диссертации / 30
.pdfГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
На сегодняшний день, несмотря на большое количество проведенных исследований, однозначного мнения о патогенезе развития ССЗ у ВИЧ – инфицированных пациентов не сформировано. В литературе обсуждается,
что развитие ССЗ связано как с более широкой распространённостью факторов риска, так и со специфическими изменениями метаболического профиля на фоне непосредственно инфицирования ВИЧ и применением АРВТ. [3] В то же время до сих не выявлено, является ли развитие ССЗ следствием влияния ВИЧ на метаболический профиль и сосудистую стенку или оно ассоциировано с иными причинами, такими как более широкая распространённость традиционных факторов риска, таких как курение,
употребление алкоголя, гиподинамии, дислипидемии и нарушений углеводного обмена в связи с социальными факторами в данной субпопуляции и специфическим влиянием антретровирусных препаратов на развитие метаболических нарушений.
Недостаточность данных связана с малым количеством исследований на ВИЧ – инфицированных с естественным течением ВИЧ – инфекции,
отсутствием исследований на пациентах с естественных течением ВИЧ – инфекции в которых на одной и той же группе исследуемых оценивалась бы как выраженность традиционных, так и новых факторов риска,
недостаточным учётом роли иммунной дисфункции при проведении исследований (включение в одно исследование пациентов без учёта уровня
CD 4+ клеток и отсутствие учёта уровня CD 4 + клеток при оценке полученных результатов), оценкой метаболического профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ без учёта их изначального профиля на фоне естественного течение ВИЧ – инфекции, сравнением метаболических показателей у ВИЧ – инфицированных пациентов,
121
получающих АРВТ с общей популяцией без ВИЧ – инфекции, отсутствием учёта эффективности АРВТ при оценке метаболического профиля.
При оценке липидного профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции, как и в ранее проведенных исследованиях нами выявлен достоверно более низкий уровень ОХС, ЛПНП и ЛПВП по сравнению с контрольной группой. Отсутствие характерного повышение уровня ЛПОНП и ТГ в обследованной нами группе вероятно связано с отсутствием иммунной дисфункции у обследованных пациентов,
так имеются литературные данные о повышении уровня ТГ и ЛПНОП именно на фоне прогрессирования иммунной дисфункции. [47] При оценке липидного профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов через год от начала исследования выявлено нивелирование достоверных различий по уровню ЛПНП и ЛПВП по сравнению с контрольной группой. Более того, при оценке показателей липидного профиля в динамике отмечается снижение ИА, что может говорить о снижении проатерогенного профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ инфекции в динамике на фоне отсутствии прогрессирвания иммунной дисфункции. К
сожалению, сравнить полученные нами данные, полученные при обследовании в динамике, с литературными данными не представляется возможным в связи с отсутствием аналогичных исследований, проведенных ранее.
Вто же время при оценке гендерных особенностей липидного профиля
уВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ –
инфекции нами выявлено сохранение протективного влияния женского пола на уровень ЛПВП, что было выявлено и в проведенных ранее исследованиях и может говорить о сохранении влияния эстрогенов на уровень ЛПВП у ВИЧ
– инфицированных пациентов вне зависимости от степени выраженности иммунной дисфункции, так как в ранее проведенные исследования
122
включались пациенты с более низким уровнем CD 4 + клеток (216 ±184
кл\мкл и 246,2 ± 166,5 кл\мкл). [41, 47]
В то же время в проведенном нами исследовании не было выявлено сохранения протективной роли женского пола на уровень ТГ, что может быть связано с патогенезом развития гипертриглицеридемии у ВИЧ – инфицированных пациентов. Известно, что повышение уровня ТГ у ВИЧ – инфицированных пациентов происходит в связи повышенной продукцией ИФ-α в ответ на вирусную инфекцию и хроническое воспаление. [54]
Известно, что ВИЧ стимулирует рецепторы TLR7 плазмоцитоидных дендритных клеток, что приводит к повышенной продукции ИФ – α.
Известно, что у женщин количество этих клеток выше, и, как следствие,
выше и уровень ИФ – α в ответ на стимуляцию рецепторов и уровень ТГ. [36]
В ходе проведенного ранее исследования был выявлен даже достоверно более высокий уровень ТГ у ВИЧ – инфицированных женщин с естественным течением ВИЧ – инфекции по сравнению с мужчинами. [41]
Вероятно это связано с низким уровнем CD 4 + клеток у включенных в исследование пациентов (246,2 ± 166,5 клеток\мкл), и как следствии, более высокой вирусной нагрузкой и более высоким уровнем ИФ – α.
