диссертации / 30

1.1.2.2 Прокоагулянтный статус у ВИЧ - инфицированных пациентов с

естественным течением ВИЧ – инфекции

Артериальные и венозные тромбозы встречаются значительно чаще у ВИЧ – инфицированных пациентов по сравнению с общей популяцией. [74]

Вероятно, что это связано как с прямым влиянием ВИЧ - инфекции на прокоагулянтные факторы, так и с опосредованным, через повышение уровня маркеров воспаления, которые также влияют на систему коагуляции. Так в ходе проведенных исследований было выявлено, что повышенные уровень ИЛ - 6 и ИЛ -8 напрямую коррелирует с повышенным уровнем ФВ и тканевого активатора плазминогена. [84]

Было выявлено, что у ВИЧ – инфицированных пациентов повышен уровень D – димера и молекул клеточной адгезии. В ходе уже упоминавшегося выше исследования, проведенного на 32 ВИЧ – инфицированных пациента с естественным течением ВИЧ - инфекции и 29

пациентах без ВИЧ был выявлен достоверно более высокий уровень D-

димера и sICAM – 1 [0,39 (0,19 – 0,67) мкг\мл против 0,19 (0,13 – 0,38)

мкг\мл и 312 (251-488) нг\мл против 225 (168-279) нг\мл (р < 0,05)],

достоверных различий по уровню фибриногена выявлено не было. Также была установлена отрицательная корреляционная связь между уровнем мелких частиц ЛПВП и уровнем D -димера и sICAM-1 (р < 0,05). [21] Также в ходе исследования, проведенного на 20 пациентах, не получавших ранее АРВТ, не курящих, был выявлен достоверно более высокий уровень прокоагулянтных маркёров по сравнению с контрольной группой. (sICAM: 313 против 211 нг/ л; фибриноген 9,4 против 8,6 мкмоль\л, D-димер 0,55

против 0,23 мкг\мл, р < 0,05, соответственно). [18] В ходе исследования

Phidisa II также был выявлен более высокий уровень D – димера у ВИЧ инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции

(уровень CD 4 + клеток < 200 кл\мл) по сравнению с контролем (9,02 против

4,20 пг\мл). [85] Патогенетически более высокий уровень sICAM-1 можно

31

объяснить прямым влиянием остатков белков ВИЧ на эндотелий (оказано in vitro) [42]

Также у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественны течением ВИЧ – инфекции был оценен уровень фактора Виллебранда. В ходе исследования на 60 пациентах с естественным течением ВИЧ инфекции (1944 года, 50% мужчин, 38,3% пациентов с 1 стадией заболевания, 5% - 2-ой, 41,7% - 3-ей, 15% - 4-ой, контрольную группу составили 20 пациентов без ВИЧ инфекции) был выявлен достоверно более низкий уровень фактора Виллебранда у пациентов с 1 и 2 стадией заболевания по сравнению с пациентами с 3 и 4 стадией, в контрольной группе уровень фактора Виллебранда оказался также достоверно ниже, чем в обеих подгруппах

(201,80±4,29%, 219,05±2,68%, 163,80± 6,33%, р < 0,02). [95]

В настоящее время обсуждается роль гомоцистеина в развитии гиперкоагуляции у ВИЧ – инфицированных пациентов и возможности использования его в качестве прогностического маркёра. В исследовании,

проведенном на 58 ВИЧ – инфицированных пациентах с естественным течением ВИЧ – инфекции (средний уровень CD 4 клеток 327,55 ± 196,54 , 65,5% мужчин) и 58 пациентах без ВИЧ – инфекции (65,5% мужчин) был выявлен достоверно более высокий уровень гомоцистеина у ВИЧ инфицированных по сравнению с контрольной группой (27,09 ± 10,4 против

12,6 ± 1,06 ммоль\л). Достоверных различий по уровню гомоцистеина между пациентами с ВИЧ – инфекцией с уровнем CD 4 + клеток более и менее

200\мл получено не было. [14]

Учитывая высокую распространённость тромбоз - ассоциированной патологии у ВИЧ – инфицированных пациентов дальнейшее изучение прокоагулянтного статуса на фоне инфицирования является актуальной проблемой.

