диссертации / 30
.pdfгена ACE, при котором выше уровень циркулирующего АПФ) [15], уровень липопротеина а [19,39] , апопротеина Е [78], наличие хронической инфекции
(особое внимание обращалось на инфекции, обусловленные Helicobacter pylori, Chlamidia pneumoniae и цитомегаловирусами) [16, 105, 126],
провоспалительный статус (в основном уровень СРБ) [111, 130], уровень фибриногена [121], мочевой кислоты [61, 137], ингибитора тканевого активатора плазминогена, эндогенного тканевого активатора плазминогена, D – димера [72, 91], VII фактора свертывания [64], гомоцистеина [62].
Учитывая доказанную роль хронического воспаления в развитии атеросклероза исследованию влияния различных его маркёров в настоящее время уделяется большое внимание. [11, 12] Продолжается изучение роли СРБ, ФНО – α, ИЛ - 1, ИЛ – 6, ИЛ – 10. Доказана роль СРБ не только в развитии ОИМ [10], но и в патогенезе развития стабильной коронарной патологии. Было выявлено, что уровень СРБ напрямую ассоциирован с тяжестью течения ИБС. Также доказано, что CPБ является маркёром развития ССЗ у здоровых лиц. [116, 117] Это объясняется патогенетической ролью СРБ в развитии атеросклероза. Известно, что СРБ связывает и активирует систему комплимента, потенцирует экспрессию молекул клеточной адгезии и тканевых факторов, участвует в проникновении ЛПНП в макрофаги, стимулирует проникновение макрофагов в артериальную стенку и усиливает продукцию MCP – 1. [88] Также имеются данные о ассоциации уровня CPБ с развитием дислипидемии и в частности с уровнем ЛПНП. [24, 76, 97] ФНО – α также рассматривается в качестве независимого предиктора развития ССЗ. [35, 133]
На настоящий момент имеется большое количество исследований, в
ходе которых была продемонстрирована роль интерлейкинов в развитии сердечено-сосудистых заболеваний и их значение в качестве предиктора развития сердечено-сосудистых катастроф и смерти от кардиоваскулярной патологии. В различных исследованиях была продемонстрирована роль ИЛ –
11
6 и ИЛ - 8 развитии ССЗ и сердечно-сосудистой смерти. [35, 67, 127, 135]
Особое внимание сейчас уделяют роли ИЛ – 18 в развитии ССЗ, хотя однозначного мнения о его важности не сформировано. Известно, что ИЛ –
18 индуцирует продукцию ИФ – γ, что потенцирует развитие воспалительного процесса и дестабилизирует атеросклеротическую бляшку.
Кроме того, ИЛ – 18 повышает продукцию матриксных метоллопротеиназ в
эндотелиальных клетках и макрофагах. [118, 86] В ходе многочисленных исследований было выявлено, что уровень ИЛ – 18 является независимым предиктором развития коронарных событий. [27, 49, 70] В то же время
имеются данные о его недостаточной прогностической ценности,
уступающей определению уровней СРБ и ИЛ -6. [77]
Несмотря на достаточно обширную доказательную базу о роли новых факторов риска в развитии ССЗ единого мнения об их прогностической значимости до сих пор не сформировано и в рутинную медицинскую практику они до сих пор не внедрены, вследствие недостаточной стандартизации измерений и недостаточности данных о том, что их
прогностическая ценность выше, чем у традиционно определяемых
маркёров. Для уточнения их роли в развитии ССЗ и действительной необходимости определения в ежедневной врачебной практике необходимо
проведение более масштабных проспективных сравнительных
исследований.
