диссертации / 30

была напрямую ассоциированы с более низким уровнем ЛПВП (р <0,005).

Кроме того, более высокая вирусная нагрузка была ассоциирована с более низким уровнем ЛПНП (р < 0,05) и более высоким уровнем ЛПОНП и ТГ

(р <0,01). У пациентов с признаками СПИДа был более высокий уровень ОХС (р <0,05), ЛПОНП и ТГ (р <0,01). [47] Данные полученные в этом исследовании подтверждают наличие влияния степени иммунной дисфункции на развитие факторов риска ССЗ.

В ходе исследования, проведенного на 60 ВИЧ - инфицированных пациентах с естественным течением ВИЧ – инфекции (средний возраст 32,2

± 1,38 года) также был выявлен более низкий уровень ЛПВП у ВИЧ инфицированных, чем у пациентов без ВИЧ – инфекции и также была выявлена взаимосвязь между уровнем CD 4 + клеток и выраженностью дислипилемии. Все пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от уровня CD 4 + клеток: 1 группа менее 200 кл\мкл, 2 группа от 200 до 499

кл\мл, 3 группа более 500 кл\мкл. Контрольную группу составили 31 пациент

(средний возраст 33,48 ± 1,84 года) без хронических заболеваний. В ходе исследования был выявлен достоверно более высокий уровень ЛПНП,

ЛПОНП и ТГ по сравнению с контролем (2,29 ±0,12 против 1,85 ± 0,09

ммоль\л, 0,34 ± 0,02 против 0,29±0,01 ммоль\л, 0,84 ±0,05 против 0,71 ± 0,03

ммоль\л (р <0,05), соответственно), уровень ЛПВП оказался статистически достоверно ниже у ВИЧ – инфицированных по сравнению с контролем (1,02

± 0,07 против 1,67 ± 0,07 ммоль\л (р <0,05)). При оценке липидного профиля в зависимости от уровня CD 4 + клеток было выявлено, что уровень ЛПВП был достоверно ассоциирован с уровнем CD 4 + клеток, так в группе пациентов с уровнем CD + клеток менее 200 кл\мкл он оказался равен 0,79 ± 0,09 ммоль\л, в группе от 200 до 499 кл\мкл 1,17 ± 0,09 ммоль\л((р <0,05), в

группе более 500 кл\мкл 1,28 ± 1,1 кл\мл, в контрольной группе 1,67 ± 0,07

ммоль\л (р <0,05 по сравнению со всеми 3-мя группами). Также уровень ЛПНП, ЛПОНП и ТГ оказался достоверно выше у ВИЧ – инфицированных

21

пациентов в 1 группе по сравнению с контролем (2,46 ± 0,18 против 1,85 ± 0,09 ммоль\л, 0,38 ± 0,03 против 0,29 ± 0,01 ммоль\л, 0,96 ± 0,09 против 0,71 ±

0,03 ммоль\л (р <0,05). В те же время статистически достоверных различий по уровню ЛПНП, ЛПОНП и ТГ во 2 и 3 группах и контролем выявлено не

было (ЛПНП: 2,06 ± 0,21, 2,23 ± 0,69, 1,85 ± 0,09 ммоль\л; ЛПОНП: 0,31 ± 0,04, 0,28 ± 0,02, 0,29 ± 0,01 ммоль\л, ТГ: 0,77 ± 0,09, 0,69 ± 0,05, 0,71 ± 0,03

ммоль\л). [66]

В ходе исследования, проведённого на 274 ВИЧ - инфицированных японцах мужского пола, с естественным течением ВИЧ - инфекции (средний возраст 45,7 ± 13,2 года, ИМТ 22 ± 3,3, курящие 17%, сахарный диабет 3%,

средний уровень РНК 4,2 ± 0,7, СD 4 + 289 ± 249 кл\мкл, СПИД ассоциированные состояния – 22%, уровень ЛПНП 92,2 ± 27,7 мг\дл, уровень ЛПВП 38,6 ± 12,4 мг\дл, ТГ 155 ± 35,2 мг\дл) также были подтверждены имеющие ранее данные о липидном профиле у ВИЧ - инфицированных