Таким образом можно заключить, что у ВИЧ инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ инфекции выявлен более высокий

32

уровень провоспалительных факторов, таких как СРБ и ИЛ-6. Также у ВИЧ – инфицированных пациентов имеется более выраженный прокоагулянтный статус по сравнению с общей популяцией, что связано с более высоким уровнем D – димера, ФВ, молекул клеточной адгезии. Для уточнения роли провоспалительных маркёров и прокоагулянтных факторов в развитии СЗЗ у ВИЧ – инфицированных пациентов и их прогностической значимости требуется дальнейшее изучение этой проблемы.

1.2 Влияние АРВТ на факторы риска развития ССЗ

у ВИЧ – инфицированных пациентов

Повсеместное применение АРВТ привело к выраженному снижению уровня общей смертности среди ВИЧ – инфицированных пациентов с 20-30

смертей на 100 человеко\лет до 1995 года до 2-5 смертей на 100 человеко\лет после 1997 года. [34, 99] С этого же периода активное внимание привлекла взаимосвязь АРВТ и развития ССЗ. В исследовании, проведённом в Дании на

3953 ВИЧ – инфицированных (контрольная группа 373856 ВИЧ – негативных пациентов) было выявлено, что риск развития ИБС у ВИЧ – инфицированных с естественным течении ВИЧ инфекции на 39% выше чем в общей популяции (RR 1,39, CI 95%, 0,81 – 2,33) , в то время как после начала АРВТ риск развития ИБС риск значительно повышается и превышает его в 2

раза по сравнению с общей популяцией (RR 2,12, 95% CI, 1,62 – 2,76). [109]

В ходе исследования D:A:D (17852 ВИЧ – инфицированных пациентов, 1,4%

имели ССЗ в анамнезе, 51,5% курильщики) было установлено, что каждый год приёма антиретовирусных препаратов приводит к увеличению риска развития ССЗ на 26%. [51] Мета-анализ проведенных исследований также показал, что у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ риск развития ССЗ в 2 раза выше, чем в общей популяции (RR 2,00, 95% CI 1,70 – 2,37) и на 52 % выше, чем у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции (RR 1,52, 95% CI 1,35 – 1,70) [68].

33

В то же время, оценивая результаты этих исследований следует принимать во

внимание, что при анализе не учитывался применяемый класс

антиретровирусного препарата, длительность его применения и эффективность АРВТ (уровень CD 4 + клеток, вирусная нагрузка).

Имеются данные о различном влиянии антиретровирусных

препаратов разных классов на развитие ССЗ у ВИЧ – инфицированных пациентов. [6] Нарушения липидного и углеводного обмена наиболее часто развиваются на фоне применения ИП и НИОТ. Более того, имеются данные о различном влиянии на факторы риска развития ССЗ различных препаратов одного класса. Так, среди ИП индинавир чаще других приводит к развитию инсулинорезистентности, применение сочетания лопинавира и ритонавира к

гипертриглицеридеми, тогда как нелфинавир и атазанавир практически не

влияют на липидный и углеводный профиль. [53] НИОТ (главным образом ставудин) приводят к развитию липодистрофии, что также приводит к развитию дислипидемии. [1] На фоне приема ННИОТ также отмечается повышение уровня триглицеродов и ЛПНП, хотя на фоне рилпивирина изменений со стороны липидного отмечено не было. [5]

По результатам D:A:D было установлено, что риск развития ОИМ на фоне применения ИП более 6 лет составил 6,01\1000 человеко\лет, в то время как у лиц, получающих другие классы антиретровирусных препаратов этот риск составил 1,53\1000 человеко\лет; относительный риск развития ОИМ на

результатов этого исследования была сформирована шкала для оценки риска развития ССЗ у ВИЧ – инфицированных пациентов. В этой шкале учитывается длительность применения инданавира и лопинавира в анамнезе и применение в настоящее время индинавира, лопинавира или абакавира в настоящее время. Кроме того в этой шкале учитываются традиционные

34

факторы риска, такие как пол, возраст, курение, СД, семейный анамнез ССЗ,

АД, ОХС и уровень ЛПВП.

