диссертации / 30
.pdfчерез год и снижение уровня ФНО – α у ВИЧ - инфицированных пациентов,
получающих АРВТ вероятно связано с уже выше описанной его ролью в противодействии прогрессии ВИЧ – инфекции. Достоверно возрастание в динамике уровня ИЛ – 12 у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ позволяет предположить о нарастании провоспалительного статуса у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ несмотря на получение эффективной АРВТ. Кроме того имеются литературные данные,
что применение АРВТ может потенцировать развитие провоспалительного статуса, хотя в проведенных исследований нет прямых доказательств того,
что повышение уровня провоспалительных маркёров связанно именно с механизмом действия антиретровирусных препаратов, а не с прогрессированием развития провоспалительного статуса на фоне хронической персистенции вируса, даже на фоне эффективной АРВТ. [43, 134] Аналогично, в проведенном нами исследовании достоверное повышение уровня ИЛ – 12 на фоне эффективной АРВТ может быть связано с хронической персистенцией вируса в организме. Учитывая отсутствие возрастания уровня ИЛ – 18 можно предположить, что уровень маркёров воспаления может снижаться под воздействием эффективной АРВТ, а
некоторых маркёров возрастать, несмотря на отсутствие прогрессирования иммунной дисфункции. Выявление таких маркёров, применение которых является наиболее целесообразным в качестве независимых факторов риска,
возможно только путём проведения дальнейших исследований. При оценке гендерных особенностей провоспалительного профиля у ВИЧ – инфицированных мужчин, получающих АРВТ выявлен более высокий уровень ИЛ – 18 по сравнению женщинами их той же группы. Это позволяет предположить, что у ВИЧ инфицированных мужчин, получающих АРВТ выше суммарный сердечно-сосудистый риск, чем у женщин и у них целесообразно более ранее проведение профилактически мероприятий.
131
В ходе уже упоминавшегося выше исследования SMART было продемонстрировано, что помимо провоспалителного статуса, важную роль в развитии ССЗ играет прокоагулянтный профиль. Вероятность развития сердечено-сосудистых событий была в 4,9 раза выше при повышенном уровне D – димера, чем при его нормальных значениях. [46] В настоящее время продолжаются поиски эффективного и независимого прокоагулянтного маркёра, по уровню которого можно было бы оценивать вероятность развития тромбоз-ассоциированных состояний у ВИЧ – инфицированных пациентов. В то де время до конца не ясно, какова роль АРВТ в развитии прокоагулянтного статуса. Имеются как данные о положительном влиянии АРВТ на прокоагулянтный статус, так и о сохранении и даже усилении прокоагулянтного статуса на фоне её применения. [18,29, 43, 74, 98, 136] В то же время в ходе проведения исследований использовались различные классы антиретровирусных препаратов и пациенты с различным иммунным статусом, что не могло не повлиять на полученные результаты. Было продемонстрировано, что степень выраженности иммунной дисфункции напрямую ассоциирована с уровнем прокоагулянтных маркёров. [90] В ходе проведенного нами исследования был выявлен достоверно более низкий уровень ФВ у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ по сравнению с ВИЧ – инфицированными пациентами с естественным течением ВИЧ – инфекции. Аналогичные данные были получены и в ранее проведенном исследовании, в котором также был выявлен более низкий уровень ФВ у ВИЧ - инфицированных на фоне применения АРВТ по сравнению с пациентами с естественным течением ВИЧ – инфекции. [74] Более того, при обследовании в динамике нами выявлено достоверное снижение уровня ФВ и тромбомодулина, что позволяет также предполагать о положительном влиянии АРВТ на прокоагулянтный профиль. Аналогичные данные о положительном влиянии эффективной АРВТ на прокоагулянтный статус в динамике также было
132
продемонстрировано и ранее в ходе проведенных исследований. Было выявлено положительное влияние АРВТ на уровень ФВ, D – димера, s- VCAM, sICAM и фибриногена. [18, 136]
Говоря о гендерных особенностях развития прокоагулянтного профиля следует отметить более выраженный прокоагулянтный статус у ВИЧ – инфицированных мужчин, получающих АРВТ по сравнению в ВИЧ – инфицированными женщинами из той же группы, проявляющийся достоверно более высоким уровнем гомоцистеина на обоих этапах исследования. Таким образом, у мужчин, получающих АРВТ целесообразно проведение более ранних и агрессивных мероприятий, направленных на профилактику тромбоз-ассоциированных состояний.