Также в настоящее время в качестве важного фактора риска развития ССЗ, помимо традиционных и «новых» факторов риска относится принадлежность к «особой» группе населения. Одной из таких особых групп являются ВИЧ – инфицированные пациенты. Известно, что среди ВИЧ -
инфицированных пациентов распространённость ССЗ выше, чем в общей популяции. Это связывают с тем, что среди ВИЧ – инфицированных шире распространены традиционные факторы риска, что связывают как с личностными особенностями на фоне инфицирования (хронический стресс,
12
табакокурение, гиподинамия и т.п.) [132], так и с данными о прямом влиянии ВИЧ на развитие метаболических нарушений, а также вероятно наличие не уточнённых специфических для ВИЧ и специфической противовирусной терапии (АРВТ) механизмов влияния на сосудистую стенку, приводящих к развитию эндотелиальной дисфункции и атеросклероза. Говоря о традиционных факторах риска в этой группе особое внимание следует уделять широкой распространённости такого фактора риска, как курение. Так, в ходе исследования, проведенного во Франции,
было выявлено, что распространенность курения составила 56,6% у ВИЧ -
инфицированных мужчин против 32,7% у не инфицированных мужчин и
58% у ВИЧ инфицированных женщин против 28,1% у не инфицированных женщин. [119] Также имеется мнение о сохранении протективной роли женского пола на развитие ССЗ у ВИЧ инфицированных пациентов; в то же время, данных по этому вопросу недостаточно и он нуждается в дальнейшем изучении.
В настоящее время наличие ВИЧ – инфекции рассматривается как самостоятельный фактор риска развития ССЗ. В ходе исследования,
проведенном на 803 ВИЧ – инфицированных пациентах (средний возраст
44,2 года, женщины 16,6%) было показано, что распространенность ССЗ составила 10,1%. У пациентов в возрасте старше 45 лет ССЗ развивались значимо чаще, чем у пациентов более молодого возраста. Так ИБС была выявлена у 7.5 против 1.8 % (p < 0,001), ОИМ у 6.0 против 1.8 % (p = 0,002), хроническая сердечная недостаточность [в большинстве случаев ишемической этиологии) у 5,2 против 1.5 % (p < 0,001)]. При проведении мультвариантного анализа было выявлено, что возраст, курение и наличие прогрессирующей ВИЧ – инфекции были значимо ассоциированы с распространённостью ССЗ. Основываясь на Фрамингемской шкале для десятилетней оценки риска развития ССЗ было выявлено диспропорциональное увеличение риска развития ССЗ у ВИЧ –
13
инфицированных пациентов в последующее десятилетие их жизни (≥45
лет/<45 лет 16,4 против 4,2 %, p < 0,001). [48] В ходе исследования SMART у 526 пациентов из 4831 были выявлены признаки асимптомной ишемии миокарда на ЭКГ. [30] В ходе исследования, проведенного на основании
French Hospital Database было выявлено, что ОИМ выявляется в 4 раза чаще у ВИЧ – инфицированных мужчин и в 3 раза чаще у ВИЧ – инфицированных женщин по сравнению с мужчинами и женщинами в общей популяции. [82]
Аналогичные данные были получены и в ходе исследования, проведенного в США на 3851 ВИЧ – инфицированных пациентах (контрольную группу составили более 1 миллиона пациентов без ВИЧ). По результатам исследования риск развития ОИМ был у ВИЧ – инфицированных мужчин на
40% выше, чем у мужчин в общей популяции и в 3 раза выше у ВИЧ – инфицированных женщин по сравнению с женщинами в общей популяции. [131] Таким образом, полученные данные позволили сделать исследователям вывод о том, что пациенты с ВИЧ – инфекцией находятся в зоне повышенного риска развития ССЗ.
В то же время до сих пор не сформирована единая концепция о патогенетических причинах раннего развития ССЗ у ВИЧ инфицированных пациентов. Предполагают, что ранний атеросклеротический процесс у ВИЧ инфицированных может быть связан с прямым влиянием вируса на выработку, метаболизм и транспорт холестерина, повышенной миграцией моноцитов в интиму сосудов, их активацией, повышенной продукцией ими факторов воспаления и пролиферацией эндотелия. В то же время известно о влиянии АРВТ на развитие ССЗ у ВИЧ инфицированных, хотя какова конкретная роль антиретровирусных препаратов и патогенез их влияния на развитие ССЗ не уточнено до сих пор. Учитывая недостаток данных о роли ВИЧ – инфекции и АРВТ в развитии ССЗ необходимо проведение дальнейших исследований для уточнения основополагающих этиологических факторов, патогенеза и разработки профилактических мероприятий для
14
предотвращения раннего развития ССЗ и снижения сердечно-сосудистой смертности среди ВИЧ – инфицированных пациентов.