Шкала для оценки риска развития ССЗ у ВИЧ – инфицированных пациентов

1. Число лет приёма:

-индинавира

-лопинавива

2. Получение в настоящее время:

-индинавира

-лопинавира

-абакавира

3.Пол

4.Возраст

5.Курение в настоящее время

6.Курение в анамнезе

7.Наличие сахарного диабета

8.Семейный анамнез ССЗ

9.Систолическое АД

10.Общий холестерин

11.ЛПВП

Изначально широкую распространённость ССЗ среди ВИЧ инфицированных пациентов связывали с дислипидемией, развивающейся на фоне специфической терапии, дальнейшие исследования выявили также влияние АРВТ на углеводный профиль, а также связали сердечено-

сосудистую смертность у ВИЧ – инфицированных, получающих АРВТ, с

прокоагулянтной активностью и провоспалительным профилем. Также развитие ССЗ связывают с специфическим воздействием различных групп антиретровирусных препаратов. В то же время нельзя не учитывать роль

35

иммунной дисфункции в развитии ССЗ и недостаточное принятие во внимание уровня CD 4 + клеток при анализе данных, полученных в ходе исследований.

Несмотря на большое количество проведенных исследований однозначного мнения о патогенезе развития ССЗ у ВИЧ – инфицированных,

получающих АРВТ не сформировано. Более того, в настоящее время возникают сомнения в только отрицательном влиянии АРВТ на развитие ССЗ. В ходе исследования проведенного на 289 пациентах [41 – 54 года, 64,4% курящие, уровень CD 4 + клеток 427 (256-638) мм3, 61,9% получали АРВТ] было выявлено, что риск развития ОИМ ассоциирован с уровнем вирусной РНК ˃ 50 копий\мл [83]. Результаты этого исследования демонстрируют не только влияние АРВТ на замедление прогрессирования ВИЧ – инфекции, но и её кардиопротективное действие. Правда в этом же исследовании, как и в исследовании D:A:D, была выявлена взаимосвязь между применением ИП и развитием ОИМ (OR 2,23\ 10 лет применения, 95% CI, 1,17–4,24). [83]. Напротив, в исследовании EuroSIDA, в котором приняли участие 12884 ВИЧ – инфицированных пациента (73,2% мужчины)

не было выявлено взаимосвязи между развитием ССЗ и уровнем CD 4 +

клеток. [100]

Также имеются данные о уменьшении эндотелиальной дисфункции на фоне АРВТ. В ходе исследования на 82 ВИЧ – инфицированных пациентах,

получающих АРВТ (ИП или ННИОТ, возраст от 30 до 40 лет, 91% мужчины, 44% курящие, средний уровень CD 4 + клеток 245 кл\мм3, средняя вирусная нагрузка 66,000 копий\мл), было выявлено, что через 24 недели от начала терапии (67% достигли вирусной нагрузки менее 50 копий\мл) поток – зависимая вазодилятация возросла в среднем на 1,48% (IQR -0,20% - +4.30%,

р < 0,001), что говорит об улучшении функции эндотелия. [129]

Таким образом, исходя из описанных выше данных, нельзя сделать однозначный вывод о роли АРВТ в развитии ССЗ, для уточнения её роли

36

необходимо проведение дальнейших исследований на лицах с сохранной функцией иммунной системы и при оценке результатов исследований учитывать эффективность терапии, то есть уровень CD 4+ клеток и вирусную нагрузку.

