диссертации / 30

(2,6 ± 0,1 против 3,4 ± 0,1, р < 0,05), уровень ЛПВП достоверно возрос в обеих группах (в 1 группе 1,1 ± 0,05 против 1,38 ± 0,05 ммоль\л, во 2-ой группе 1,1 ± 0,05 против 1,47 ± 0,06 ммоль\л, р < 0,05), , также в обеих группах достоверно возрос уровень ТГ (в 1 группе 1,3 ± 0,4 против 2,7 ± 0,4

ммоль\л, во 2 группе 1,3 ± 0,4 против 2,4 ± 0,5, р < 0,05). Таким образом,

данное исследование продемонстрировало повышение уровня ОХС, ЛПВП и ТГ на фоне применения ИП и повышение уровня ОХС, ЛПНП, ЛПВП и ТГ на фоне применения НИОТ. [136]

Интересные результаты были получены в результате оценки липидного профиля в исследовании SMART, целью которого было выявление влияние двух различных режимов АРВТ (постоянного и с перерывами) на течение ВИЧ - инфекции. Через 12 месяцев было выявлено, что у пациентов,

получающих АРВТ в режиме с перерывами, отмечалось снижение уровня всех липидов, в том числе и значимое снижение уровня ЛПВП, в то время как у пациентов, получающих АРВТ в непрерывном режиме уровень липидов, в том числе ЛПВП, значимо возрос. [113]

1.2.2 Изменения углеводного обмена на фоне применения АРВТ

Несмотря на то, что в последних исследованиях была продемонстрирована роль ВИЧ – инфекции в развитии нарушений углеводного обмена и инсулинорезистентности, большинство исследователей связывают развитие дисгликемии и гиперинсулинемии с применением АРВТ.

Известно, что впервые выявленный сахарный диабет 2 типа развивается у 1- 6% ВИЧ - инфицированных пациентов, получающих АРВТ. [45]

Наиболее часто изменения в углеводном профиля связывают с применением ИП. Общеизвестно, что на фоне применения ИП повышается уровень глюкозы и инсулина плазмы крови. Наиболее вероятно, что это связано со снижением чувствительности к инсулину тканей, что в свою очередь снижает ответ β – клеток на развитие инсулинорезистентности. [26]

41

Также существует версия, что ИП ингибируют транспорт глюкозы опосредованный GLUT – 4 (преобладающей формы переносчика глюкозы в инсулин-зависимые ткани). [103] Эти изменения начинаются до развития липоатрофии, с которой принято связывать эти изменения углеводного обмена. [102] В 4-х недельном исследовании на 12 здоровых ВИЧ -

негативных добровольцах, в котором оценивалось влияние индинавира на углеводный обмен, было выявлено повышение уровня глюкозы и уровня инсулина на фоне приёма препарата в дозе 800 мг 2 раза в день. Уровень глюкозы на момент начала исследования составил 4,9 ± 0,1, на конец 5,2 ± 0,2 ммоль л (р = 0,05), инсулина 61,7 ± 12,2 и 83,9 ± 12,2 пмоль/л (р < 0,05),

индекс инсулинорезистентрности 1,9 ± 0,3 и 2,8 ± 0,5 (р < 0,05) и уровень глюкозы при глюкозотолерантном тесте через 2 часа после сахарной нагрузки 5,1 ± 0,4 и 6,5 ± 0,6 ммоль/л (р < 0,05) и уровень инсулина 223,1 ± 48,8 и 390,3 ± 108,8 пмоль/л (р = 0, 05). [107] При проведении дальнейших исследований было показано, что не все ИП приводят к нарушению транспорта глюкозы, так применение атазанавира, не приводило к нарушению углеводного обмена. В ходе двойного слепого,

рандомизированного, перекрёстного исследования на 30 здоровых добровольцах было выявлено, что на фоне применения атазанавира, в

