех заб.)

●Болезни с неустановленным первичным молекулярным дефектом (более 66% всех заб.)

-5. На основе мутационных спектров и оптимального алгоритма ДНК-диагностики:

●1 класс – замены (делеции/дупликации) – немажорные мутации

●2 класс – вызваны мажорными мутациями

●3 класс – мутации в результате кроссинговера

●4 класс – болезни-экспансии (мозаицизм, эпигенетические мех-мы)

●+ митохондриальные/пероксисомные/прионные болезни

Причины и патогенез: точковая мутация – синтез неправильной структуры белка – нарушение функции – клинические проявления

Примеры: Синдром Мартина-Белл, миодистрофия Дюшенна, нейрофиброматоз Реклингхаузена, врожденный гипотериоз, миотоническая дистрофия, ФКУ, гемофилии А и В, Хорея Гентингтона, ретинобластома

112. Мультифакториальные заболевания. Наследственная предрасположенность и порог подверженности. Примеры.

Мультифакториальные заболевания (МЗ)– заб., обусловленные совместным действием генетических и негенетических факторов, на основе которых формируется наследственная предрасположенность( она же наследств. предверженность).

МЗ – всегда результат действия суммарного действия множества генных локусов и многочисленных разнообразных внешних фаткоров.

Порог подверженности – порог, необходимый для запуска развития мультифакториального заболевания.

Примеры: СД 1 типа, ВПС, ГБ, атеросклероз, БА, ЯБЖ и ЯБДПК.

113. Аутосомно-доминантный тип наследования. Критерии, примеры заболеваний. (Мусина)

Аутосомно-доминантный тип наследования выделяют в рамках моногенного наследования. Моногенное наследование основано на первом и втором законах наследственности.

(• Первый закон - закон доминирования (или единообразия) признака у потомков первого поколения. В первом поколении у потомка проявляется действие доминантного гена (доминантный признак), но не проявляется действие рецессивного гена (рецессивный признак). В последующих поколениях у потомка проявляется действие как доминантного, так и рецессивного гена. • Второй закон - закон расщепления генов у потомка или закон «чистоты гамет». У потомка происходит альтернативное расщепление (распределение) генов в гаметах: одна половина гамет несет доминантные гены (А), а другая половина - рецессивные гены (а). Оба типа генов присутствуют в соматических клетках, не смешиваясь и не заменяя друг друга.). Оно подразумевает наследование одного гена (одной пары признаков) и относится к аллельным генам.

Критерии аутосомно-доминантного типа:

•заболевание регулярно передается из поколения в поколение без пропусков, т.е. прослеживается в родословной по вертикали, кроме случаев мутаций de novo

•риск рождения больного ребенка, если болен один из родителей, составляет 50%;

•здоровые индивиды имеют здоровых потомков;

•у больного индивида болен один из родителей, кроме случаев новой мутации;

•оба пола поражаются с одинаковой частотой.

Примеры: синдром Марфана, хорея Гентингтона, нейрофиброматоз Реклингаузена (I типа), арахнодактилия, ахондроплазия, брахидактилия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, эктопия хрусталика и др.

114. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Критерии, примеры заболеваний. (Мусина)

Аутосомно-рецессивный тип наследования выделяют в рамках моногенного наследования.

Моногенное наследование основано на первом и втором законах наследственности. (• Первый закон - закон доминирования (или единообразия) признака у потомков первого поколения. В первом поколении у потомка проявляется действие доминантного гена (домин антный признак), но не проявляется действие рецессивного гена (рецессивный признак). В последующих поколениях у

потомка проявляется действие как доминантного, так и рецессивного гена.

•Второй закон - закон расщепления генов у потомка или закон «чистоты гамет». У потомка происходит альтернативное расщепление (распределение) генов в гаметах: одна половина гамет несет доминантные гены (А), а другая половина - рецессивные гены (а). Оба типа генов присутствуют в соматических клетках, не смешиваясь и не заменяя друг друга.). Оно подразумевает наследование одного гена (одной пары признаков) и относится к аллельным генам.

