![](/user_photo/_userpic.png)
nevra_esche_ekzamen
.pdfОбъективный врачебный осмотр (основой такого осмотра является семиотика - наука о знаках (символах) патологического процесса в организме. Идентификация символов наследственной патологии - это обязательное условие для ее успешного выявления у пробанда). С этой целью широко используются разные предметно-образные знаки для обозначения разнообразных признаков, например: «барабанные палочки», «веслообразные ребра», «капельное сердце» и т.п.
Синдромологический метод – «поэтажное» обследование пробанда с выявлением признаков наследственной патологии. При этом врач последовательно оценивает:
●весо-ростовые (антропометрические) отклонения от нормы;
●своевременность закрытия родничков, зон роста длинных трубчатых костей, так называемый костный возраст;
●тип телосложения и наличие асимметрии, пропорциональность строения скелета, головы, туловища и конечностей;
●состояние кожи, подкожной жировой клетчатки и слизистых оболочек, наличие нарушений пигментации кожи и слизистых, состояние оволосения, рост волос и ногтей;
●размеры, форму и наличие аномалий развития черепа, глаз, ушных раковин, лица, носа, рта, губ, верхней и нижней челюсти, нёба и зубов;
●размеры и форму шеи;
●размеры и форму грудной клетки: состояние грудины, ключиц, лопаток и ребер;
●наличие грыж белой линии живота, паховых и пупочных грыж;
●состояние мышц передней брюшной стенки;
●форму, длину и другие особенности строения верхних и нижних конечностей;
●степень подвижности суставов;
●состояние мышечного тонуса;
●состояние внутренних органов, эндокринных желез и репродуктивных органов;
●состояние и тип задержки развития организма, включая физическое, психомоторное (на первом году жизни), умственное (психическое), речевое и половое развитие;
●наличие и степень выраженности неврологической симптоматики, офтальмологических изменений, нарушений вкуса, обоняния, осязания, слуха, болевой и тактильной чувствительности;
●цвет и запах мочи и/или запах тела.
Врач выделяет главные признаки болезни. В их числе: патогномоничные признаки, например низкий рост при наследственных формах карликовости; ведущие признаки, например атаксия (нарушение координации и походки) и телеангиэктазии при синдроме Луи-Бар; типичные признаки, например сколиоз при наследственных заболеваниях соединительной ткани и скелета.
●Далее врач использует основные клинико-инструментальные и клинико-лабораторные методы.
●Дополнительные методы: близнецовыйсравнение монозиготных и дизиготных близнецов; дерматоглифика. В настоящее время эти методы применяются редко.
Первый этап диагностики завершается постановкой предварительного диагноза.
Большую помощь в постановке диагноза наследственного и врожденного заболевания врачу может оказать метод предварительного диагноза с помощью компьютерных баз данных . Напр, каталог менделирующих признаков человека В. Мак-Кьюсика (OMIM); Лондонская (Оксфордская) медицинская база данных (LMD).
Кспециальным клинико-инструментальным и клинико-лабораторным методам относятся:
●Преимплантационный метод (с помощью микрохирургического вмешательства от зародыша отделяются одна или две клетки для последующего генетического анализа)
●Метод пренатальной диагностики (УЗИ, ЭХОКГ, фетоскопия, фетрамниография, амниоцентез, биопсия ворсин хориона, кордоцентез) наследственных и врожденных болезней.
●Популяционно-статистический метод - это общий эпидемиологический метод, связанный с изучением частоты распространения наследственной патологии и проявлений ее полиморфизма в разных популяционных группах.
111. Моногенные заболевания. Классификация. Причины и патогенез. Примеры.
Моногенные заболевания (МБ) – заболевания, обусловленные точковыми мутациями в единичных генах, подчиняются закономерностям менделевского наследования.
Классификация (определенной нет, есть основные принципы классификаций):
-1. По типу наследования:
●А-Д заб.,
●А-Р заб.,
●Хсц.-Д заб.,
●Хсц-Р заб.
●+ митохондриальные заболевания
-2. По органному и системному типу:
●Болезни ЖКТ (синдром мальабсорбции, лактазная недостаточность, целиакия)
●Болезни кожи и придатков кожи (буллезный эпидермолиз, ихтиоз, гиперкератозы, пигментная склеродерма)
●Болезни НС (болезнь Дюшенна, нейрофиброматоз(болезнь Реклингхаузена))
●Болезни органов дыхания (первичная легочная гипертензия)
●Болезни почек и МВП
●Болезни ССС
●Болезни соед. ткани и скелета
●Болезни эндокринных органов
●Болезни других органов и систем
-3. По типу обмена веществ:
●Болезни а/к обмена (алкаптонурия, альбинизм, ФКУ, лейциноз, гомоцистинурия)
●Болезни синтеза кортикостероидов (гипоальдостеронизм)
●Болезни лимфоцитов/лейкоцитов (септический грануломатоз)
●Болезни липидов (ганглиозиды, гиперлипидемия, гиперХС)
●Болезни металлов (болезнь Вильсона-Коновалова)
●Болезни порфиринового и билирубинового обменов (порфирии, синдром Жильбера)
●Болезни пуриновых и пиримидиновых оснований (подагра)
●Болезни углеводного обмена (галактоземия, гликогенозы, непереносимость фруктозы)
●Болезни транспорта систем почек (болезнь де Тони-Дебре-Фанкони, витамин Dрезистентный рахит, тубулопатии)
●Болезни эритрона (анемия Фанкони, гемолитические анемии)
-4. По этиологии:
●Болезни с установленным первичным молекулярным дефектом (около 33% всех заб.)