Таким образом, можно сделать вывод об отсутствии прогрессирования проатерогенных изменений липидного профиля как у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции, так и у пациентов, получающих АРВТ при стабильном уровне CD 4 +клеток. В
то же время, выявленный нами достоверно более низкий уровень ЛПВП у ВИЧ – инфицированных мужчин, как с естественным течением ВИЧ – инфекции, так и получающих АРВТ, по сравнению с женщинами их соответствующих групп и достоверно более высокий индекс атерогенности у ВИЧ – инфицированных мужчин, получающих АРВТ, по сравнению с женщинами, позволяет предположить о возможности более раннего развития у них проатерогенного профиля. Вероятно, это связано с сохранением протективной роли эстрогенов на липидный профиль, несмотря на хроническую персистенцию вируса в организме. В связи с этим, у ВИЧ – инфицированных мужчин целесообразно проведение ранних профилактических мероприятий, направленных на нормализацию липидного профиля. В то же время нами выявлено прогрессирование изменений углеводного профиля, проявляющееся повышением уровня глюкозы и
133
инсулина в динамике как у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции, так и у пациентов, получающих АРВТ вне зависимости от пола. Также нами выявлено нарастание провоспалительного профиля в динамике, проявляющийся нарастанием уровня ИЛ – 12 как у мужчин, так и у женщин как с естественным течением ВИЧ – инфекции, так и получающих АРВТ, а также нарастанием уровня ИЛ
– 18 у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции. В связи с этим определение уровня провоспалительных маркёров кажется целесообразным для определения суммарного сердечно-сосудистого риска у ВИЧ – инфицированных пациентов. Также нами выявлен более высокий провоспалительный и прокоагулянтный статус у ВИЧ – инфицированных мужчин, получающих АРВТ по сравнению с женщинами из той же группы.
Таким образом можно предположить, что у ВИЧ – инфицированных мужчин суммарный сердечно-сосудистый риск выше, чем у ВИЧ – инфицированных женщин при аналогичном иммунном статусе. В связи с этим целесообразно более раннее проведение профилактики развития ССЗ у ВИЧ - инфицированных мужчин по сравнению с женщинами.
Обсуждение корреляционных взаимосвязей.
В проведенном нами исследовании была выявлена обратная достоверная корреляционная связь между RBP – 4 и ИЛ – 12 у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции. На настоящий момент нет литературных данных о наличии корреляционной взаимосвязи между данными показателями как в общей популяции, так и среди ВИЧ – инфицированных. В тоже время, в проведенных ранее исследованиях была продемонстрирована взаимосвязь межу уровнем маркёров воспаления и уровнем RBP – 4. Установлена достоверная обратная
134
корреляционная связь между уровнем ИЛ - 1β и RBP – 4. [79] Известно так же, что ИЛ – 8 повышает продукцию PBP – 4. [28]
Таким образом, полученный нами результат и данные, полученные в проведенных ранее исследованиях, позволяют высказать предположение о влиянии провоспалительных маркёров на уровень RBP – 4. Вероятно, что ИЛ – 12 подавляет продукцию RBP - 4 у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции. Это также подтверждается полученными нами результатами. Так, при обследовании ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции в динамике было выявлено достоверное возрастание уровня ИЛ – 12 и
снижение уровня RBP – 4. Выявление корреляции между этими показателями может быть связано с репликацией вируса в плазме крови у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ -
инфекции, в то время как в контрольную группу включались пациенты без ВИЧ, а у пациентов, получающих АРВТ, терапия была эффективной
(репликация вирус эффективно подавлялась, уровень вирусной РНК у 91%
обследованных менее 50 копий/мл).