Критерии аутосомно-рецессивного типа:

•родители больного пробанда (лицо, обратившееся за консультацией к врачу-генетику) здоровы, но аналогичное заболевание обнаруживается у родных, двоюродных и троюродных сибсов пробанда (его братья и сестры), т.е. прослеживается в родословной по горизонтали (в одном поколении);

•у больного родителя рождаются здоровые дети;

•риск рождения больного ребенка равен 25% (соотношение больных и здоровых лиц составляет 1:4

вслучае кровнородственных браков между родителями больного пробанда наблюдается увеличение числа больных родственников в родословной.

Примеры: большинство лизосомных болезней накопления (болезнь Тея - Сакса, болезнь Гоше, болезнь Ниманна - Пика), а также фенилкетонурия, галактоземия, карликовость, наследственная тугоухость, синдром Жильбера, муковисцидоз, серповидноклеточная анемия, альбинизм.

115. Х-сцепленный рецессивный и Х-сцепленный доминантный типы наследования. Критерии, примеры заболеваний. (Мусина)

Х-сцепленный доминантный и Х-сцепленный рецессивный типы наследования выделяют в рамках моногенного наследования.

Моногенное наследование основано на первом и втором законах наследственности. (• Первый закон - закон доминирования (или единообразия) признака у потомков первого поколения. В первом поколении у потомка проявляется действие доминантного гена (доминантный признак), но не проявляется действие рецессивного гена (рецессивный признак). В последующих поколениях у потомка проявляется действие как доминантного, так и рецессивного гена.

• Второй закон - закон расщепления генов у потомка или закон «чистоты гамет». У потомка происходит альтернативное расщепление (распределение) генов в гаметах: одна половина гамет несет доминантные гены (А), а другая половина - рецессивные гены (а). Оба типа генов присутствуют в соматических клетках, не смешиваясь и не заменяя друг друга.). Оно подразумевает наследование одного гена (одной пары признаков) и относится к аллельным генам.

Критерии Х-сцепленного доминантного типа:

•у больного пробанда обязательно болен один из родителей;

•у больного отца все дочери больны, а сыновья здоровы;

•у больной матери рождение больной дочери и больного сына одинаково вероятно;

•у здоровых родителей все дети будут здоровы;

Жирные к-ты с очень длинной цепью (ОДЦЖК) накапливаются в надпочечниках, нервной системе, яичках.Концентрация миелина в мозге больных резко снижена, и структура его изменена. Молекулярные механизмы патогенеза надпочечниковой недостаточности связаны с токсическим действием на клетки коры надпочечников холестериновых эфиров с аномальной структурой. Предполагают, что избыток ОДЦЖК стимулирует в астроцитах, периваскулярных клетках, макрофагах -цитокиновый каскад, который ведет к демиелинизации с последующей деструкцией миелина преимущественно Т- клетками. Частота 1 на 20.000 живых новорожденных лиц муж.пола.

Классификация:

1.Церебральные формы (детская; юношеская и взрослая)- характерно гиперактивное / аутистическое поведение, эпизоды агрессивности, проблемы обучения, снижение памяти, дефицит внимания, прогрессирующая деменция и нарушение походки. Менее частые симптомы - нарушения зрения (гомонимная гемианопсия, зрительная агнозия, острая потеря зрения, атрофия зрительных нервов) и слуха; признаки надпочечниковой недостаточности (гиперпигментация кожных покровов, общая слабость, периодически возникающие рвота и тошнота).

2.Адреномиелонейропатия - наиболее частая форма у взрослых (12-50 лет). Вначале характерно гиперпигментация кожных покровов, нижний парапарез, снижение вибрационной чувствительности, затем спастический тетрапарез, нарушение всех видов чувствительности и функции тазовых органов, тестикулярная недостаточность. Присоединяются психические нарушения - эмоциональные и депрессивные расстройства.

Диагностика:

1)Исследование цереброспинальной жидкости (повыш.белка)

2)Электронейромиография /ЭНМГ (изменения, сходные с таковыми при аксональной сенсомоторной полиневропатии)

3)Стволовые вызванные потенциалы (При исследовании зрительных, слуховых, соматосенсорных вызванных потенциалов регистрируют снижение скорости проведения нервного импульса)

4)МРТ (снижение интенсивности изображении в области мозолистого тела, кортикоспинальных и кортикопонтинных трактов, в затылочных и задних теменных отделах)

5)Биохимическая диагностика ( в плазме крови, эритроцитах, лейкоцитах, культуре кожных фибробластов – повыш.уровень ОДЦЖК)

6)Молекулярно-генетическая диагностика (методом прямого секвенирования; мутации гена ABCD1 - точковые мутации, делеции одного и нескольких нуклеотидов, а также крупные делеции)

Лечение:

1)Диетотерапия в сочетании с применением масла Лоренцо (эруковая к-та+олеиновая к-та 1:4)

2)Медикаментозная коррекция надпочечниковой недостаточности

3)Симптоматическая терапия неврологических расстройств при церебральных формах и шадреномиелонейропатии

4)Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при церебральных формах заболевания

5)Генотерапия.