●Болезни с неустановленным первичным молекулярным дефектом (более 66% всех заб.)
-5. На основе мутационных спектров и оптимального алгоритма ДНК-диагностики:
●1 класс – замены (делеции/дупликации) – немажорные мутации
●2 класс – вызваны мажорными мутациями
●3 класс – мутации в результате кроссинговера
●4 класс – болезни-экспансии (мозаицизм, эпигенетические мех-мы)
●+ митохондриальные/пероксисомные/прионные болезни
Причины и патогенез: точковая мутация – синтез неправильной структуры белка – нарушение функции – клинические проявления
Примеры: Синдром Мартина-Белл, миодистрофия Дюшенна, нейрофиброматоз Реклингхаузена, врожденный гипотериоз, миотоническая дистрофия, ФКУ, гемофилии А и В, Хорея Гентингтона, ретинобластома
112. Мультифакториальные заболевания. Наследственная предрасположенность и порог подверженности. Примеры.
Мультифакториальные заболевания (МЗ)– заб., обусловленные совместным действием генетических и негенетических факторов, на основе которых формируется наследственная предрасположенность( она же наследств. предверженность).
МЗ – всегда результат действия суммарного действия множества генных локусов и многочисленных разнообразных внешних фаткоров.
Порог подверженности – порог, необходимый для запуска развития мультифакториального заболевания.
Примеры: СД 1 типа, ВПС, ГБ, атеросклероз, БА, ЯБЖ и ЯБДПК.
113. Аутосомно-доминантный тип наследования. Критерии, примеры заболеваний. (Мусина)
Аутосомно-доминантный тип наследования выделяют в рамках моногенного наследования. Моногенное наследование основано на первом и втором законах наследственности.
(• Первый закон - закон доминирования (или единообразия) признака у потомков первого поколения. В первом поколении у потомка проявляется действие доминантного гена (доминантный признак), но не проявляется действие рецессивного гена (рецессивный признак). В последующих поколениях у потомка проявляется действие как доминантного, так и рецессивного гена. • Второй закон - закон расщепления генов у потомка или закон «чистоты гамет». У потомка происходит альтернативное расщепление (распределение) генов в гаметах: одна половина гамет несет доминантные гены (А), а другая половина - рецессивные гены (а). Оба типа генов присутствуют в соматических клетках, не смешиваясь и не заменяя друг друга.). Оно подразумевает наследование одного гена (одной пары признаков) и относится к аллельным генам.
Критерии аутосомно-доминантного типа:
•заболевание регулярно передается из поколения в поколение без пропусков, т.е. прослеживается в родословной по вертикали, кроме случаев мутаций de novo
•риск рождения больного ребенка, если болен один из родителей, составляет 50%;
•здоровые индивиды имеют здоровых потомков;
•у больного индивида болен один из родителей, кроме случаев новой мутации;
•оба пола поражаются с одинаковой частотой.
Примеры: синдром Марфана, хорея Гентингтона, нейрофиброматоз Реклингаузена (I типа), арахнодактилия, ахондроплазия, брахидактилия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, эктопия хрусталика и др.
114. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Критерии, примеры заболеваний. (Мусина)
Аутосомно-рецессивный тип наследования выделяют в рамках моногенного наследования.
Моногенное наследование основано на первом и втором законах наследственности. (• Первый закон - закон доминирования (или единообразия) признака у потомков первого поколения. В первом поколении у потомка проявляется действие доминантного гена (домин антный признак), но не проявляется действие рецессивного гена (рецессивный признак). В последующих поколениях у
потомка проявляется действие как доминантного, так и рецессивного гена.
•Второй закон - закон расщепления генов у потомка или закон «чистоты гамет». У потомка происходит альтернативное расщепление (распределение) генов в гаметах: одна половина гамет несет доминантные гены (А), а другая половина - рецессивные гены (а). Оба типа генов присутствуют в соматических клетках, не смешиваясь и не заменяя друг друга.). Оно подразумевает наследование одного гена (одной пары признаков) и относится к аллельным генам.
Критерии аутосомно-рецессивного типа:
•родители больного пробанда (лицо, обратившееся за консультацией к врачу-генетику) здоровы, но аналогичное заболевание обнаруживается у родных, двоюродных и троюродных сибсов пробанда (его братья и сестры), т.е. прослеживается в родословной по горизонтали (в одном поколении);
•у больного родителя рождаются здоровые дети;
•риск рождения больного ребенка равен 25% (соотношение больных и здоровых лиц составляет 1:4
вслучае кровнородственных браков между родителями больного пробанда наблюдается увеличение числа больных родственников в родословной.