отличие от применения комбинации лопинавир\ритонавир, изменения углеводного обмена не развивались. [108]

Нарушения углеводного обмена развиваются также при применении ННИОТ. [94,58] В ходе уже упоминавшегося выше исследования на 100 ВИЧ

– инфицированных женщинах, 80% из которых получали ННИОТ, были выявлены достоверные различия по уровню инсулина натощак (81 ± 8 против

45 ± 2 пмоль\л, р ˂ 0,05), инсулина через 2 часа после сахарной нагрузки (496

± 47 против 267 ± 22 пмоль\л, р ˂ 0,05) и глюкозы через 2 часа после сахарной нагрузки (6,88 ± 0,22 против 5,72 ± 0,17 ммоль\л, р ˂ 0,05), в то время различий по уровню глюкозы натощак получено не было (4,66 ± 0,06

42

против 4,55 ± 0,06 ммоль\л). [43] Но в ходе также уже упомянутого выше исследования, проведенного на 37 пациентах через 24 месяца после начала АРВТ не было обнаружено различий по HOMA – индексу как в группе пациентов, получающих лопинавир\ритонавир + зидовудин\ламивудин, так и

вгруппе пациентов получающих лопинавир\ритонавир + невирапин) [136]

Входе исследования, проведённого на 30 ВИЧ - инфицированных детях, получающих АРВТ и 20 детях с естественным течением ВИЧ –

инфекции (от 3 до 18 лет) также не было выявлено достоверных различий по уровню глюкозы, инсулина, проинсулина, С – пептида и индекса инсулинорезистентности. [25] Единственным антиретровирусным препаратом, при котором не развиваются нарушения углеводного обмена считается невирапин, более того, по данным FDA на фоне приема невирапина толерантность к глюкозе даже возрастает. Также имеются данные, что на фоне применения невирапина снижается уровень инсулина в плазме крови у ВИЧ – инфицированных пациентов. [44] Каков механизм воздействия невирапина на углеводный обмен на настоящий момент не известно.

Таким образом, исходя из имеющихся на настоящий момент данных,

нельзя сделать однозначный вывод о роли АРВТ в развитии нарушений углеводного обмена. В то же время, очевидно, что у ВИЧ инфицированных пациентов, получающих АРВТ определение только натощакового уровня глюкозы малоинформативно и для оценки состояния углеводного обмена в данной популяции даже при нормальных уровнях глюкозы следует проводить глюкозотолерантный тест и определение уровня инсулина. В

рекомендация Европейского Общества Кардиологов по ведению пациентов со стабильной коронарной патологией от 2013 года для общей популяции уже введены рекомендации по проведению скрининга на наличие сахарного диабета начиная с определения уровня не только натощаковой глюкозы, но и гликированного гемоглобина.

43

1.2.3 Провоспалительный профиль у ВИЧ - инфицированных пациентов

на фоне применения АРВТ

В настоящее время большое значение придаётся роли маркёров воспаления в развитии ССЗ у ВИЧ – инфицированных пациентов,

получающих АРВТ.

В октябре 2009 года на 12 Европейской конференции по вопросам СПИДа Andrea De Luca сообщила, что риск развития ССЗ у ВИЧ – инфицированных возрастает в 20 раз при уровне СРБ выше 3 мг\л по сравнению с ВИЧ – инфицированными пациентами с уровнем СРБ 1 мг\л и менее и при повышении уровня СРБ на каждый log10 риск развития ССЗ возрастает в 14 раз.