В настоящее время роль ВИЧ – инфекции в развитии нарушений углеводного профиля не ясна. В то же время имеются данные о развитии нарушений углеводного обмена на фоне прогрессирования иммунной дисфунции. Полученные нами данные о повышении уровня глюкозы и инсулина в динамике у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции при отсутствии прогрессирования иммунной дисфункции позволяют высказать предположение о непосредственном влиянии ВИЧ на углеводный профиль. Литературных данных об уровне RBP
– 4, который считается ранним предиктором развития нарушений углеводного обмена, у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции на настоящий момент нет. Несмотря на
123
достоверное повышение уровня глюкоза и инсулина, нами выявлено достоверное снижение уровня RBP – 4 типа в динамике, что может быть связано со снижением его выработки адипоцитами и гепатоцитами на фоне развивающейся на фоне ВИЧ – инфекции липоатрофии и неинфекционной патологии печени. При оценке гендерных особенностей углеводного профиля достоверных различий получено не было, что позволяет предположить об отсутствии роли гендерного фактора в развитии нарушений углеводного обмена.
Вероятно, что важную патогенетическую роль в развитии ССЗ у ВИЧ – инфицированных пациентов играют так называемые «новые» факторы риска и в частности провоспалительный профиль, развивающийся на фоне хронической персистенции инфекционного агента в организме. Большинство имеющихся данных касаются уровня СРБ и ИЛ – 6. В то же время полученные ранее результаты противоречивы. Имеются данные как о повышении уровня провоспалительных маркёров у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции по сравнению с общей популяцией, так и отсутствии достоверных различий по их уровню. [18, 21, 23] Вероятно, что различные результаты, полученные в ранее проведённых исследованиях, связаны с различным уровнем CD 4 + клеток у обследованных ВИЧ – инфицированных пациентах. Более высокий уровень СРБ по сравнению с общей популяцией выявлялся в исследованиях с более низким уровнем СD 4+клеток. Повышение уровня ИЛ – 6 вне зависимости от уровня CD 4 + клеток наиболее вероятно связано со специфическим влиянием остатков белков ВИЧ на моноциты, которые активируют выработку в них ИЛ – 6, ИЛ – 8 и ФНО – α. [101] Выявленное в ходе проведенного нами исследования повышение уровня ФНО – α, несмотря на высокий уровень CD 4 + клеток в обследованной группе, наиболее вероятно связано с описанным выше патоенетическим механизмом. Выявленный нами более низкий уровень ФНО- α у ВИЧ – инфицированных пациентов с
124
естественным течением ВИЧ – инфекции по сравнению с контрольной группой при обследовании через год и снижение уровня ФНО – α в динамике у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции вероятно связано с ролью ФНО – α в течении ВИЧ – инфекции. .
Известно, что ФНО-α дозозависимо подавляет репликацию ВИЧ в недавно инфицированных моноцитах и альвеолярных макрофагах, путем повышения продукции хемокинов, связывающих хемокиновый рецептор ССR – 5,
активирует деструкциию инфицированных CD 4 + лимфоцитов и предотвращает проникновение ВИЧ в макрофаги, и на этом фоне возможно вторичное снижение его уровня, вследствие истощения его уровня на фоне его противодействия прогрессии ВИЧ - инфекции . [59, 60, 81] При оценке влияния гендерного фактора на уровень ФНО – α достоверных различий получено не было. Это позволяет предположить об отсутствии влияния принадлежности к тому или иному полу на уровень ФНО – α.
Несмотря на отсутствие прогрессирования иммунной дисфункции в течение года нами выявлено усиление провоспалительно статуса у ВИЧ – инфицированных пациентов в естественным течением ВИЧ – инфекции,
проявляющееся повышением в этой группе уровня ИЛ – 12 в динамике и выявлением более высокого уровня ИЛ – 18 при у ВИЧ – инфицированных пациентов по сравнению с контрольной группой при обследовании через год.
Полученные результаты позволяют предположить, что повышение уровня цитокинов обусловлено персистенцией вируса и не связано со степенью выраженности иммунной дисфункции. Более того, отсутствие гендерных особенностей по уровню ИЛ – 12 и ИЛ – 18 позволяет предположить, что на развитие повышения уровня интерлейкинов а фоне ВИЧ – инфекции, также как и на уровень ФНО - α, не влияет принадлежность к тому или иному полу.