Примеры: большинство лизосомных болезней накопления (болезнь Тея - Сакса, болезнь Гоше, болезнь Ниманна - Пика), а также фенилкетонурия, галактоземия, карликовость, наследственная тугоухость, синдром Жильбера, муковисцидоз, серповидноклеточная анемия, альбинизм.
115. Х-сцепленный рецессивный и Х-сцепленный доминантный типы наследования. Критерии, примеры заболеваний. (Мусина)
Х-сцепленный доминантный и Х-сцепленный рецессивный типы наследования выделяют в рамках моногенного наследования.
Моногенное наследование основано на первом и втором законах наследственности. (• Первый закон - закон доминирования (или единообразия) признака у потомков первого поколения. В первом поколении у потомка проявляется действие доминантного гена (доминантный признак), но не проявляется действие рецессивного гена (рецессивный признак). В последующих поколениях у потомка проявляется действие как доминантного, так и рецессивного гена.
• Второй закон - закон расщепления генов у потомка или закон «чистоты гамет». У потомка происходит альтернативное расщепление (распределение) генов в гаметах: одна половина гамет несет доминантные гены (А), а другая половина - рецессивные гены (а). Оба типа генов присутствуют в соматических клетках, не смешиваясь и не заменяя друг друга.). Оно подразумевает наследование одного гена (одной пары признаков) и относится к аллельным генам.
Критерии Х-сцепленного доминантного типа:
•у больного пробанда обязательно болен один из родителей;
•у больного отца все дочери больны, а сыновья здоровы;
•у больной матери рождение больной дочери и больного сына одинаково вероятно;
•у здоровых родителей все дети будут здоровы;
• больных женщин в 2 раза больше, чем больных мужчин.
Примеры: витамин Д-резистентный рахит, фосфат-диабет, пигментный ретинит. Критерии Х-сцепленного рецессивного типа:
•заболевание наблюдается у мужчин - родственников больного пробанда по материнской линии;
•сыновья не наследуют заболевание отца;
•у больного отца все дочери здоровы и являются гетерозиготными носителями гена болезни отца;
•если женщина - гетерозиготный носитель гена болезни, то половина ее сыновей будут больны, а все дочери здоровы; причем половина дочерей также станут гетерозиготными носителями гена болезни.
Примеры: болезнь Фабри, мышечная дистрофия Дюшена, мышечная дистрофия Беккера, синдром Леша-Наяна, синдром Мартина-Белла, дальтонизм, Х-сцепленный ихтиоз, гемофилия А и В, адренолейкодистрофия.
116.Определение предмета тератология (дисморфология). Врожденный порок и малая аномалия развития. Причины
ипатогенез. Примеры.
Тератология (дисморфология)-направление генетики, занимающееся изучением больших и малых врожденных аномалий развития при различных формах наследственной патологии в виде отдельных множественных нарушений развития организма.
Врожденный порок-совокупность отклонений от нормального строения организма, возникающих в процессе внутриутробного развития, влияющая на состояние здоровья. (волчья пасть, анэнцефалия, микроцефалия, врожденные пороки сердца, синдром Дауна, синдром Клайнфельтера, синдром Эдвардса и т.д.)
Малая аномалия развития (стигмы дизэмбриогенеза)- врожденные дефекты строения организма, не оказывающие существенного влияния на функциях органа и не уродующие внешность. (микрогнатия, выступающий лоб, антимонголоидный разрез глаз, гетерохромия радужек глаз и т.д.)
Причины:
●экзо-(физические факторы: радиация, механическое воздействие; химические факторы: лекарства, гипоксия, хим.препараты; биологические факторы: вакцины, сыворотки, вирусы, протозойные инфекции)
●эндо- (изменения наследственных структур, эндокринные болезни, метаболические дефекты, «перезревание»
половых клеток, возраст родителей).
Патогенез: мутации в генах раннего развития, котроли.рующие белковые факторы транскрипции
117. Хромосомные болезни. Причины и патогенез. Примеры.
Хромосомные болезни - одна из форм наследственной патологии, характеризующаяся наименьшей частотой встречаемости в популяции (до 1%). ХБ возникают внутриутробно в результате нарушения числа или структуры хромосом соматических клеток (аутосомные синдромы) и половых клеток (гоносомные синдромы).
Эпидемиология: 7-8 человек на 1000 новорожденных.
Аутосомные синдромы:
●синдром Дауна (трисомия по 21ой хромосоме),
●синдром Патау (трисомия по 13ой хромосоме);
●синдром Эдвардса (трисомия по 18ой хромосоме);
●синдром Реторе (трисомия по 9р хромосоме (короткое плечо));
●синдром трисомии 8; синдром кошачьего крика (делеция части короткого плеча 5ой хромосомы);
●синдром ВольфаХиршхорна (делеция короткого плеча 4ой хромосомы);
●синдром Орбели (частичная моносомия 13q-, делеция сегмента q14);
●синдром де Груши (моносомия 18р-);
●синдром частичной трисомии 22-ой хромосомы.