Профилактика: пренатальная диагностика (биохимическое и молекулярно-генетическое исследования)

Синдром Целльвегера – редкое аутосомно-рецессивное заболевание, возникающее в результате нарушещния лизисной функции пероксисом и сопровождающееся накоплением токсических метаболитов во всех тканях: нервной, печени, почках.

Частота 1:100.000.

Клиника: С рождения.

·Краниофациальные дизморфии: высокий лоб, гипертелоризм (широко расставленные глаза), эпикант, гипоплазия орбит и надбровных дуг, готическое небо, запавшая широкая переносица, микрогнатия, плоский затылок, расхождение швов черепа, увеличение родничков, деформации ушной раковины, избыточные кожные складки на шее.

·Симптомокоплекс «вялый ребенок»: диффузная мыш.гипотония, сухожильная гипорефлексия, грубая задержка психомоторного развития, отсутствие реакции на окружающее, снижение слуха, судороги.

·Вялое сосание (кормятся через зонд), гипотрофия, задержка роста, гепатомегалия с дисфункцией печени, крипторхизм, гипоспадия, эписпадия.

·Помутнение роговицы, глаукома, катаракта, пигментная дегенерация сетчатки, атрофия зрительного нерва. Диагностика:

1.МРТ ГМ (задержка миелинизации/лейкодистрофии в сочетании с диффузными нарушениями серого в-ва, полимикрогирией, расширением желудочков, кисты, гипоплазия мозолистого тела, нарушения миграции нейронов)

2.Биохимическая диагностика (повыш.уровень ОДЦЖК в крови)

3.Молекулярно-генетическая диагностика

Лечение и профилактика: эффективным методов нет, проводится симптоматическая терапия. Проведение молекулярно-генетического теста в пренатальной диагностике.

Болезнь Рефсума (полиневритическая атаксия) – редкое аутосомно-рецессивное заболевание, проявляющееся сочетанным поражением периферических нервов, мозжечковых путей и глаз.

Патогенез: дефект выработки фермента α-окисления=> в организме накапливается фитановая кислота (в клетках центральной и периферической нервных систем, в тканях внутренних органов)=> содержание кислоты в миелине вырастает до половины от общего количества жирных кислот в нём=> перекисное окисление липидов и деструкция миелиновой оболочки.

Клиника:

·Симптомы полиневрита (парезы дистальных отделов рук, ног, расстр-ва чув-ти по типу «носков» и «перчаток»), мозжечковая атаксия.

·Снижение остроты зрения (атрофия зр.нерва, пигментный ретинит).

·Аносмия и снижение слуха (неврит обонятельного и слух.нервов).

·На коже ихтиозоподобные изм-ия над крупными суставами.

Диагностика:

1.Исследование цереброспинальной жидкости (повыш. белка)

2.Биохимия крови ( повыш. фитановой к-ты, меди, церулоплазмина)

3.Анализ мочи (повыш. жирных к-т)

4.МРТ гол.мозга

Лечение:

1.Массаж, ЛФК

2.общеукрепляющая терапия

3.антихолинэстеразные препараты

4.Вит.гр.В

5.Диета: исключить продукты, содержащие фитановую к-ту (крупы, злаки, орехи, бобовые).

119.Митохондриальные болезни. Основные проявления, клинические формы. Принципы диагностики и лечения. (Мусина)

Митохондриальные болезни - это обширная группа заболеваний, обусловленных разобщением процессов окисления и фосфорилирования в митохондриях. Поэтому их часто называют болезнями окислительного фосфорилирования.

Основные симптомы МТБ связаны с поражением нервной системы, что обусловлено высокой потребностью в энергии нервной ткани и высокой чувствительностью нейронов к недостатку их энергоснабжения. Характерно раннее начало болезни на втором-третьем году жизни ребенка, прогрессирующее течение и вовлечение многих систем организма. Симптомы со стороны ЦНС: атаксия, задержка психомоторного развития, миоклонус-эпилепсия, мышечная гипотония или гипертония, а также деменция и инсультоподобные состояния.