пациентов в естественным течением ВИЧ - инфекции. В ходе проведенного

исследования, также как и в предыдущих, была выявлена прямая связь между уровнем ЛПВП и CD 4 + клеток (р <0,05), в то же время более высокий уровень ЛПНП также был напрямую ассоциирован с уровнем CD 4 + клеток

(р < 0,05). Интересно, что в ходе проведенного статистического анализа не было выявлено статистически значимых различий по уровню липидов у пациентов, имеющих клинические проявления СПИДа и не имеющих их (ТГ

152,3 ± 35,1 против 156,5± 35,3 мг\дл, ЛПНП 99,5 ± 8,33 против 89,7 ± 4,89

пациентах в Нигерии [средний возраст 33 ± 8 лет, мужчин – 66, ИМТ 22,33 ± 3,62 кг/м2, курящие 11,3%, все пациенты на страдали СД и АГ, средний уровень CD 4 + клеток 215 кл\мл (межквартильный интервал 101-314), 47,2% обследованных пациентов имели уровень CD 4 + клеток ниже 200

кл\мл] по сравнением с контрольной группой (98 пациентов без ВИЧ –

22

инфекции, мужчин – 60 человек, ИМТ 24,49 ± 2,85 кг\м2, курящие 7,1%, все пациенты не страдали СД и АГ) был выявлен достоверно более высокий высокий уровень ТГ [1,75 (1,30-2,40) ммоль\л против 1,55 (1,30-1,90)

ммоль\л, р = 0,01]. Также у ВИЧ - инфицированных пациентов был выявлен статистически значимо более низкий уровень ОХС (4,18± 1,04 ммоль\л

против 4,64 ± 1,01 ммоль\л, р = 0,001) и ЛПВП (1,17 ± 0,35 ммоль\л против

1,29 ± 0,43 ммоль\л, р = 0,03). Достоверных различий по уровню ЛПНП получено не было (2,20 ± 0,87 ммоль\л против 2,19 ± 0,75 ммоль\л). Как и в других исследованиях было показано, что более низкий уровень ЛПНП

ассоциирован с более низким уровнем CD 4 + клеток (у пациентов с уровнем

CD 4 + клеток менее 200 кл\мл уровень ЛПНП был статистически достоверно ниже по сравнению с пациентами с уровнем CD 4 + клеток от 200 до 499

кл\мл и более 500 кл\мкл, 1,07 ± 0,31, 1,27 ± 0,35, 1,17± 0,41 ммоль\л (р = 0,02). Статистически достоверных различий по уровню ОХС, ЛНПН и ТГ

35,5±9,32 года, у 90% были зафиксированы проявления СПИДа в виде

развития оппортунистических инфекций) были выявлены достоверно более

низкие уровни ТГ, ЛПНП и ЛПВП по сравнению с контрольной группой

(73% мужчины, средний возраст 27,5 ± 7,7 лет) (1,96±0,54 против 1,12±0,

48 против 1,96±0,54 г\л , 0,43±0, 36 против 0,67±0,46 г\л, 46,54±23,36

против 105,51±28,10 мг\дл, р < 0,05). Также как и во всех вышеописанных исследованиях была выявлена положительная корреляция между уровнем CD 4 + клеток и уровнем ЛПВП (р < 0,01). [125]

Более того, было выявлено, что липидные нарушения развиваются уже у ВИЧ – инфицированных детей. В ходе исследования на 274 ВИЧ – инфицированных детях [в возрасте от 1 до 12 лет (средний возраст 76,6 ±33,8 месяцев), не получающих АРВТ, средняя вирусная нагрузка 4.6 ±0,6

23

гипертриглицеридемиии (28%) и снижении уровня ЛПВП (45%), в то время как повышенный уровень ОХС и ЛПНП встречался только у 2%

исследуемых детей. Средний уровень ТГ составил 116 ± 62 мг\дл, ОХС 139 ±

29 мг\дл, ЛПНП 73±29 мг\дл, ЛПВП 45 ± 19 мг\дл. [75] Результаты это

исследования подтверждают, что имеющиеся данные о развитии дислипидемии на фоне ВИЧ – инфекции связаны именно с действием ВИЧ -

инфекции, а не с возрастными изменениями в липидном спектре.