Нами выявлена прямая достоверная корреляционная связь между уровнем гомоцистеина и уровнем инсулина и глюкозы у ВИЧ – инфицированных с естественным течением ВИЧ – инфекции. В
проведенных ранее исследованиях в общей популяции также была продемонстрирована взаимосвязь между развитием инсулинорезистентности и повышением уровня гомоцистеина. [93] Выявленная прямая достоверная корреляционная связь у ВИЧ – инфицированных пациентов с естетсвенным течением ВИЧ - инфекции позволяет предположить о сохранении этой взаимосвязи и в вышеуказанной субпопуляции, а также достоверное возрастание уровня инсулина в динамике и повышение гомоцистеина в динамике (несмотря на отсутствии достоверного повышения) позволяет предположить о нарастании инсулинорезистентности у ВИЧ –
135
инфицированных пациентов с естетсвенным течением ВИЧ – инфекции даже при отсутствии прогрессирования иммунной дисфункции.
Выявленная нами достоверная обратная корреляционная связь между уровнем ЛПВП и ИЛ – 18 у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции, позволяет предположить о нарастании степени выраженности дислипидемии на фоне более выраженного провоспалительного профиля несмотря на стабильный уровень
CD 4 + клеток. С другой стороны, учитывая имеющиеся данные о противоспалительном действии ЛПВП, [115] вероятен обратный генез формирования вышеописанной корреляционной взаимосвязи,
проявляющийся повышением ИЛ – 18 на фоне снижение уровня ЛПВП под влиянием ВИЧ – инфекции. Вне зависимости от генеза развития обратной взаимосвязи, уровень ИЛ – 18 может быть использован в качестве прогностического маркёра для оценки возможности риска развития проатерогенных изменений липидного профиля у ВИЧ – инфицированных с естественным течением ВИЧ - инфекции.
Нами выявлена достоверная прямая корреляционная взаимосвязь между уровнем инсулина и ФВ. В проведенных ранее исследования в общей популяции также выявлялась положительная взаимосвязь между уровнем инсулина и инсулинорезистентности и ФВ. [37, 22] Выявленная нами достоверная прямая корреляционная связь позволяет предположить сохранение данной взаимосвязи и у ВИЧ –инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции и возможности использовать фактора Виллебранда в качестве независимого предиктора развития инсулинорезистености у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции.
136
ВЫВОДЫ
1. При оценке липидного профиля у ВИЧинфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции выявлен достоверно более низкий уровень ОХС, ЛПНП и ЛПВП по сравнению с контрольной группой. При оценке липидного профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов,
получающих АРВТ выявлен достоверно более высокий уровень ЛПОНП,
АПО – В И ЛПВП по сравнению с ВИЧ – инфицированными пациентами с естественным течением ВИЧ – инфекции.
2.При оценке углеводного профиля не выявлено достоверных различий по уровню глюкозы и инсулина как ВИЧинфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции по сравнению с контрольной группой, так и у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ по сравнению с ВИЧ – инфицированными пациентами с естественным течением ВИЧ – инфекции.
3.При оценке уровня RBP – 4 у ВИЧинфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции не выявлено достоверных различий по сравнению с контрольной группой. При оценке уровня RBP – 4 у ВИЧ –
инфицированных пациентов, получающих АРВТ, нами выявлен достоверно более высокий уровень по сравнению с ВИЧ инфицированными пациентами с естественным течением ВИЧ – инфекции.
4. При оценке провоспалительного профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции выявлен достоверно более высокий уровень ФНО – α по сравнению с контрольной группой. При оценке провоспалительного профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов,
получающих АРВТ, нами выявлен достоверно более низкий уровень ФНО –
α по сравнению с ВИЧ инфицированными пациентами с естественным течением ВИЧ – инфекции.
5. При сравнении показателей провоспалительного профиля через год выявлен достоверно более низкий уровень ФНО – α и достоверно более
137
высокий уровень ИЛ – 18 у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции по сравнению с контрольной группой.