Часто поражаются: сердце (кардиомиопатия, нарушение проводимости миокарда) и органы зрения (атрофия зрительных нервов, катаракта, наружная офтальмоплегия, пигментная дегенерация сетчатки).

Возможны: гепатомегалия, диарея, нанизм, непереносимость белков, поражение поджелудочной железы и других органов, тубулопатия Лабораторные данные: ацидоз, изменение соотношения пируват/ лактат с преобладанием пирувата (в норме оно равно 20).

Отмечается повышение концентрации кетоновых тел.

Среди МТБ выделяют 4 класса заболеваний:

1.Болезни, обусловленные точковыми мутациями мтДНК

MELAS-синдром = синдромом митохондриальной миопатии, энцефалопатии, молочнокислого ацидоза (лактатацидоза) и инсультоподобных эпизодов. Синдром развивается до 40-летнего возраста.

Характерны: деменция, инсультоподобные приступы, мигренеподобные боли, судороги. Нередки: гемианопсия и гемипарезы, мышечная слабость в конечностях, низкий рост, снижение слуха. У всех больных выявляются лактат-ацидоз.

MERRF-синдром - это прогрессирующая миоклональная эпилепсия, наличие «рваных красный волокон» в мышечном биоптате.

Характерны: деменция, мозжечковые нарушения (прогрессирующая атаксия), нарушение глубокой чувствительности, приступы генерализованных судорог, снижение слуха. Иногда выявляются атрофия зрительных нервов и низкий рост.

NARP-синдром

Также называют невропатия, атаксия, пигментная дегенерация сетчатки. Манифестирует в первые годы жизни.

Характерны: интеллектуальная недостаточность, судороги, сенсорная невропатия, атрофия зрительного нерва, нейросенсорная тугоухость.

2.Болезни, обусловленные крупными перестройками митохондрий ДНК

Болезнь Кирнс-Сэйра Большинство случаев спорадические. Характерно начало в первом десятилетии жизни.

Характерны: гиперпаратиреоидизм, мозжечковые нарушения (атаксия), нарушение сердечной проводимости, пигментная ретинопатия, прогрессирующая офтальмоплегия. Реже встречаются: гипопаратиреоз, изолированный дефицит гормона роста, низкий рост, сахарный диабет, снижение слуха, судороги, УО. Диагноз ставится при обнаружении лактат-ацидоза и определении в биоптате мышц «рваных красных волокон».

3.Болезни, обусловленные дефектами ядерной ДНК

Болезнь Лея - это подострая некротизирующая энцефаломиелопатия с атаксией, гипотензией, мышечной слабостью, нарушениями дыхания, недостаточной массой тела, пониженной остротой зрения и слуха.

Болезнь манифестирует в период новорожденности или на первом году жизни. Наблюдаются как бессимптомные, так и тяжелые формы.

Выделяют неонатальную и позднюю формы.

·Неонатальная форма характеризуется респираторным дистресс-синдромом, мышечной гипотонией, судорогами, трудностями вскармливания. Смерть наступает в первые недели или на первом году жизни ребенка.

·Поздняя форма характеризуется апноэ, атрофией зрительных нервов и косоглазием, задержкой роста, мозжечковыми нарушениями, рвотой, судорогами, тетрапарезом.

Молекулярно-генетический дефект - делеция мтДНК, приводящая к дефициту пируватдегидрогеназного комплекса и цитохром С-оксидазы.

4.Болезни, связанные с токсическим действием на митохондрии – приобретенные

Диагностика МТБ:

·Повыш.содержания лактата в крови/ в ЦСЖ

·МРТ – увеличение интенсивности сигнала в перивентрикулярном белом веществе, в обл.базальных ганглиев, таламусе.

·Пренатальная диагностика при мутации ядерных генов

Лечение МТБ:

·Коррекция нарушений витальных функций в острых состояниях (тяжелый лактацидоз, кома, инсультоподобные состояния)

·Кофакторы комплексов дых.цепи митохондрий (коэнзим Q10, витамин К, сукцинат, аскорбат, витамин Е)

·Препараты, улучшающие метаболизм в мышцах (карнитин, никотинамид).