Таким образом, проанализировав данные исследований, проведенных на ВИЧ - инфицированных пациентах с естественным течением ВИЧ инфекции, можно заключить, что полученные результаты подтверждают

связь ВИЧ инфекции с развитием дислипидемии. В то же время выявленные

особенности липидного профиля отличаются в различных исследованиях и до сих пор нет однозначного мнения о том, какие именно изменения липидного профиля характерны для ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции. Только уровень ЛПВП оказывался достоверно более низким по сравнению с контролем во всех

вышеизложенных исследованиях и он же всегда был напрямую

ассоциирован с уровнем CD 4 + клеток. Вероятно, что полученные различные результаты связаны с изначально различными основными группами, которые различались по иммунному статусу (уровень CD 4 + клеток, вирусная нагрузка, наличие \ отсутствие проявлений СПИДа). Исходя из полученных в исследованиях данных, также можно сделать вывод, что снижение уровня ЛПНП происходит при прогрессировании ВИЧ инфекции и низком уровне

CD 4 + клеток и возрастание при нормализации иммунного статуса. Об изменении уровней ЛПОНП и ТГ на фоне естественного течения ВИЧ инфекции нам на настоящий момент известно мало и требуется проведения

24

дополнительных исследований, для уточнения наличия влияния ВИЧ на их уровень. Данные о характерном снижение уровня ЛПВП у ВИЧ – инфицированных детей позволяет подтвердить тот факт, что развитие специфической дислипидемии ассоциировано с прямым действием ВИЧ.

Также следует учитывать, что снижение уровня ЛПВП у ВИЧ – инфицированных пациентов приводит к тем же проатерогенным изменениям,

что и в общей популяции, так как известно, что ЛПВП обеспечивают вывод холестерина из клеток, препятствуя образованию пенистых клеток в стенках сосудов, оказывают антиоксидантное действие, препятствуют оксидативной модификации ЛПНП и оказывают противоспалительное действие. Таким образом, ВИЧ – ассоциированный дефицит ЛПВП приводит к снижению антиатерогенной защиты организма и к развитию ССЗ. [22]

Гендерные различия в развитии дислипидемии у ВИЧ инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции

В настоящее время доказана протективная роль женского пола на развитии ССЗ в общей популяции. О роли гендерного фактора в развитии ССЗ у ВИЧ инфицированных пациентов однозначного мнения нет. В то же время высказывается предположение о сохранении протективной роли женского пола на развитие факторов риска развития ССЗ. Учитывая взаимосвязь риска развития ССЗ со степенью выраженности иммунной дисфункции, сохранение протективной роли женского пола у ВИЧ -

инфицированных пациентов может быть связано с более медленным у них прогрессированием ВИЧ – инфекции по сравнению с ВИЧ -

инфицироваными мужчинами. [69] В то же время нельзя исключить наличие и других механизмов (например, сохранение протективной роли эстрогенов),

так как имеются данные и об одинаковой скорости прогрессии ВИЧ – инфекции вне зависимости от пола. [87, 122].

25

В ходе исследования, проведенного на 229 пациентах (средний возраст

46,3 ± 9,3 года, мужчины 47,6 ± 8,3 лет, женщины 42,9 ± 6,4 года, курящие

5,7%, СД 5,7%, АГ 32,3%, ожирение 20,1%, СПИД 45,9%, средний уровень

CD 4 + клеток 246,2 ± 166,5\мл в начале исследования, 437,2 ± 274,6 мл в конце), получавших АРВТ в течении 24 месяцев (ставудин 40 мг 2 р\д,

ламивудин 150 мг 2 р\д и или невирапин 200 мг 2 р\д или эвафиренц 600 или

800 мг 1 р\д, ранее пациенты АРВТ не получали) были выявлены гендерные различия по уровню липидов ещё до начала АРВТ. Уровень ОХС, ЛПНП,

ЛПВП и ТГ оказался достоверно выше у женщин по сравнению с мужчинами ( 4.78 ± 1,31 против 4,28 ± 1,42 ммоль\л, ,2,79 ± 1,35 против 2,42

±1,16 ммоль\л, 1,53 ±0,76 против 1,31 ± 0,76 ммоль\л, 1,46 ± 0,2 против 1,12

±0,22 ммоль\л, р < 0,05). [41]