Результаты исследования SMART, в ходе которого было показано, что риск общей смертности напрямую ассоциирован с уровнем ИЛ – 6,

привлекли огромное внимание к роли АРВТ в снижении провоспалительного статуса. В ходе подисследования на 145 ВИЧ – инфицированных пациентах

(62% женщины, средний уровень CD 4 + клеток 271 кл\мкл), проведенного на базе популяции, включенной в исследование STACCATO, было выявлено,

что на фоне применения АРВТ через 12 недель от ёё начала, статистически достоверно (р ˂ 0,05) возрос уровень противовоспалительного ИЛ – 10, что говорит о возможном влиянии АРВТ не только на провоспалительный, но и противовоспалительный профиль. [29]

Применение АРВТ не может полностью нейтрализовать действие вируса на иммунную систему, сохраняя в организме ВИЧ – инфицированных провоспалительный статус [106], но имеются данные о снижении уровня маркёров воспаления на фоне применения АРВТ. Более того, имеется мнение о том, что чем раньше будет начата АРВТ, тем эффективнее можно будет подавлять так называемый « острый воспалительный синдром», так как наибольшая активация иммунной системы происходит именно на ранних стадиях заболевания, в то время как на поздних стадиях развивается тяжёлый

44

иммунодефицит. В основном провоспалительный статус у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ, связывают с сохраняющейся на её фоне моноцитарной и макрофагальной активацией. В

ходе исследования на 27 ВИЧ инфицированных пациентах, получающих

АРВТ (средний уровень CD 4 + клеток 642 ± 288\мм3, 41% на ИП)

посредством позитронно-эмиссонной томографии с применением флуорин –

2 –дезокси – D –глюкозы было показано, что внутрисосудистое воспаление в аорте было статистически достоверно выше (р ˂ 0,05) по сравнению с контрольной группой (27 пациентов без ВИЧ – инфекции, без признаков атеросклероза), в тоже время при сравнении группы ВИЧ – инфицированных пациентов с группой из 27 пациентов без ВИЧ – инфекции с клинически диагностированным атеросклерозом достоверных различий получено не было. Более того, степень выраженности воспалительного процесса в аорте не была ассоциирована ни с уровнем СРБ, ни с уровнем D – димера в группе ВИЧ – инфицированных пациентов. [123] Проведенное исследование подтверждает наличие моноцитароно-макрофагальной активации у ВИЧ –

инфицированных пациентов, приводящей к атеросклеротическому

поражению артериального русла.

О важности провоспалительного статуса в развитии ССЗ у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ говорят и данные,

полученные в ходе исследования SMART. Было выявлено, что риск развития ССЗ (в основном ИБС) был напрямую ассоциирован с уровнем C-PБ [HR 2.10 (1,40 - 3,16), CI 95%] и ИЛ – 6 [HR 4,65 (2,61 – 8,29), CI 95%]. [46] В ходе уже упоминавшегося исследования, проведенного на 20 пациентах, был оценен уровень С-РБ через 6 месяцев АРВТ ( 3 месяца ИП с последующим применением ННИОТ в течении 3 месяцев) и он оказался достоверно ниже

45

естественным течением ВИЧ – инфекции (средний уровень CD 4 + клеток

525 [449-669] кл\мл) было выявлено, что уровень IL-1ß достоверно снизился через 48 недель АРВТ по сравнению с пациентами, с естественным течением ВИЧ - инфекции [-0.6 (-0,9 - -0,4) пг\мл; p<0,001] и возрос уровень ИЛ-4 [0,6 (0,2 – 0,9) пг\мл; p<0,004]. При оценке результатов этого исследования следует учитывать, что на фоне применения АРВТ у 91% пациентов была достигнута вирологическая супрессия (число РНК копий < 50 кл/мкл). [23]

В ходе исследования, проведенного на ВИЧ инфицированных детях (226

пациентов, средней возраст – 12,3 года, все дети были инфицированы вертикальным путём, 72% получали ИП, 76% имели уровень CD 4 + ˃ 500

кл\мм3) по сравнению в контрольной группой (140 пациентов, средний возраст 10,1 лет) не было выявлено статистически достоверных различий по уровню С-РБ и ИЛ -6, как среди детей с нормальным уровнем липидов, так и среди детей с дислипидемией. [98]