Гоносомные синдромы:
синдромы с мужским фенотипом: синдром Клайнфельтера (полисомия по Х-хромосоме); синдром полисомии по Y-хромосоме;
синдромы с женским фенотипом: синдром полисомии по Х-хромосоме; синдром Шерешевского-Тернера.
118. Пероксисомные болезни. Синдром Целльвегера. Болезнь Рефсума. Адренолейкодистрофия. Диагностика, возможности лечения. Профилактика. (Мусина)
Пероксисомные болезни – обширная группа наследственных прогрессирующих заболеваний, возникающих в результате нарушения функций пероксисом.
Классификация: 2 большие группы
1)Нарушения биогенеза пероксисом (их полное отсутствие или нарушение их функциональной активности):синдром Целльвегера, неонатальная адренолейкодистрофия, инфантильная б. Рефсума – гетерогенные болезни, манифестируют в неонатальном периоде
2)Нарушение единичных белков пероксисом: акаталаземия, Х-сцепленная адренолейкодистрофия.
Х-сцепленная адренолейкодистрофия (Х-АЛД; болезнь Шильдера)- Х-сцепленное рецессивное заболевание, возникающее в результате нарушения работы мембрансвязанного белка пероксисом ALDP, основной задачей которого является транспорт жирных к-т.
Жирные к-ты с очень длинной цепью (ОДЦЖК) накапливаются в надпочечниках, нервной системе, яичках.Концентрация миелина в мозге больных резко снижена, и структура его изменена. Молекулярные механизмы патогенеза надпочечниковой недостаточности связаны с токсическим действием на клетки коры надпочечников холестериновых эфиров с аномальной структурой. Предполагают, что избыток ОДЦЖК стимулирует в астроцитах, периваскулярных клетках, макрофагах -цитокиновый каскад, который ведет к демиелинизации с последующей деструкцией миелина преимущественно Т- клетками. Частота 1 на 20.000 живых новорожденных лиц муж.пола.
Классификация:
1.Церебральные формы (детская; юношеская и взрослая)- характерно гиперактивное / аутистическое поведение, эпизоды агрессивности, проблемы обучения, снижение памяти, дефицит внимания, прогрессирующая деменция и нарушение походки. Менее частые симптомы - нарушения зрения (гомонимная гемианопсия, зрительная агнозия, острая потеря зрения, атрофия зрительных нервов) и слуха; признаки надпочечниковой недостаточности (гиперпигментация кожных покровов, общая слабость, периодически возникающие рвота и тошнота).
2.Адреномиелонейропатия - наиболее частая форма у взрослых (12-50 лет). Вначале характерно гиперпигментация кожных покровов, нижний парапарез, снижение вибрационной чувствительности, затем спастический тетрапарез, нарушение всех видов чувствительности и функции тазовых органов, тестикулярная недостаточность. Присоединяются психические нарушения - эмоциональные и депрессивные расстройства.
Диагностика:
1)Исследование цереброспинальной жидкости (повыш.белка)
2)Электронейромиография /ЭНМГ (изменения, сходные с таковыми при аксональной сенсомоторной полиневропатии)
3)Стволовые вызванные потенциалы (При исследовании зрительных, слуховых, соматосенсорных вызванных потенциалов регистрируют снижение скорости проведения нервного импульса)
4)МРТ (снижение интенсивности изображении в области мозолистого тела, кортикоспинальных и кортикопонтинных трактов, в затылочных и задних теменных отделах)
5)Биохимическая диагностика ( в плазме крови, эритроцитах, лейкоцитах, культуре кожных фибробластов – повыш.уровень ОДЦЖК)
6)Молекулярно-генетическая диагностика (методом прямого секвенирования; мутации гена ABCD1 - точковые мутации, делеции одного и нескольких нуклеотидов, а также крупные делеции)
Лечение:
1)Диетотерапия в сочетании с применением масла Лоренцо (эруковая к-та+олеиновая к-та 1:4)
2)Медикаментозная коррекция надпочечниковой недостаточности
3)Симптоматическая терапия неврологических расстройств при церебральных формах и шадреномиелонейропатии
4)Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при церебральных формах заболевания
5)Генотерапия.
Профилактика: пренатальная диагностика (биохимическое и молекулярно-генетическое исследования)
Синдром Целльвегера – редкое аутосомно-рецессивное заболевание, возникающее в результате нарушещния лизисной функции пероксисом и сопровождающееся накоплением токсических метаболитов во всех тканях: нервной, печени, почках.
Частота 1:100.000.
Клиника: С рождения.
·Краниофациальные дизморфии: высокий лоб, гипертелоризм (широко расставленные глаза), эпикант, гипоплазия орбит и надбровных дуг, готическое небо, запавшая широкая переносица, микрогнатия, плоский затылок, расхождение швов черепа, увеличение родничков, деформации ушной раковины, избыточные кожные складки на шее.