6. При оценке прокоагулянтного профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ - инфекции выявлен достоверно более высокий уровень ФВ по сравнению с контрольной группой. При оценке прокоагулянтного профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов,
получающих АРВТ, выявлен достоверно более низкий уровень ФВ по сравнению с ВИЧ – инфицированными пациентами с естественным течением ВИЧ – инфекции.
7.При оценке метаболического профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции и получающих АРВТ в динамике выявлено достоверное повышение уровней глюкозы, инсулина и ИЛ 12 и снижение уровней ОХС, ИА, RBP – 4, ФНО – α, ФВ и тромбомодулина. Кроме того, у ВИЧ инфицировнных пациентов с естестественным течением ВИЧ – инфекции было выявлено достоверное снижение уровня ЛПНП. У ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ, выявлено достоверное повышение уровня ЛПНП и достоверное снижение уровня ЛПВП.
8.При оценке гендерных особенностей метаболического профиля вывялен достоверно более высокий уровень ЛПВП и достоверно более низкий уровень гомоцистеина и ФВ у ВИЧ – инфицированных женщин с естественным течением ВИЧ – инфекции и достоверно более высокий уровень ЛПВП, и достоверно более низкий уровень гомоцистеина и ИЛ – 18
у ВИЧ – инфицированных женщин, получающих эффективную АРВТ по
сравнению с мужчинами из соответствующих групп.
138
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. У ВИЧ – инфицированных пациентов, как с естественным течением ВИЧ
– инфекции, так и получающим АРВТ для определения суммарного сердечно-сосудистого риска рекомендовано определение уровня ИЛ – 12,
ИЛ – 18. При выявлении значительного повышения концентраций ИЛ – 12,
ИЛ – 18 целесообразно относить пациентов в группу высокого риска развития ССЗ и проводить диспансерное наблюдение этих пациентов.
2. У ВИЧ – инфицированных пациентов, как с естественным течением ВИЧ
– инфекции, так и получающим АРВТ для определения риска развития тромботических осложнений рекомендовано определение уровня ФВ и гомоцистеина. При выявлении значительного повышения концентраций ФВ и гомоцистеина целесообразно относить пациентов в группу высокого риска развития тромбоз-ассоциированных состояний, в связи с чем, целесообразно ранее назначение дезагрегантов у этих пациентов.
3. У ВИЧ – инфицированных мужчин, как с естественным течением ВИЧ – инфекции, так и получающих АРВТ рекомендовано более раннее проведение профилактических мероприятий по сравнению с женщинами, учитывая более высокий суммарный сердечно-сосудитстый риск.
139
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Абышев Р.А., Глухов Н.В., Рассохин В.В. и др. Факторы риска развития сердечено-сосудистых заболеваний в популяции ВИЧ – инфицированных. Часть 1. // ВИЧ и имунносупрессия. - 2011; 3(3): стр. 24 – 34.
2. Бубнова М.Г. Предупреждение сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с факторами риска с позиции доказательной медицины.
Кардиосоматика, 2011; 1 (2) : стр. 44-51
3.Глухов Н.В., Рассохин В.В. Особенности метаболических процессов и патология сердечно_сосудистой системы при ВИЧ_инфекции. Вирус иммунодефицита человека. Под ред. Н.А.Белякова, А.Г.Рахмановой; 2-ое изд.; // СПб., Изд. медицина.: Балтийский медицинский образовательный центр.- 2011, стр. 98–125.
4.Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации (2-ой пересмотр). // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008; 7 (6): приложение 4.
5.Канестри В.Г. Новый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ рилпивирин: обзор международных клинических исследований. // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2012; 3: стр. 54-61.
6.Канестри В.Г., Кравченко А.В., Деулина М.О. Влияние антиретровирусной терапии на липидный обмен. // Инфекционные болезни. - 2009, 7(3): стр. 25-29.
7.Кисляк О.А., Г.С. Верещагина, Ф.М. Хаутиев. Ишемическая болезнь сердца и статины. Consilium medicum. // Болезни сердца и сосудов.– 2009; 1:
стр. 4-8.
8.Мировой отчет по неинфекционным заболеваниям, 2010 г. Женева,
ВОЗ
140