1.2.1 Изменения липидного профиля на фоне применения АРВТ

До сих нет единого мнения, связаны ли изменения липидного профиля,

ассоциированные с применением АРВТ непосредственно с действием препаратов, или они происходят опосредованно на фоне изменений в иммунном статусе на фоне приема препаратов, прогрессированием заболевания или связаны с иными причинами. [56] В ходе 4 недельного исследования, проведённого на 12 здоровых добровольцах без ВИЧ-

инфекции, в котором оценивалось влияние индинавира на липидный и углеводный обмен не было выявлено никаких значимых изменений в уровне липопротеинов, триглицеридов и свободных жирных кислот. [107]

Результаты данного исследования не позволяют утверждать о только опосредованном влиянии индинавира в частности и ингибиторов протеазы в целом на липидный обмен, так как период наблюдения в данном исследовании было очень коротким. В то же время в ходе аналогичного исследования на 19 здоровых добровольцах в течении 14 дней было отмечено значимое повышение уровня триглицеридов, ЛПОНП, ЛПНП, апопротеина В и липопротеина а в группе, получающей ритонавир (n=11), по сравнению с группой плацебо (n=8). [114]

С другой стороны, в ходе ранних исследований, проведённых на пациентах, получающих зидовудин, было отмечено снижение уровня триглицеридов. [96] Однако, с момента начала АРВТ ИП отмечается повышение уровней ЛПОНП и триглицеридов и лиц, получающих эти препараты. [102, 124, 120, 112] Более того, на фоне применения АРВТ уровень ЛПНП сначала повышается до нормальных значений, а при

37

дальнейшем применении ИП начинает превышать нормальные показатели. [102] Эти изменения происходят на фоне применения всех препаратов этого класса, помимо атазанавира, который зарекомендовал себя как метаболически нейтральный ИП.

Патогенетически развитие дислипидемии на фоне применения ИП связывают с их влиянием на факторы транскрипции, такие как ядерные белки, регулирующие связывание оснований (nSREBPs), которые влияют на поддержание липидного профиля. Это приводит к накоплению этих белков в печени, приводя к повышенному синтезу холестерина и свободных жирных кислот и снижению накопления ТГ, что в сумме приводит к повышению уровня циркулирующих в плазме крови липидов. [20, 65, 128] Также ИП подавляют разрушение АПО – В, путём связи его с гомологичным участком на протеазе ВИЧ – 1, что приводит к повышенной продукции и циркуляции в плазме крови богатых ТГ липопротеинов. [20] Также опосредованное влияние на развитие дислипидемии на фоне применения ИП оказывает их способности ингибировать цитохром Р450. Дефицит цитохрома Р450

приводит к нарушению трансформации ретиноевой кислоты в изомер cis-9,

что в свою очередь приводит к недостаточной стимуляции ретиноевых Х рецеторов, нарушении дифференцировки адипоцитов и повышенному апоптозу, что также ведёт к гиперлипидемии. [31] Также имеются данные о том, что ИП связывают гомологичные участки ВИЧ -1 протезы с двумя белками, оказывающими важное влияние на липидный профиль

(цитоплазматический белок типа 1, связывающий ретиноевую кислоту и белок, связанный с рецепторами ЛПНП). [33]

Аналогичное ИП действие на липидный профиль было выявлено и у НИОТ, в частности у ставудина. [138] Среди ННИОТ наиболее часто изменения липидного профиля происходят на фоне применения эвафиренца.

Имеются данные о том, что ННИОТ могут потенцировать увеличение уровня ЛПВП. [50] Напротив, в исследовании, проведенном на 100 ВИЧ

38

инфицированных пациентах (все женского пола, средний возраст 41 ±1 год, 47% куряшие, средний уровень CD 4 + - 407 ± 24 кл\мкл), 80 % из которых получали ННИОТ был выявлен достоверно более низкий уровень ЛВНП по сравнению с контрольной группой (75 женщин без ВИЧ – инфекции, средний возраст 40± 1 год, 27% курящие, ) (1,17± 0,03 против 1,45 ± 0,05 ммоль\л, р ˂ 0,05). В этом же исследовании был продемонстрирован более высокий уровень ТГ у ВИЧ инфицированных женщин по сравнению с контролем

(1,84±0,21 против 0,85 ± 0,05 ммоль\л, р ˂ 0,05), в то время как достоверных различий по уровню ОХС и ЛПНП получено не было (4,87 ± 0,13 против

4,58 ± 0,1 ммоль\л и 2,87 ± 0,1 против 2,72 ± 0,1 ммоль\л, соответственно).