·Симптомокоплекс «вялый ребенок»: диффузная мыш.гипотония, сухожильная гипорефлексия, грубая задержка психомоторного развития, отсутствие реакции на окружающее, снижение слуха, судороги.
·Вялое сосание (кормятся через зонд), гипотрофия, задержка роста, гепатомегалия с дисфункцией печени, крипторхизм, гипоспадия, эписпадия.
·Помутнение роговицы, глаукома, катаракта, пигментная дегенерация сетчатки, атрофия зрительного нерва. Диагностика:
1.МРТ ГМ (задержка миелинизации/лейкодистрофии в сочетании с диффузными нарушениями серого в-ва, полимикрогирией, расширением желудочков, кисты, гипоплазия мозолистого тела, нарушения миграции нейронов)
2.Биохимическая диагностика (повыш.уровень ОДЦЖК в крови)
3.Молекулярно-генетическая диагностика
Лечение и профилактика: эффективным методов нет, проводится симптоматическая терапия. Проведение молекулярно-генетического теста в пренатальной диагностике.
Болезнь Рефсума (полиневритическая атаксия) – редкое аутосомно-рецессивное заболевание, проявляющееся сочетанным поражением периферических нервов, мозжечковых путей и глаз.
Патогенез: дефект выработки фермента α-окисления=> в организме накапливается фитановая кислота (в клетках центральной и периферической нервных систем, в тканях внутренних органов)=> содержание кислоты в миелине вырастает до половины от общего количества жирных кислот в нём=> перекисное окисление липидов и деструкция миелиновой оболочки.
Клиника:
·Симптомы полиневрита (парезы дистальных отделов рук, ног, расстр-ва чув-ти по типу «носков» и «перчаток»), мозжечковая атаксия.
·Снижение остроты зрения (атрофия зр.нерва, пигментный ретинит).
·Аносмия и снижение слуха (неврит обонятельного и слух.нервов).
·На коже ихтиозоподобные изм-ия над крупными суставами.
Диагностика:
1.Исследование цереброспинальной жидкости (повыш. белка)
2.Биохимия крови ( повыш. фитановой к-ты, меди, церулоплазмина)
3.Анализ мочи (повыш. жирных к-т)
4.МРТ гол.мозга
Лечение:
1.Массаж, ЛФК
2.общеукрепляющая терапия
3.антихолинэстеразные препараты
4.Вит.гр.В
5.Диета: исключить продукты, содержащие фитановую к-ту (крупы, злаки, орехи, бобовые).
119.Митохондриальные болезни. Основные проявления, клинические формы. Принципы диагностики и лечения. (Мусина)
Митохондриальные болезни - это обширная группа заболеваний, обусловленных разобщением процессов окисления и фосфорилирования в митохондриях. Поэтому их часто называют болезнями окислительного фосфорилирования.
Основные симптомы МТБ связаны с поражением нервной системы, что обусловлено высокой потребностью в энергии нервной ткани и высокой чувствительностью нейронов к недостатку их энергоснабжения. Характерно раннее начало болезни на втором-третьем году жизни ребенка, прогрессирующее течение и вовлечение многих систем организма. Симптомы со стороны ЦНС: атаксия, задержка психомоторного развития, миоклонус-эпилепсия, мышечная гипотония или гипертония, а также деменция и инсультоподобные состояния.
Часто поражаются: сердце (кардиомиопатия, нарушение проводимости миокарда) и органы зрения (атрофия зрительных нервов, катаракта, наружная офтальмоплегия, пигментная дегенерация сетчатки).
Возможны: гепатомегалия, диарея, нанизм, непереносимость белков, поражение поджелудочной железы и других органов, тубулопатия Лабораторные данные: ацидоз, изменение соотношения пируват/ лактат с преобладанием пирувата (в норме оно равно 20).
Отмечается повышение концентрации кетоновых тел.
Среди МТБ выделяют 4 класса заболеваний:
1.Болезни, обусловленные точковыми мутациями мтДНК
MELAS-синдром = синдромом митохондриальной миопатии, энцефалопатии, молочнокислого ацидоза (лактатацидоза) и инсультоподобных эпизодов. Синдром развивается до 40-летнего возраста.
Характерны: деменция, инсультоподобные приступы, мигренеподобные боли, судороги. Нередки: гемианопсия и гемипарезы, мышечная слабость в конечностях, низкий рост, снижение слуха. У всех больных выявляются лактат-ацидоз.
MERRF-синдром - это прогрессирующая миоклональная эпилепсия, наличие «рваных красный волокон» в мышечном биоптате.
Характерны: деменция, мозжечковые нарушения (прогрессирующая атаксия), нарушение глубокой чувствительности, приступы генерализованных судорог, снижение слуха. Иногда выявляются атрофия зрительных нервов и низкий рост.
NARP-синдром
Также называют невропатия, атаксия, пигментная дегенерация сетчатки. Манифестирует в первые годы жизни.
Характерны: интеллектуальная недостаточность, судороги, сенсорная невропатия, атрофия зрительного нерва, нейросенсорная тугоухость.