120. Болезни экспансии нуклеотидных повторов. Прогрессирующая миоклонус-эпилепсия. Синдром ломкой Х-хромосомы (Мартина-Белл).

Обусловлены ростом числа кодирующих и некодирующих повторов ДНК. Существует 4 типа классификаций: А,Б,В,Г

А: в зависимости от эффекта мутантного гена (болезни, обусловленные мутациями с эффектом «минус» и «плюс») Б: связанные с кодирующими и некодирующими повторами)

В: в зависимости от моноаминокислотного тракта Г: в зависимости от локазлизации копий повторов в транслируемой и нетранслируемой областях генов

Прогрессирующая миоклонус-эпилепсия

Заболевание носит также название «болезнь Унферрихта—Лундборга». В ее возникновении, по С. Н Давиденкову (1925), значительную роль играют наследственные факторы. В наиболее полном исследовании, охватывающем большинство опубликованных случаев этого редкого заболевания, различаются следующие его генетические варианты:

1)предположительно аутосомно-рецессивная наследственная форма прогрессирующей миоклонус-эпилепсии, сопровождающаяся внутрицеребральным отложением мукополисахаридов,

2)прогрессирующие формы миоклонус-эпилепсии с различным (рецессивным и доминантным) типами наследования, обусловленные поражением экстрапирамидной и мозжечковой систем,

3)миоклоническая церебеллярная диссинергия. Вместе с тем обсуждается возможность вирусного происхождения заболевания

Основные неврологические проявлениями болезни:

●миоклонические судороги

●эпилептические припадки, мозжечковые расстройства

●скованность экстрапирамидного типа

Заболевание начинается в молодом возрасте (чаще в 10—16 лет)

Оно обычно манифестирует ночными эпилептическими припадками, к которым позднее присоединяются неврологические нарушения.

Прогноз: неблагоприятный, течение медленно прогрессирующее с исходом в кахексию. Иногда болезнь затягивается на многие десятилетия.

Синдром ломкой Х-хромосомы (Мартина-Белл)

Синдром Мартина-Белл (в современной литературе - синдром умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х; Синдром FX) – это сцепленное с полом наследственное заболевание, характеризующееся умственной отсталостью, определенными фенотипическими особенностями (большая голова с высоким и широким лбом, длинное лицо с увеличенным подбородком, несколько уплощённая средняя часть лица, тупой, слегка клювовидно загнутый кончик носа и большие оттопыренные уши) и нарушениями аутистического спектра.

Синдром FX— наиболее часто встречающаяся наследуемая форма аутизма и умственной отсталости.

Генетическая основа этого явления — это увеличение числа тринуклеотидных повторов, то есть увеличение количества нуклеотидов CGG) на длинном плече Х-хромосомы.

121. Болезни экспансии нуклеотидных повторов. Атаксия Фридрейха. Хорея Гентингтона. Феномен антиципации.

Болезни экспансии-наследственные заболевания, обусловленные динамическими мутациями. В основе лежит нестабильность микро- и минисателлитных повторов ДНК, локализованных в значимых областях генов (наблюдается превышение (экспансия) определенного порогового уровня числа повторяющихся элементов в месте локализации динамическои мутации).

Характерно поражение головного мозга и особенно подкорковых структур.

Атаксия Фридрейха – редкая болезнь экспансии, наследуемая по аутосомнорецессивному типу, при которой нет феномена антиципации(!!!)

Клиника: атаксия, дизартрия, снижение рефлексов, кардиомиопатия, сахарный диабет.

Морфологически: дегенерация нейронов спинного мозга, ганглиев дорсальных корешков и сенсорных ганглиев.

Причина: экспансия повтора GAA (мутация в гене фратаксина), ведущая к снижению его экспрессии и появлению протяженного повтора, богатого АТ-парами, затрудняющими транскрипцию. В митохондриях накапливаются ионы железа, истощается мДНК (феномен деплеции), угнетаются клеточное дыхание и работа железосерозависимых ферментов, что вызывает повышенную чувствительность к окислительному стрессу.

Лечение: симптоматическое, уделяя внимание развивающемуся СД, патологии ССС, опорному апп-ту. Возможно применять Кофермент Q ( уч-ет в в окислительном фосфорилировании) и витамин E, идебенон (ноотроп).