Цели и задачи исследования
Цель исследования
Изучить роль ВИЧ – инфекции в формировании факторов сердечно-
сосудистого риска у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции и получающих АРВТ.
Задачи исследования
1.Оценить липидный профиль у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ инфекции по сравнению со здоровой популяцией и изменения на фоне АРВТ.
2.Оценить углеводный профиль у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции по сравнению со здоровой популяцией и изменения на фоне АРВТ.
3. Установить уровень RBP 4 у ВИЧ - инфицированных пациентов с
естественным течением ВИЧ - инфекции по сравнению со здоровой популяцией и изменение его на фоне АРВТ.
4.Изучить провоспалительный профиль у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции по сравнению со здоровой популяцией и изменения на фоне АРВТ.
5.Изучить прокоагулянтный профиль у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции по сравнению со здоровой популяцией и изменения на фоне АРВТ.
6.Выявить особенности липиднго, углеводного, провоспалительного и прокоагулянтного профилей у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции и получающих АРВТ в динамике.
15
7.Установить гендерные особенности липидного, углеводного,
провоспалительного и прокоагулянтного профилей у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции и получающих АРВТ.
Научная новизна работы
В работе впервые в динамике был оценен липидный и углеводный профиль у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ
– инфекции с сохранной функцией иммунной системы. Была продемонстрирована роль ВИЧ – инфекции в развитии дислипидемии и изменений углеводного профиля у ВИЧ – инфицированных с естественным течением ВИЧ – инфекции.
Впервые был оценен уровень RBP – 4 у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции и получающих эффективную АРВТ. Были продемонстрированны достоверные различия в его уровне между ВИЧ – инфицированными пациентами с естественным течением ВИЧ – инфекции и получающими АРВТ.
Также впервые был оценен уровень RBP – 4 у ВИЧ – инфицированных пациентов в динамике; было выявлено достоверное снижение уровня RBP – 4
в динамике как у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции, так и получающих АРВТ.
Впервые был изучены особенности провоспалительного профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ -
инфекции с сохранной функцией иммунной системы в динамике. Выявлено нарастание провоспалительного профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции, несмотря на отсутствие прогрессирования иммунной дисфункции.
16
Впервые были оценены особенности прокоагулянтного профиля у ВИЧ
– инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции с сохранной функцией иммунной системы в динамике. Был выявлен достоверно более высокий уровень ФВ у ВИЧ – инфицированных по сравнению с контролем. Не было выявлено влияния ВИЧ – инфекции на уровень тромбомодулина, эндотелина и гомоцистеина.
Впервые были изучены особенности липидного и углеводного профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих эффективную АРВТ. Выявлено возрастание уровня ЛПНП, глюкозы и инсулина в динамике.
Впервые были изучены особенности влияния ВИЧ – инфекции на уровень ИЛ – 12 и ИЛ -18 у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ. Несмотря на эффективную АРВТ было выявлено нарастание провоспалительного профиля в виде достоверно увеличения уровня ИЛ – 12
в динамике.
Впервые был оценен прокоагулянтный профиль в динамике у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ. Было выявлено влияние АРВТ на уровень ФВ и не было его выявлено на уровень тромбомодулина,
эндотелина и гомоцистеина.
Впервые были изучены гендерные особенности метаболического профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции и у получающих АРВТ в динамике. Был выявлен достоверно более низкий уровень ЛПВП и ФВ у ВИЧ – инфицированных женщин с естественным течением ВИЧ – инфекции по сравнению с мужчинами и достоверно более низкий уровень ЛПВП, гомоцистеина и ИЛ –
18 у ВИЧ – инфицированных женщин, получающих АРВТ по сравнению с мужчинами.