2.Болезни, обусловленные крупными перестройками митохондрий ДНК
Болезнь Кирнс-Сэйра Большинство случаев спорадические. Характерно начало в первом десятилетии жизни.
Характерны: гиперпаратиреоидизм, мозжечковые нарушения (атаксия), нарушение сердечной проводимости, пигментная ретинопатия, прогрессирующая офтальмоплегия. Реже встречаются: гипопаратиреоз, изолированный дефицит гормона роста, низкий рост, сахарный диабет, снижение слуха, судороги, УО. Диагноз ставится при обнаружении лактат-ацидоза и определении в биоптате мышц «рваных красных волокон».
3.Болезни, обусловленные дефектами ядерной ДНК
Болезнь Лея - это подострая некротизирующая энцефаломиелопатия с атаксией, гипотензией, мышечной слабостью, нарушениями дыхания, недостаточной массой тела, пониженной остротой зрения и слуха.
Болезнь манифестирует в период новорожденности или на первом году жизни. Наблюдаются как бессимптомные, так и тяжелые формы.
Выделяют неонатальную и позднюю формы.
·Неонатальная форма характеризуется респираторным дистресс-синдромом, мышечной гипотонией, судорогами, трудностями вскармливания. Смерть наступает в первые недели или на первом году жизни ребенка.
·Поздняя форма характеризуется апноэ, атрофией зрительных нервов и косоглазием, задержкой роста, мозжечковыми нарушениями, рвотой, судорогами, тетрапарезом.
Молекулярно-генетический дефект - делеция мтДНК, приводящая к дефициту пируватдегидрогеназного комплекса и цитохром С-оксидазы.
4.Болезни, связанные с токсическим действием на митохондрии – приобретенные
Диагностика МТБ:
·Повыш.содержания лактата в крови/ в ЦСЖ
·МРТ – увеличение интенсивности сигнала в перивентрикулярном белом веществе, в обл.базальных ганглиев, таламусе.
·Пренатальная диагностика при мутации ядерных генов
Лечение МТБ:
·Коррекция нарушений витальных функций в острых состояниях (тяжелый лактацидоз, кома, инсультоподобные состояния)
·Кофакторы комплексов дых.цепи митохондрий (коэнзим Q10, витамин К, сукцинат, аскорбат, витамин Е)
·Препараты, улучшающие метаболизм в мышцах (карнитин, никотинамид).
120. Болезни экспансии нуклеотидных повторов. Прогрессирующая миоклонус-эпилепсия. Синдром ломкой Х-хромосомы (Мартина-Белл).
Обусловлены ростом числа кодирующих и некодирующих повторов ДНК. Существует 4 типа классификаций: А,Б,В,Г
А: в зависимости от эффекта мутантного гена (болезни, обусловленные мутациями с эффектом «минус» и «плюс») Б: связанные с кодирующими и некодирующими повторами)
В: в зависимости от моноаминокислотного тракта Г: в зависимости от локазлизации копий повторов в транслируемой и нетранслируемой областях генов
Прогрессирующая миоклонус-эпилепсия
Заболевание носит также название «болезнь Унферрихта—Лундборга». В ее возникновении, по С. Н Давиденкову (1925), значительную роль играют наследственные факторы. В наиболее полном исследовании, охватывающем большинство опубликованных случаев этого редкого заболевания, различаются следующие его генетические варианты:
1)предположительно аутосомно-рецессивная наследственная форма прогрессирующей миоклонус-эпилепсии, сопровождающаяся внутрицеребральным отложением мукополисахаридов,
2)прогрессирующие формы миоклонус-эпилепсии с различным (рецессивным и доминантным) типами наследования, обусловленные поражением экстрапирамидной и мозжечковой систем,
3)миоклоническая церебеллярная диссинергия. Вместе с тем обсуждается возможность вирусного происхождения заболевания
Основные неврологические проявлениями болезни:
●миоклонические судороги
●эпилептические припадки, мозжечковые расстройства
●скованность экстрапирамидного типа
Заболевание начинается в молодом возрасте (чаще в 10—16 лет)
Оно обычно манифестирует ночными эпилептическими припадками, к которым позднее присоединяются неврологические нарушения.
Прогноз: неблагоприятный, течение медленно прогрессирующее с исходом в кахексию.
Иногда болезнь затягивается на многие десятилетия.
Синдром ломкой Х-хромосомы (Мартина-Белл)
Синдром Мартина-Белл (в современной литературе - синдром умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х; Синдром FX) – это сцепленное с полом наследственное заболевание, характеризующееся умственной отсталостью, определенными фенотипическими особенностями (большая голова с высоким и широким лбом, длинное лицо с увеличенным подбородком, несколько уплощённая средняя часть лица, тупой, слегка клювовидно загнутый кончик носа и большие оттопыренные уши) и нарушениями аутистического спектра.
Синдром FX— наиболее часто встречающаяся наследуемая форма аутизма и умственной отсталости.
Генетическая основа этого явления — это увеличение числа тринуклеотидных повторов, то есть увеличение количества нуклеотидов CGG) на длинном плече Х-хромосомы.