Также в ходе выше упоминавшегося исследования на 419 ВИЧ -

инфицированных пациентах, не получающих АРВТ, были выявлены статистические значимые различия по уровню ЛПВП между мужчинами и женщинами с естественным течением ВИЧ – инфекции (43,6 ±17 мг\дл у женщин против 35,3 ± 13,9 мг\дл у мужчин (р < 0,01). В то же время при оценке результатов данного исследования следует учитывать, что мужчины были статистически достоверно старше женщин, что могло повлиять на полученные данные. Также в ходе выше упоминавшегося исследования на

419 ВИЧ - инфицированных пациентах, не получающих АРВТ, были выявлены статистические значимые различия по уровню ЛПВП между мужчинами и женщинами с естественным течением ВИЧ – инфекции [43,6 ±17 мг\дл у женщин против 35,3 ± 13,9 мг\дл у мужчин (р <0,01)], что подтверждает сохранение протективной роли женского пола у ВИЧ – инфицированных пациентов. [47]

26

1.1.1.3 Углеводный обмен у ВИЧ - инфицированных пациентов с

естественным течением ВИЧ – инфекции

До сих пор нет однозначного мнения о причинах развития нарушений углеводного обмена у ВИЧ – инфицированных пациентов. Длительное время развитие нарушений углеводного обмена ассоциировали только с применением определённых групп антиретровирусных препаратов, в

частности ИП.

В настоящее время нарушения углеводного обмена выявляются как при применении всех классов антиретровирусных препаратов, так и у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции.

Развивающая на фоне ВИЧ - инфекции дислипидемия, приводящая к повышению концентрации свободных жирных кислот, абдоминальное ожирение и периферическая липодистрофия способствуют снижению чувствительности периферических тканей к инсулину. Особое внимание уделяется роли хронического воспаления в снижении чувствительности тканей к инсулину. Провоспалительные цитокины стимулируют липолиз и ингибируют липогенез в жировой ткани, приводя к повышению концентрации свободных жирных кислот и развитию инсулинорезистентности. В ходе проведенных исследований [38, 73, 104]

было продемонстрировано, что имеется прямая связь между развитием липоатрофии, инсулинорезистнетности и уровнем провоспалительных цитокинов. Более того, ФНО – α. ИЛ - 1 и ИЛ - 6 влияют на дифференцировку и апоптоз жировой ткани, что оказывает прямое воздействие на развитие инсулинорезистентности. [38, 73, 104]. Также привлекает внимание роль гормонального статуса в развитии гиперинсулинемии у ВИЧ – инфицированных пациентов; было выявлено, что у женщин с сохранённой менструальной функцией гиперинсулинемия встречается реже, чем у женщин в постменопаузе. [58] Аналогично, у

27

мужчин гиперинсулинемия ассоциирована со снижением уровня тестостерона [57], что характерно и для общей популяции. [13]

Высказываются предположения о прямом влиянии ВИЧ на развитие инсулинорезистентности. В ходе уже упоминавшегося исследования,

проведенного на 419 ВИЧ - инфицированных пациентах, не получающих АРВТ было показано, что более высокий уровень CD 4 + клеток ассоциирован с более низким уровнем инсулина и инсулинорезисентности (р <0,05). Однако не было выявлено взаимосвязи между вирусной нагрузкой и наличием признаков СПИДа и уровнем инсулина и инсулинорезистентоностью. Также было выявлено, что уровень инсулина и инсулинорезистентности статистически значимо выше у ВИЧ – инфицированных женщин, чем у мужчин [12,2±10,7 МЕ\мл против 8,9±7,3

МЕ\мл (р <0,01), 2,6±2,3 против 2,0±2,2 (р <0,05), соответственно]. [47] К

сожалению, в настоящее время статистических данных о уровне глюкозы,

инсулина, проинсулина и С-пептида среди ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции недостаточно и требуется проведение дальнейших исследований.

Таким образом, исходя из данных проанализированных исследований,

можно сделать вывод о широкой распространённости у ВИЧ – инфицированных пациентов традиционных факторов риска развития ССЗ,

таких как дислипидемия и нарушения углеводного обмена. Наиболее характерными проатерогенными изменениями липидного профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции является снижение уровня ЛПВП на ранних стадиях и повышение уровня ТГ на фоне прогрессирования ВИЧ – инфекции. Также имеются данные о сохранении протективной роли женского пола на липидный профиль. Для углеводного обмена характерно повышение уровня инсулина и инсулинорезистентности при нормальном уровне натощаковой глюкозы.