Известно, что развитие артериальных и венозных тромбозов встречается гораздо чаще у ВИЧ – инфицированных пациентов по сравнению
125
с общей популяцией. [74] Вероятно, это связано с более высоким уровнем
прокоагуляyтных маркёров у ВИЧ – инфицированных пациентов по сравнению с общей популяцией. В проведенных ранее исследованиях было выявлено, что у пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции по
сравнению с общей достоверно более высокий уровень ФВ, D – димера,
гомоцистеина, sICAM – 1. [18, 21, 108] Вероятно, что прокоагулянтный
профиль у ВИЧ – инфицированных пациентов связан с хронической персистенцией вируса в организме. Также более высокий прокоагулянтный статус может быть связан с более высоким провоспалительным статусом, так как было выявлено, что повышение уровеня ИЛ - 6 и ИЛ -8 напрямую коррелирует с повышенным уровнем ФВ и тканевого активатора плазминогена. [84] В ходе проведенного нами исследования нами был выявлен достоверно более высокий уровень ФВ у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции по сравнению с контрольной группой, что соответствует литературным данным. В то же время выявленное нами снижение уровня ФВ в динамике позволяет предположить о нормализации прокоагулянтного профиля при отсутствии прогрессии иммунной дисфункции. Косвенно, это предположение можно подтвердить данными о том, что уровень ФВ ассоциирован со стадией ВИЧ – инфекции. [95] Более высокий уровень ФВ у ВИЧ – инфицированных
мужчин по сравнению с женщинами может указывать на влияние
гендерного фактора на степень выраженности прокоагулянтного профиля.
Учитывая более выраженный прокоагулянтный статус у ВИЧ –
инфицированных мужчин с естественным течением ВИЧ – инфекции по сравнению с женщинами, можно предположить о более высоком риске у развития у них тромбоз – ассоциированных состояний. В связи с этим целесообразным является ранее проведение мероприятий, направленных на профилактику тромботических осложнений у ВИЧ – инфицированных мужчин с естественным течением ВИЧ – инфекции. В то же время
126
отсутствие достоверных различий по уровню ФВ в зависимости от
гендерного фактора через год от начала исследования и достоверное снижение его уровня как у ВИЧ – инфицированных женщин с естественным течением ВИЧ – инфекции, так и у мужчин, позволяет предположить о нормализации прокоагулянтного статуса вне зависимости на пола при отсутствии прогрессирования иммунной дисфункции.
Отсутствие достоверных различий по уровню эндотелина и тромбомодулина позволяет предположить о не информативности их применения в качестве маркёров риска развития ССЗ и тромбоз-
ассоциированных состояний.
Роль АРВТ в развитии ССЗ у ВИЧ – инфицированных пациентов до сих пор не ясна. Имеются как данные о развитии ССЗ на фоне применения АРВТ, так и о снижение риска их развития на фоне применения антиретровирусных препаратов. [51, 83, 109] Согласно данным проведенных ранее исследований отрицательное влияние АРВТ на развития ССЗ связано с развитием проатерогенных изменений липидного профиля и нарушений углеводного обмена на фоне ее применения. [20, 43, 65, 102, 108, 112, 120, 124, 128]
В ходе проведенного нами исследования нами также выявлены проатерогенные изменения в липидном профиле у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ, проявляющиеся более высоким уровнем ОХС, ЛПОПН и АПО – В у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ по сравнению с ВИЧ – инфицированными пациентами с естественным течением ВИЧ – инфекции. Повышение уровня ЛПОНП и АПО-В вероятно связано с применением у 42% обследованных пациентов, получающих АРВТ ИП. Известно, что ИП подавляют разрушение АПО – В, путём связи его с гомологичным участком на протеазе ВИЧ – 1, и стимулируют продукцию ЛПОНП. [20] Сохранение более высокого уровня ЛПНП у ВИЧ
127
инфицированных пациентов, получающих АРВТ по сравнению с ВИЧ – инфицированными пациентами с естественным течением ВИЧ – инфекции и повышение уровня ЛПНП в динамике можно расценивать двояко. С одной стороны динамку этого показателя можно оценивать как развитие проатерогенного профиля на фоне применения АРВТ. С другой стороны,
учитывая снижение уровня ЛПНП на фоне естественного течения ВИЧ – инфекции и отсутствие достоверных различий по уровню ЛПНП между ВИЧ
– инфицированными пациентами, получающими АРВТ и пациентами, без ВИЧ – инфекции, повышение уровня ЛПНП можно расценивать в качестве нормализации уровня ЛПНП на фоне эффективной АРВТ. Для выявления влияния АРВТ на уровень ЛПНП целесообразно проведение дальнейших исследований, в которых будет оцениваться уровень ЛПНП на фоне эффективной АРВТ в динамике.