121. Болезни экспансии нуклеотидных повторов. Атаксия Фридрейха. Хорея Гентингтона. Феномен антиципации.
Болезни экспансии-наследственные заболевания, обусловленные динамическими мутациями. В основе лежит нестабильность микро- и минисателлитных повторов ДНК, локализованных в значимых областях генов (наблюдается превышение (экспансия) определенного порогового уровня числа повторяющихся элементов в месте локализации динамическои мутации).
Характерно поражение головного мозга и особенно подкорковых структур.
Атаксия Фридрейха – редкая болезнь экспансии, наследуемая по аутосомнорецессивному типу, при которой нет феномена антиципации(!!!)
Клиника: атаксия, дизартрия, снижение рефлексов, кардиомиопатия, сахарный диабет.
Морфологически: дегенерация нейронов спинного мозга, ганглиев дорсальных корешков и сенсорных ганглиев.
Причина: экспансия повтора GAA (мутация в гене фратаксина), ведущая к снижению его экспрессии и появлению протяженного повтора, богатого АТ-парами, затрудняющими транскрипцию. В митохондриях накапливаются ионы железа, истощается мДНК (феномен деплеции), угнетаются клеточное дыхание и работа железосерозависимых ферментов, что вызывает повышенную чувствительность к окислительному стрессу.
Лечение: симптоматическое, уделяя внимание развивающемуся СД, патологии ССС, опорному апп-ту. Возможно применять Кофермент Q ( уч-ет в в окислительном фосфорилировании) и витамин E, идебенон (ноотроп).
Исход: через 15-20 лет от начала проявления смерть.
Хорея Гентингтона – тяжелая нейродегенеративная патология, наследуемая по аутодомин. типу с полной пенетрантностью. Ген болезни в 4 хр-ме (4р16.3), кодирующий белок – гентингтон, аномально взаим-ий с транскрипционными факторами при его проникновении в клеточное ядро. В норме белок не вступает в взаимодействие с репрессором транскрипции NCoR, в то время как мол.белка с экспансией полиглутаминового тракта св-ют этот репрессор.
Клиника: триада симптомов – гиперкинезы, деменция, психические расстройства.
Классификация:
-гиперкинетический 90% - нарастающие гиперкинезы, манифест 40-50 лет, смерть через 15-20 лет; -кинетикоригидный 10% (б.Вестфаля) – в 10-20 лет.
Мыш.ригидность, контрактуры, тремор рук, атаксия, миоклония, пирамидные симптомы, но без гиперкинезов!
Передача: по линии отец-сын.
Лечение: специф. нет, двигательные нарушения и поведенческие расстройства уменьшаются фенотиазинами , галоперидолома или бензодиазепинов . Наблюдается феномен антиципации!
Феномен антиципации – увел. тяжести течения болезни по мере роста числа копий повторов. Наблюдается прямая корреляция между ростом числа копий повторов и временем манифестации заболевания.
122. Болезни экспансии нуклеотидных повторов. Миотоническая дистрофия. Феномен антиципации. Миотоническая дистрофия (Россолимо – Куршмана – Штейнерта – Баттена)- аутосомно-доминантное дегенеративно-дистрофическое заболевание нервной системы с преобладающим поражением периферических нервов и мышечных волокон.
Классификация:
Тип 1 Тип 2.
Тип 1 - это аутосомно-доминантное заболевание с мультисистемными проявлениями: катаракта, активная миотония (спазмы при произволных движениях пальцами рук, жевательной муск.), мышечная дистрофия, атрофия мышц (лицевых, шейных, дистальных м. конецчностей) – лицо больного принимает маскообразное угрюмо-печальное лицо, нарушение проводимости миокарда, эндокринные расстройства.
При врожденной форме МД 1 наблюдаются множественные ВПР, гипотония, респираторный дистресс-синдром и УО. Дебют 16-20 лет.
Частота: 1 на 8.000, мужчины чаще в 3 раза. Исход: часто внезапная смерть.
Мутациями в гене в 19q13,затем экспансия копий повтора CTG, воздействуя на уровень фермента DMPK, нарушая транскрипцию гена, процессинг и трансляцию мРНК. Внутри ядра накапливается мРНК с протяженным повтором CUS; она не попадает в цитоплазму, изменяя внутриклеточная концентрация фермента DMPK, приводя к аномальному фосфорилированию субстрата для этого фермента.
Тип 2 - аутосомно-доминантное заб., обусловленное тетрануклеотидным повтором CCTG в гене ZNF9 в 3 хр-ме (3q13.3-q24). Экспансия этого повтора вызывает выраженные мультисистемные расстройства.
Дебют в 30-40 лет.
Клиника: миотония (длительное сокращение мышцы после ее кратковременной стиуляции), слабость проксимальных мышц (чаще бедра), катаракта, миалгия.
В нескольких поколениях отмечается антиципация, т.е. более тяжёлая манифестация болезни и в более молодом возрасте в каждом последующем поколении.
Диф. Диагноз: отличительной чертой этого заболевания явл-ся сочетание миотонии и миопатии, мультисистемность поражения.