28

1.1.2«Новые» факторы риска

1.1.2.1Провоспалительный профиль у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции

ВИЧ инфекция характеризуется хронической активацией иммунной системы и, как следствие, продукцией провоспалительных цитокинов. К

сожалению в настоящее время имеются данные об уровне только некоторых провоспалительных маркёров у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ инфекции, в то время как в общей популяции показана роль большого количества провоспалительных факторов.

Имеются данные о том, что остатки белков ВИЧ активируют моноциты для выработки ИЛ – 6, ИЛ – 8 и ФНО - α, что приводит к активации эндотелия и повышает адгезию лейкоцитов. Также белки ВИЧ, такие как tat

и gp 120 напрямую стимулируют иммунный ответ путём влияние на сигнальный механизм цитокинов. [101] У ВИЧ инфицированных пациентов выявлен феномен так называемого «раннего старения иммунной системы»,

возникающий по причине хронической антигенной стимуляции и системного воспаления. [106] Учитывая, что в настоящее время большое внимание уделяется так называем «новым» факторам риска ССЗ, к которым относятся и провоспалительные маркёры, провоспалительный статус у ВИЧ – инфицированных пациентов может играть важную роль в патогенезе развития ССЗ в данной субпопуляции.

Известно, что у ВИЧ инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ инфекции повышен уровень провоспалительных маркёров. В

то же время в различных исследованиях получены разные данные по уровню различных маркёров воспаления у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ инфекции. В ходе исследования на 32 ВИЧ – инфицированных пациентах (средний возраст 40 ± 9,6 лет, 88% мужчины,

курящие 59%, СД 6%, ИМТ 26 ± 5,1 кг\м2, 84% никогда не получали АРВТ, 16% не получали АРВТ в течение последних 2 лет, средний уровень CD 4+

29

клеток 391± 182 кл\мкл) и 29 пациентах без ВИЧ – инфекции (средний возраст 40,6 ± 10,8 лет, 90% мужчины, курящие 41%, СД 7%, ИМТ 27,8 ± 4,5

кг\м2) был выявлен достоверно более высокий уровень ИЛ - 6 у ВИЧ – инфицированных по сравнению с контрольной группой [1,79 (1.32-5,35)

пг\мл против 1,26 (0,72-2,14) пг\мл], в то время как достоверных различий по уровню С-РБ получено не было. Интересно, что в ходе этого исследования была выявленная отрицательна корреляционная связь между уровнем ИЛ - 6

и мелкими частицами ЛПВП (р < 0,05). [21] В то же время при оценке результатов этого исследования следует учитывать, что преимущественно основную и контрольную группу составляли лица мужского пола. В ходе исследования, проведенного на 20 пациентах, не получавших ранее АРВТ, не курящих по сравнению с контрольной группой был выявлен достоверно более высокий уровень С-РБ (24,0 против 8,6 нмоль/л, р < 0,05). [18] Более высокий уровень С-РБ и ИЛ -6 также был выявлен в исследовании Phidisa II,

проведенном на 1771 пациенте с естественным течением ВИЧ – инфекции

(уровень CD 4 + клеток < 200 кл\мкл). Уровень CРБ составил 11.25 против

3.6 мг\л, ИЛ – 6 9,02 против 4,20 пг\мл (p<0,0001). [85] На 37 пациентах с естественным течении ВИЧ инфекции [средний уровень CD 4 + клеток 525 (449-669) кл\мл] была продемонстрирована динамика изменения провоспалительного профиля в течение 48 недель. За этот период было выявлено достоверное повышение уровня ИЛ-1β (1,3 [0,9 - 1,6] мг\мл; p<0,001), , IL-6 (0,5 [0,0 – 0,9] пг\мл, p< 0,05) и снижение уровня ИЛ – 4 (-0,7 [-1,1 - -0,3] пг\мл; p<0,001). [23]

Но, не смотря на уже проведенные исследования, о роли большинства маркёров воспаления до сих пор нет данных и для выявления их прогностической ценности требуется дальнейшее изучение этой проблематики.

30