При оценке уровня ЛПВП выявлено положительное влияние на него АРВТ, который оказался достоверно выше у лиц, получающих АРВТ по сравнению с лицами с естественным течением ВИЧ – инфекции.
Аналогичные данные по повышению уровня ЛПВП на фоне применения АРВТ имеются в литературных источниках. Более того, возрастание уровня ЛПВП сопровождалось проведением эффективной АРВТ (уровень CD 4 +
клеток достоверно возрастал на фоне применения антиретровирусных препаратов). [41, 50, 136] Таким образом, полученные нами данные и данные,
представленные в проведенных ранее исследованиях позволяют предположить о положительном влиянии АРВТ на уровень ЛПВП при условии её эффективности. В частности, считается, что применение ННИОТ приводит к повышению уровня ЛПВП. [50] В то же время данные,
полученные в проведенном нам исследовании позволяют предположить, что основным патогенетическим звеном повышения уровня ЛПВП является эффективность терапии, а не класс применяемого препарата. В то же время для подтверждения данного предположения требуется проведение
128
дополнительных исследований, в которых при оценке результатов будет учитываться не только эффективность АРВТ, но и класс применяемого препарата. В то же время, при обследовании через год нами выявлено нивелирование различий по уровню ЛПВП между пациентами,
получающими АРВТ и пациентами с естественным течением ВИЧ – инфекции и снижение уровня ЛПВП в динамике у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ. Полученный результат позволяет предположить, что снижение уровня ЛПВП обусловлено прямым действием ВИЧ, а не степенью выраженности и прогрессии иммунной дисфункции.
Выявленный нами достоверно более высокий уровень ЛПВП и более низкий уровень ИА и у ВИЧ – инфицированных женщин, получающих АРВТ по сравнению с мужчинами из той же группы, позволяет высказать предположение что протективное действие женского пола на уровень ЛПВП и ИА сохраняется и на фоне применения АРВТ. В связи с этим можно предположить, что у мужчин, получающих АРВТ целесообразно проведение более агрессивных мероприятий, направленных на нормализацию липидного профиля по сравнению с женщинами.
При оценке углеводного профиля не смотря на отсутствие достоверных различий по уровню глюкозы и инсулина между ВИЧ – инфицированными пациентами, получающими АРВТ и с естественным течением ВИЧ – инфекции на обоих этапах исследования нами выявлен возрастание уровня инсулина и глюкозы в динамике, что говорит о возможности развития нарушений углеводного обмена на фоне применения АРВТ вне зависимости от её эффективности и степени выраженности иммунной дисфункции.
Целесообразность применения RBP – 4 у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ, в качестве раннего маркёра риска развития нарушений углеводного профиля, до сих пор не ясна. В ходе недавно проведенного исследования было продемонстрировано, что уровень RBP – 4
достоверно выше у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ и
129
страдающих метаболическим синдромом по сравнению с такими же пациентами без метаболического синдрома. [71] В проведенном нами исследовании нами выявлен достоверно более высокий уровень RBP – 4 у
ВИЧ – инфицированных пациентов получающих АРВТ по сравнению с ВИЧ
– инфицированными пациентами с естественным течением ВИЧ – инфекции.
При обследовании через год нами выявлено нивелировании этих различий и снижение уровня RBP – 4 типа в динамике у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ. Вероятно, снижение уровня RBP – 4 у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ, обусловлено теми же причинами, что у пациентов, с естественным течением ВИЧ – инфекции
(снижение его выработки в связи с липоаторофией и неинфекционным поражением печени). Учитывая полученные результаты, применение определения уровня RBP – 4 для оценки риска развития нарушений углеводного обмена и метаболического синдрома у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ, не является целесообразным.
В настоящее время провоспалительный профиль является важным звеном патогенеза развития ССЗ у ВИЧ – инфицированных пациентов,
получающих АРВТ. В исследовании SMART было продемонстрировано, что риск общей и сердечно-сосудистой смертности среди ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ напрямую ассоциирован с уровнем ИЛ – 6. В связи с этим целесообразным является использование маркёров воспаления для оценки риска развития ССЗ у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ. В ходе проведенного нами исследования нами выявлен более низкий провоспалительный статус в виде более никого уровня ФНО – α у ВИЧ – инфицированных пациентов,
получающих АРВТ на момент начала исследования, что позволяет подтвердить имеющиеся предположения о том, что применение АРВТ в постоянном режиме противодействует развитию провоспалительного профиля. В то же время нивелирование этих различий при обследовании
130