Лечение: специфического нет.
Симптоматическое: лечебно-реабилитационных мероприятий, применяемых при нервно-мышечных заболеваниях (физитерапевтическое лечение, ортопедическую коррекцию, медикаментозное лечение). Регулярное консультирование специалистов
123. Факоматозы. Туберозный склероз Клиника, диагностика, лечение, прогноз. Мамонтова Туберозный склероз - генетически детерминированное заболевание, с поражением НС в виде эпилепсии и олигофрении, полиморфными кожными симптомами, опухолевыми и неопухолевыми процессами в соматических органах.
Клиника:
Симптомы заболевания могут проявляться с рождения,однако чаще развиваются в первые годы жизни. Процесс постепенно прогрессирует,особенно в период полового созревания.
Изменения кожи многообразны; их наблюдают примерно у 80–90% больных туберозным склерозом.
Поражение кожи представлены:
-ангиофибромами и фиброматозными очагами на лице; -околоногтевыми фибромами; -шагреневыми бляшками; -гипомеланотическими пятнами;
-пигментными пятнами цвета «кофе с молоком».
Вне кожные симптомы: -фибромы полости рта; -гипоплазия эмалии зубов.
Поражения ЦНС.
-судороги в период новорожденности (80 %), -эпилептические припадки (синдром Уэста,известный как «инфантильные спазмы») - у 86% больных -субэпендимальные узлы (90 %)
-корковые бугорки (70 %) -гигантоклеточная астроцитома. -гидроцефалия.
-задержка умственного развития (50 %)
Поражения глаз. -нистагм
-факомы или гамартомы сетчатки,склонные к обызвествлению -серо желтые опухолевидные бляшки на сетчатке (у 50%) -ангиоидные полосы -гипопигментированные пятна на радужной оболочке.
Изменения в почках
-кисты -ангиолипомы (70 %) -фиброаденомы -смешанные опухоли
Сердце
-изменения в сердечной мышце - рабдомиома (часто спонтанно подвергается обратному развитию) -аритмии
Изменения костной системы. -очаги склероза -псевдокистозные изменения
-периостальные новообразования костной ткани
Легкие
-плевральные и легочные кисты. -лимфангиомы.
-лимфангиомиоматоз легких (обычно возникает у взрослых женщин).
При постановке диагноза основываются на классической триаде признаков: ангиофибромы,эпилептиформные припадки и умственная отсталость
•Несомненный диагноз: 2 первичных признака или 1 первичный + 2 вторичных
•Возможный диагноз: 1 первичный признак + 1 вторичный признак
•Предположительный диагноз: или 1 первичный признак, или 2 (и больше) вторичных признака
Первичные признаки:
-Ангиофибромы лица или фиброзные бляшки на лбу -Нетравматические околоногтевые фибромы -Гипопигментные пятна (больше трех)
-Участок «шагреновой кожи» -Множественные гамартомы сетчатки -Корковый тубер -Субэпендимальные узлы -Гигантоклеточная астроцитома
-Рабдомиомы сердца (множественные или одиночные) -Лимфангиоматоз легких -Множественные ангиомиолипомы почек
Вторичные признаки:
-Многочисленные углубления в эмали зубов -Гамартоматозные ректальные полипы (требуется гистологическое подтверждение) -Костные кисты (достаточно рентгена)
-Миграционные тракты -Фибромы десен -Гамартомы внутренниз органов
-Ахроматический участок сетчатой оболочки глаза -Пятна «конфетти» на коже
-Множественные кисты почек (требуется гистологическое подтверждение)
Диагностировать туберозный склероз возможно лишь совместными усилиями нескольких специалистов (невролога, офтальмолога, дерматолога, кардиолога, нефролога) с проведением широкого аппаратного обследования пациента. Церебральная эпилептическая активность регистрируется при помощи ЭЭГ и ЭЭГ с пробами. У детей до года возможно проведение нейросонографии.
Наибольшую значимость в диагностике поражений ЦНС имеют КТ и МРТ. КТ головного мозга более информативно в отношении кальцифицированных туберов и субэпендимальных узлов, а МРТ головного мозга - в выявлении некальцифицированных туберов. С целью своевременной диагностики астроцитомы детям, имеющим туберозный склероз, рекомендовано прохождение МРТ или КТ-исследования не реже чем раз в 2 года.
Проводится комплексное обследование соматических органов: ЭКГ, УЗИ и МРТ сердца, УЗИ брюшной полости, УЗИ и КТ почек, урография, обзорная рентгенография грудной клетки, ректороманоскопия, колоноскопия. Диагностика офтальмологических поражений осуществляется путем прямой и непрямой офтальмоскопии, сканирующей томографии сетчатки.
Лечение:
•Основополагающим направлением в лечении ТС является антиконвульсантная терапия, поскольку степень олигофрении и ЗПР напрямую коррелирует с частотой эпиприступов, а эпилептический статус может стать причиной смертельного исхода. Выбор препарата зависит от вида пароксизмов, при недостаточной эффективности монотерапии, назначается