Исход: через 15-20 лет от начала проявления смерть.

Хорея Гентингтона – тяжелая нейродегенеративная патология, наследуемая по аутодомин. типу с полной пенетрантностью. Ген болезни в 4 хр-ме (4р16.3), кодирующий белок – гентингтон, аномально взаим-ий с транскрипционными факторами при его проникновении в клеточное ядро. В норме белок не вступает в взаимодействие с репрессором транскрипции NCoR, в то время как мол.белка с экспансией полиглутаминового тракта св-ют этот репрессор.

Клиника: триада симптомов – гиперкинезы, деменция, психические расстройства.

Классификация:

-гиперкинетический 90% - нарастающие гиперкинезы, манифест 40-50 лет, смерть через 15-20 лет; -кинетикоригидный 10% (б.Вестфаля) – в 10-20 лет.

Мыш.ригидность, контрактуры, тремор рук, атаксия, миоклония, пирамидные симптомы, но без гиперкинезов!

Передача: по линии отец-сын.

Лечение: специф. нет, двигательные нарушения и поведенческие расстройства уменьшаются фенотиазинами , галоперидолома или бензодиазепинов . Наблюдается феномен антиципации!

Феномен антиципации – увел. тяжести течения болезни по мере роста числа копий повторов. Наблюдается прямая корреляция между ростом числа копий повторов и временем манифестации заболевания.

122. Болезни экспансии нуклеотидных повторов. Миотоническая дистрофия. Феномен антиципации. Миотоническая дистрофия (Россолимо – Куршмана – Штейнерта – Баттена)- аутосомно-доминантное дегенеративно-дистрофическое заболевание нервной системы с преобладающим поражением периферических нервов и мышечных волокон.

Классификация:

Тип 1 Тип 2.

Тип 1 - это аутосомно-доминантное заболевание с мультисистемными проявлениями: катаракта, активная миотония (спазмы при произволных движениях пальцами рук, жевательной муск.), мышечная дистрофия, атрофия мышц (лицевых, шейных, дистальных м. конецчностей) – лицо больного принимает маскообразное угрюмо-печальное лицо, нарушение проводимости миокарда, эндокринные расстройства.

При врожденной форме МД 1 наблюдаются множественные ВПР, гипотония, респираторный дистресс-синдром и УО. Дебют 16-20 лет.

Частота: 1 на 8.000, мужчины чаще в 3 раза. Исход: часто внезапная смерть.

Мутациями в гене в 19q13,затем экспансия копий повтора CTG, воздействуя на уровень фермента DMPK, нарушая транскрипцию гена, процессинг и трансляцию мРНК. Внутри ядра накапливается мРНК с протяженным повтором CUS; она не попадает в цитоплазму, изменяя внутриклеточная концентрация фермента DMPK, приводя к аномальному фосфорилированию субстрата для этого фермента.

Тип 2 - аутосомно-доминантное заб., обусловленное тетрануклеотидным повтором CCTG в гене ZNF9 в 3 хр-ме (3q13.3-q24). Экспансия этого повтора вызывает выраженные мультисистемные расстройства.

Дебют в 30-40 лет.

Клиника: миотония (длительное сокращение мышцы после ее кратковременной стиуляции), слабость проксимальных мышц (чаще бедра), катаракта, миалгия.

В нескольких поколениях отмечается антиципация, т.е. более тяжёлая манифестация болезни и в более молодом возрасте в каждом последующем поколении.

Диф. Диагноз: отличительной чертой этого заболевания явл-ся сочетание миотонии и миопатии, мультисистемность поражения.

Лечение: специфического нет.

Симптоматическое: лечебно-реабилитационных мероприятий, применяемых при нервно-мышечных заболеваниях (физитерапевтическое лечение, ортопедическую коррекцию, медикаментозное лечение). Регулярное консультирование специалистов

123. Факоматозы. Туберозный склероз Клиника, диагностика, лечение, прогноз. Мамонтова Туберозный склероз - генетически детерминированное заболевание, с поражением НС в виде эпилепсии и олигофрении, полиморфными кожными симптомами, опухолевыми и неопухолевыми процессами в соматических органах.

Клиника:

Симптомы заболевания могут проявляться с рождения,однако чаще развиваются в первые годы жизни. Процесс постепенно прогрессирует,особенно в период полового созревания.