Можно предположить, что полученные результаты по уровню ЛПВП и ТГ связаны с применением у 69% паценток в прошлом ИП. [43] В ходе исследования, проведенного на 229 пациентах (средний возраст 46,3 ± 9,3

года, мужчины 47,6 ± 8,3 лет, женщины 42,9 ± 6,4 года, курящие 5,7%, СД

5,7%, АГ 32,3%, ожирение 20,1%, СПИД 45,9%, средний уровень CD 4 +

клеток 246,2 ± 166,5\мл в начале исследования, 437,2 ± 274,6 \мл через 24

месяца), получавших АРВТ в течении 24 месяцев (ставудин 40 мг 2 р\д,

ламивудин 150 мг 2 р\д и или невирапин 200 мг 2 р\д или эвафиренц 600 или

800 мг 1 р\д, ранее пациенты АРВТ не получали) также были выявлены статистические значимые различия по уровню липидов после 24 месячной терапии антиретровирусными препаратами. Уровень ОХС возрос с 4,54 ± 1,37 ммоль\л до 5,16 ± 1,58 , число лиц с гиперхолестеринемией (уровень ОХС более 5,2 ммоль\л) возросло с 18% до 37,8%, уровень ЛПНП возрос с

2,63 ± 1,26 ммоль\л до 3,18 ± 1,23 ммоль\л, уровень ЛПВП возрос с 1,42 ± 0,77 ммоль\д до 1,54 ± 0,7 ммоль\л, число лиц с низким уровнем ЛПВП

(менее 1,03 ммоль\л) снизился с 61,3% до 49,8%. [41] На первый взгляд результаты этого исследования создают впечатление, что на фоне применения антиретровирусных препаратов препарат произошли как проатерогенные, так и антиатерогенные изменения в липидном профиле. В

39

то же время, учитывая изначальные изменения в липидном профиле у ВИЧ инфицированных можно говорить о регрессе изначальных изменений липидного профиля на фоне АРВТ и нормалиации функции иммунной системы. Это предположение можно подтвердить результатами,

полученными на 2247 ВИЧ – инфицированных пациентах (возраст 13 лет и старше), метаболический и иммунный статус которых был оценен до начала АРВТ и после начала её применения. В начале исследования 20% пациентов имели признаки метаболического синдрома согласно классификации ATP III.

После начала АРВТ терапии частота встречаемости МС составила 8,5 на 100

человеко\лет. Было выявлено, что риск развития МС снижается при уровне

CD 4 + клеток более 50\мм3 (aHR = 0,62, 95% CI = 0,43 – 0,90 для CD4 >500),

и возрастает при уровне РНК более 400\мл (aHR = 1,55, 95% CI = 1,25 – 1,92), а также при использовании ИП (aHR = 1,25, 95% CI = 1,04 – 1,51).

Полученные результаты позволили исследователям сделать вывод, что подавление репликации вируса и поддержание уровня CD 4 + клеток на высоком уровне могут снижать риск развития МС. [80] В ходе исследования,

проведенного на 37 пациентах с естественным течением ВИЧ - инфекции,

которые были рандомизированы на 2 группы в завсимости от начатой АРВТ

(19 пациентов получали лопинавир\ритонавир + зидовудин\ламивудин,

средний возраст 38 (35-41,3) года, средний уровень CD 4 + клеток 220 (170264)\мкл, 18 получали лопинавир\ритонавир + невирапин, средний возраст

44,8 (39,7-54,7) года, средний уровень CD 4 + клеток 220 (140-258)\мл) также не было получено однозначных данных, подтверждающих развитие дислипидемии на фоне применения АРВТ. Через 24 месяца от начала АРВТ было выявлено статистически достоверное повышение уровня CD 4 + клеток

(в 1 группе 220 (170-268)\мкл против 502 (385-585)\мкл, во 2 группе 200 (140258) против 460 (400-590)\мкл, р < 0,05), ОХС в обеих группах (в 1 группе

4,2 ± 0,2 против 5,2 ± 0,2 ммоль\л, во 2-ой группе 4,2 ± 0,2 против 5,9 ± 0,2

ммоль\л, р < 0,05), уровень ЛПНП достоверно возрос только во 2 – ой группе

40