В то же время имеются противоположные данные о том, что применение АРВТ может потенцировать развитие провоспалительного статуса. Так в ходе исследования in vitro было показано, что ИП могут потенцировать экспрессию гена ИЛ – 6 и тем самым приводить к его избыточной продукции. [134] В ходе проведенного in vivo исследования на

101 пациенте (51 пациент получали фосампренавир/ритонавир, средний возраст 34 года, 31% женщины, 41% пациентов имели уровень CD 4 +

клеток < 200\мм3, 50 получали эвафиренц, средний возраст 33,5 лет, 32%

женщины, 34% пациентов имели уровень CD 4 + клеток < 200\мм3) эти данные не подтверждаются. Через 96 дней от начала терапии уровень ИЛ – 6

снизился в обеих группах, правда достоверным различие было только на 48

неделе в группе пациетов, получающих фосампренавир/ритонавир (р ˂ 0,05),

между группами достоверных различий по его уровню не наблюдалось . [98]

Наоборот в ходе исследования на ВИЧ инфицированных женщинах (80 %

получали ННИОТ, АРВТ эффективна, средний уровень CD 4 + клеток 407 ±

46

24) по сравнению в контролем был выявлен более высокий уровень СРБ и ИЛ -6 по сравнению с контролем. (4,6 ± 0,7 против 2,3 ± 0,4 мг/л, 2,7 ± 0,2

против 1,8 ± 0,1 пг\мл). [43] В то же время не ясно, связаны ли полученные результаты с действием препаратов, или с влиянием непосредственно ВИЧ,

приводящим к гиперактивации иммунной системы и развитию хронического воспаления.

Таким образом, несмотря на очевидную роль провоспалительных маркёров на сердечно-сосудистый прогноз у ВИЧ – инфицированных прогноз влияние АРВТ на воспалительный статус не уточнено и требуется проведения дальнейших исследований для уточнения влияния конкретных антиретровирусных препаратов на маркёры воспаления.

1.2.4. Прокоагулянтный статус у ВИЧ - инфицированных пациентов

на фоне применения АРВТ

В настоящее время имеются данные, о влиянии АРВТ на прокоагулятный статус и повышения риска развития тромбозов на её фоне. В

ходе исследования, проведенного в Нидерландах на 109 ВИЧ – инфицированных пациентах (66% мужчины, средний возраст 34 года [16-73

года], курящие 48%, 82% получали АРВТ) было выявлено, что у ВИЧ – инфицированных риск развития венозных тромбозов в 5-16 раз выше и артериальных в 2-8 раз выше (в зависимости от уровня CD 4+ клеток), чем в общей популяции. В этом же исследовании было продемонстрировано, что прокоагулянтная активность ассоциирована со степенью дисфункции иммунной системы. При сравнении уровней фактора VIII и протеина S у

пациентов с уровнем CD 4+ клеток менее и более 200 кл\мкл был выявлен более высокий уровень фактора VIII [2260 (1160-3700) МЕ\л против 1490 (480-3920) МЕ\мл] и более низкий уровень протеина S [450 (200-610) МЕ\мл против 580 (130-1210) МЕ\мл] у пациентов с выраженной иммунной дисфункцией; достоверных различий по уровню фибриногена получено не

47

было. [54] В ходе исследования SMART было выявлено, что риск развития ССЗ (в основном ИБС) был напрямую ассоциирован с уровнем D –димера

[HR 2,14 (1,38 – 3,33) CI 95%]. Боле того, вероятность развития сердечено-

сосудистых событий была в 4,9 раза выше при повышенном уровне D –

димера, чем при его нормальных значениях. [46]

Имеются данные о положительном влиянии АРВТ на прокоагулянтный статус. В ходе исследования, проведенного на 160 пациентах [средний возраст 46 лет (2777 лет), 70% на АРВТ] был выявлен достоверно более низкий уровень фактора ФВ, VIII фактора и D – димера у пациентов получающих АРВТ по сравнению с пациентами с естественным течением ВИЧ – инфекции, и наоборот, более низкий уровень протеинов С и S у