17
Практическая значимость работы
Полученные в результате исследования данные позволяют говорить о
необходимости учета «новых» факторов риска при стратификации
суммарного сердечено-сосудистого риска у ВИЧ – инфицированных
пациентов. Наиболее информативными маркёрами могут явиться ИЛ – 12,
ИЛ – 18, ФВ и гомоцистеин.
Внедрение результатов работы в практику
Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе поликлинического отделения ГКБ № 13, ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора. Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре поликлинической терапии № 2 лечебного факультета ГБОУ ВПО «Российского национального исследовательского медицинского им. Н.И. Пирогова» Минздрава России.
18
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Факторы риска развития ССЗ у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции
Мета-анализ проведенных исследований показал, что у ВИЧ инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции риск развития ССЗ на 61 % выше, чем в общей популяции (RR 1,61, 95% CI 1,43 – 1,81). [68] Это связывают как с широким распространением традиционных факторов риска, так и со специфическим влиянием ВИЧ на метаболические процессы и сосудистую стенку. [3] В ходе исследования, проведенного на 33
пациентах с естественным течением ВИЧ инфекции и на 461 ВИЧ – инфицированных пациентах, получающих АРВТ и 93 пациентах без ВИЧ инфекции, было выявлено, что толщина комплекса интима-медиа,
являющаяся ранним маркёром развития атеросклероза, не различается между группами ВИЧ – инфицированных, но достоверно выше в обеих группах по сравнению с контролем, что говорит о развитии изменений в сосудистом русле ещё до начала применения АРВТ. [63] Наиболее вероятно,
это обусловлено как ранним развитием традиционных факторов риска, так и с развитием провоспалительного и прокоагулянтного статуса и влиянием ВИЧ на сосудистую стенку. Также важную роль в развитии ССЗ играет иммунная дисфункция, возникающая в связи с хронической персистенций вирусного агента, тропного к иммунной системе и имеются данные о взаимосвязи уровня CD 4 + клеток и риска развитии ССЗ.
Но, несмотря на большое количество известных факторов риска, не ясно какие из них играют решающую роль в развитии ССЗ у ВИЧ – инфицированных пациентов.
19
1.1.1Традиционные факторы риска
1.1.1.1Изменения липидного спектра при естественном течении
ВИЧ-инфекции
На фоне ВИЧ инфекции происходит изменение липидного профиля. У
пациентов с естественным течением ВИЧ-инфекции с сохранной функцией иммунной системы отмечается снижение уровня ЛПВП, с
прогрессированием ВИЧ - инфекции начинает снижаться уровень ЛПНП с последующим повышением уровня ЛПОНП и ТГ. [55] В свою очередь повышение уровня ЛПОНП ведёт к повышенному катаболизму ЛПВП и повышенной генерации мелких плотных частиц ЛПНП [17], что в свою очередь вёдет к развитию и прогрессированию атеросклеротического процесса.
С другой стороны для ВИЧ-ифицированных пациентов характерно развитие гипертриглицеридемии, вызванной повышенной продукцией ИФ-α
в ответ на вирусную инфекцию и хроническое воспаление. [54] Также известно, что степень выраженности изменений в липидном профиле напрямую ассоциирована со степенью выраженности дисфункции иммунной системы. О патогенезе снижения уровня ЛПВП и ЛПНП на фоне персистенции ВИЧ инфекции не известно до сих пор. Вероятно, развитие специфической дислипидемии связано с прямым действием вируса на метаболизм липидов.
В ходе исследования, проведенного на 419 ВИЧ - инфицированных пациентах, не получающих АРВТ (средний возраст 38,2 года, 21% женщин, 60% афро-американцы, 14% имели в анамнезе данные о употреблении внутривенных наркотиков, средний уровень CD 4 + клеток 216 ±184 кл\мкл,
у 21% пациентов имелись признаки СПИДа) было выявлено, что дислипидемия ассоциирована в уровнем CD 4 + клеток и вирусной нагрузкой. Так, более высокий уровень CD 4 + клеток был ассоциирован с более высоким уровнем ЛПВП (р < 0,01) и более высокая вирусная нагрузка
20