Изменения кожи многообразны; их наблюдают примерно у 80–90% больных туберозным склерозом.

Поражение кожи представлены:

-ангиофибромами и фиброматозными очагами на лице; -околоногтевыми фибромами; -шагреневыми бляшками; -гипомеланотическими пятнами;

-пигментными пятнами цвета «кофе с молоком».

Вне кожные симптомы: -фибромы полости рта; -гипоплазия эмалии зубов.

Поражения ЦНС.

-судороги в период новорожденности (80 %), -эпилептические припадки (синдром Уэста,известный как «инфантильные спазмы») - у 86% больных -субэпендимальные узлы (90 %)

-корковые бугорки (70 %) -гигантоклеточная астроцитома. -гидроцефалия.

-задержка умственного развития (50 %)

Поражения глаз. -нистагм

-факомы или гамартомы сетчатки,склонные к обызвествлению -серо желтые опухолевидные бляшки на сетчатке (у 50%) -ангиоидные полосы -гипопигментированные пятна на радужной оболочке.

Изменения в почках

-кисты -ангиолипомы (70 %) -фиброаденомы -смешанные опухоли

Сердце

-изменения в сердечной мышце - рабдомиома (часто спонтанно подвергается обратному развитию) -аритмии

Изменения костной системы. -очаги склероза -псевдокистозные изменения

-периостальные новообразования костной ткани

Легкие

-плевральные и легочные кисты. -лимфангиомы.

-лимфангиомиоматоз легких (обычно возникает у взрослых женщин).

При постановке диагноза основываются на классической триаде признаков: ангиофибромы,эпилептиформные припадки и умственная отсталость

•Несомненный диагноз: 2 первичных признака или 1 первичный + 2 вторичных

•Возможный диагноз: 1 первичный признак + 1 вторичный признак

•Предположительный диагноз: или 1 первичный признак, или 2 (и больше) вторичных признака

Первичные признаки:

-Ангиофибромы лица или фиброзные бляшки на лбу -Нетравматические околоногтевые фибромы -Гипопигментные пятна (больше трех)

-Участок «шагреновой кожи» -Множественные гамартомы сетчатки -Корковый тубер -Субэпендимальные узлы -Гигантоклеточная астроцитома

-Рабдомиомы сердца (множественные или одиночные) -Лимфангиоматоз легких -Множественные ангиомиолипомы почек

Вторичные признаки:

-Многочисленные углубления в эмали зубов -Гамартоматозные ректальные полипы (требуется гистологическое подтверждение) -Костные кисты (достаточно рентгена)

-Миграционные тракты -Фибромы десен -Гамартомы внутренниз органов

-Ахроматический участок сетчатой оболочки глаза -Пятна «конфетти» на коже

-Множественные кисты почек (требуется гистологическое подтверждение)

Диагностировать туберозный склероз возможно лишь совместными усилиями нескольких специалистов (невролога, офтальмолога, дерматолога, кардиолога, нефролога) с проведением широкого аппаратного обследования пациента. Церебральная эпилептическая активность регистрируется при помощи ЭЭГ и ЭЭГ с пробами. У детей до года возможно проведение нейросонографии.

Наибольшую значимость в диагностике поражений ЦНС имеют КТ и МРТ. КТ головного мозга более информативно в отношении кальцифицированных туберов и субэпендимальных узлов, а МРТ головного мозга - в выявлении некальцифицированных туберов. С целью своевременной диагностики астроцитомы детям, имеющим туберозный склероз, рекомендовано прохождение МРТ или КТ-исследования не реже чем раз в 2 года.

Проводится комплексное обследование соматических органов: ЭКГ, УЗИ и МРТ сердца, УЗИ брюшной полости, УЗИ и КТ почек, урография, обзорная рентгенография грудной клетки, ректороманоскопия, колоноскопия. Диагностика офтальмологических поражений осуществляется путем прямой и непрямой офтальмоскопии, сканирующей томографии сетчатки.

Лечение:

•Основополагающим направлением в лечении ТС является антиконвульсантная терапия, поскольку степень олигофрении и ЗПР напрямую коррелирует с частотой эпиприступов, а эпилептический статус может стать причиной смертельного исхода. Выбор препарата зависит от вида пароксизмов, при недостаточной эффективности монотерапии, назначается