пациентов с естественным течением ВИЧ инфекции по сравнению с пациентами на АРВТ (р < 0,05). Но была выявлена взаимосвязь между повышением уровнем фибриногена и использованием ИП. [74] В ходе подисследования, проведенного в рамках исследования STACATO, на 145

пациентах, также было выявлено положительное влияние АРВТ на прокоагулянтный статус. Через 12 недель от начала АРВТ было выявлено достоверное снижение уровня D – димера и s-VCAM. [29] В ходе уже упоминавшегося исследования, проведенного на 20 ВИЧ инфицированных пациентах, обследованных до и после применения АРВТ (3 месяца ИП с последующим применением ННИОТ в течении 3 месяцев) было выявлено достоверное снижение уровней фибриногена и sICAM. [18] В ходе исследования, проведенного на 37 пациентах с естественным течением ВИЧ инфекции, которые были рандомизированы на 2 группы в завсимости от начатой АРВТ [19 пациентов получали лопинавир\ритонавир +

зидовудин\ламивудин, средний возраст 38 (35-41,3) года, средний уровень

CD 4 + клеток 220 (170-264)\мл, 18 получали лопинавир\ритонавир +

невирапин, средний возраст 44,8 (39,7-54,7) года, средний уровень CD 4 +

клеток 220 (140-258)\мл] также было показано положительное влияние АРВТ

48

на прокоагулянтный статус. Через 24 месяца от начала АРВТ было выявлено достоверное снижение уровней ФВ, sICAM – 1, sVACM – 1, (в 1 группе 219 ± 9 против 157 ± 9%, 880 ± 37 против 682 ± 38 нг\мл, 1566 ± 55 против 1077 ± 57 нг\мл; во 2 ой группе 229 ± 9 против 158 ± 11%, 928 ± 38 против 761 ± 43

нг\мл, 1609 ± 56 против 889 ± 65, p < 0.05) [136] Аналогичные данные были получены в выше упомянутом исследовании, проведенном на 101 пациенте.

Через 96 недель от начала терапии было выявлено достоверное снижение уровня sVCAM – 1, D – димера по сравнению с исходными показателями

(р<0,05) как у пациентов, принимающих фосампренавир/ритонавир, так и у пациентов, получающих эвафиренц. Уровень фибриногена достоверно снизился в группе пациентов, получающих эвафиренц, в то время как изменений в группе пациентов, получающих фосампренавир/ритонавир не наблюдалось. Уровень плазминогена к 96 неделе снизился в обеих группах,

но статистически достоверной эта разница была только в группе эваференца. [43] Вероятно, что разные классы антиретровирусных препаратов и различные препараты внутри одного класса могут по-разному влиять не только на липидный и углевозный обмен, но и на прокоагулянтный статус.

Также в ходе уже упомянутого выше исследования, проведенного на

226 ВИЧ – инфицированных детях, получающих АРВТ по сравнению с контрольной группой был выявлен достоверно более высокий уровень MCP- 1, фибриногена, sICAM, и sVCAM (р < 0,05), несмотря на эффективность проводимой АРВТ (у 76% детей уровень CD 4 + ˃ 500 кл\мм3). [98]

Таким образом, суммируя полученные в исследованиях данные можно сделать вывод, что антиретровирусные препараты влияют на состояние системы гемостаза у ВИЧ – инфицированных пациентов, в то же время однозначного мнения об их влиянии на прокоагулянтный статус не сформировано. Более того, очевидно, что различные препараты даже в пределах одного класса могут оказывать различное влияние. В связи с этим

49

требуется дальнейшее изучение влияния каждого конкретного препарата на

систему коагуляции у ВИЧ – инфицированных пациентов.

50