13090

зуются аутоагрессивные клоны лимфоцитов, способные реагировать с собственными АГ.

Иммунонезависимые, но антигензависимые аутоиммунные по-

вреждения лежат вне иммунной системы. Причинами их развития являются:

1)отмена естественной толерантности к забарьерным ауто-

антигенам происходит при повреждении барьеров и выходе АГ в циркуляцию, где стартует иммунный ответ против них; подобный механизм развития описан для аутоиммунного тиреоидита Хашимото, рассеянного склероза, аутоиммунного орхита, симпатической офтальмии;

2)внедрение в организм АГ в, сходных с эндогенными – молекулярная мимикрия или реакция по сходству антигенных детерминант; некоторые инфекционные агенты имеют эпитопы, сходные с собственными АГ (табл. 2), поэтому при попадании в организм такого АГ образуются перекрестно реагирующие антитела, которые и повреждают собственные клетки и ткани.

Таблица 2 Примеры молекулярной мимикрии при аутоимунной патологии

человека

3) модификация молекул собственных АГ характеризуется из-

менением структуры АГ и превращает его в чужеродный; модификация происходит при повреждениях, мутациях, опухолевом перерождении клетки, адсорбции на ее поверхности лекарств, токсинов, микробов.

В зависимости от числа пораженных органов аутоиммуные болезни бывают следующих видов:

−Моноорганные (органоспецифические): тиреоидит Хашимото, гемолитическая аутоиммунная анемия, буллезный пемфигоид, витилиго, аутоиммунный орхит и др.

−Полиорганные (системные, генерализованные): системная красная волчанка, склеродермия, ревматоидный артрит, синдром Гудпасчера.

−Комбинированные (Т-, В-лимфоцитарные): ревматоидный артрит, полимиозит, гломерулонефрит, дерматомиозит, склеродермия.

−В зависимости от доминирующего механизма развития аутоиммунные болезни бывают следующих видов:

−В-клеточные (гуморальные) – опосредуются антителами (тиреоидит Хашимото, гемолитическая аутоиммунная анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, аутоиммунная лейкопения, системная красная волчанка);

−Т-клеточные: синдром Шегрена (Sjogren)

4.2.1. Принципы терапии аутоиммунных заболеваний

Лечение аутоиммунных заболеваний бывает крайне сложным и далеко не всегда эффективным. Несмотря на это его необходимо своевременно начинать, обоснованно проводить, учитывая при этом: 1) причину (причинные факторы и неблагоприятные условия); 2) преимущественную локализацию аутоагрессивных повреждений, как тканей организма, так и звеньев иммунной системы; 3) вид аутоантигенов; 4) тип, характер, тяжесть и особенности клинического течения аутоиммунного заболевания; 5) конкретные механизмы развития заболевания (наличие или отсутствие первичного «полома» иммунной системы как зависимое, так и независимое от образования собственных аутоантигенов).

35

Этиотропное лечение направлено на устранение или ограничение действия на организм причинных факторов и неблагоприятных как внешних, так и (особенно) внутренних условий. В частности, из организма можно удалить и иммуноген, и адьювант (особенно если в его качестве выступают микроорганизмы). Этого достигают уничтожением или угнетением патогенных для организма микробов, т.е. санацией очагов микробного размножения, путем использования различных бактерицидных и бактериостатических средств (антибиотиков, сульфаниламидов и др.).

Патогенетическое лечение включает преимущественно заместительную и ингибирующую терапию, а также стимулирующее и корригирующее лечение.

Заместительная терапия успешно может быть осуществлена путем назначения недостающих биологически активных веществ (гормонов, витаминов, микроэлементов и др.). Например, для лечения аутоиммунного зоба вводят препараты тироксина, а для лечения аутоиммунной пернициозной анемии – цианокобаламин и т.д.

Ингибирующая терапия предназначена для успешного подавления процесса образования аутоиммунных антител или сенсибилизированных Т-лимфоцитов, проявляющих агрессивное действие против собственных нормальных клеточно-тканевых структур организма. Ингибирующая терапия включает использование различных иммунодепрессантов, блокаторов медиаторов и рецепторов иммунологических реакций, а также различных противовоспалительных средств и т.д.

Симптоматическое лечение направлено на устранение или ослабление неприятных субъективных ощущений, возникающих вследствие нарушений различных метаболических и физиологических процессов в разных тканях, органах и системах организма.

4.4. Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ)

При пересадке несовместимого трансплантата развивается реакция его отторжения: иммунная система формирует ответ на чужеродные АГ и запускает реакции по их уничтожению.

Если трансплантат содержит иммунокомпетентные аллогенные клетки, то при наличии у реципиента иммунодефицита может развиться реакция «трансплантат против хозяина».

36

Реакция «трансплантат против хозяина» – типовая форма патологии иммунитета, развивающаяся в результате трансплантации реципиенту («хозяину») тканей, содержащих иммунокомпетентные клетки, и характеризующаяся повреждением тканей и органов с развитием ИД.

Условия, способствующие развитию РТПХ:

−генетическая (антигенная) чужеродность донора и реципиента,

−наличие в трансплантате иммуноцитов,

−неспособность реципиента уничтожить или отторгнуть трансплантат.

Иммунные клетки донора запускают процесс против органов и тканей реципиента. РТПХ характеризуется поражением органов и тканей иммунной системы реципиента (иммунодефицит), повреждением кожи, желудочно-кишечного тракта (особенно в зоне расположения пейеровых бляшек), печени.

Если трансплантация осуществляется плоду или новорожденному организму, развивается так называемая рант-болезнь.

У взрослых РТПХ вызывает развитие гомологической болезни.

4.5. Аллергия

Аллергия – типовая форма патологии иммунной системы, развивающаяся при контакте с АГ и сопровождающаяся повреждением структуры и функции собственных клеток, тканей и органов, снижением адаптивных возможностей и нарушением жизнедеятельности организма.

Понятие «аллергия» (греч. allos – иной, другой + ergon – дейст-

вие) ввел Клеменс фон Пирке (Clemens von Pirquet) в 1906 г.

АГ, вызывающий аллергию, называется аллерген.

По химической структуре аллергены могут быть белками, белко- во-полисахаридными комплексами (сывороточные, тканевые, бактериальные аллергены), полисахаридами или липосахаридами (аллергены домашней пыли, бактериальные аллергены).

По происхождению аллергены подразделяются на эндо- и экзоаллергены.

Экзоаллергены:

1) инфекционные – микроорганизмы (вирусы, бактерии, грибки, паразиты) и продукты их жизнедеятельности;

37

2) неинфекционные: бытовые, лекарственные, эпидермальные, пыльцевые, пылевые, сывороточные, пищевые (животного и растительного происхождения).

В зависимости от пути проникновения в организм экзоаллергены бывают следующих видов:

респираторные (пыльца, пыль, аэрозоли и т.д.);

алиментарные (пищевые аллергены);

контактные (медикаментозные мази, косметические кремы, красители, смолы и др.);

парентеральные (лекарственные препараты и яды насекомых – пчел, комаров и др.);

трансплацентарные (некоторые антибиотики, белковые препараты и др.).

Эндоаллергены (аутоаллергены) образуются в организме в ре-

зультате нарушения естественной иммунологической толерантности (нарушения гистогематических барьеров) или действия физических, инфекционных и других экзогенных факторов с образованием денатурированных белков клетки, комплексов нормальных белков с экзогенными аллергенами, мутантных клеток.

4.5.1. Классификация аллергических реакций

Р. Кук (Robert A. Cooke) в 1930 г. классифицировал аллергические реакции по времени их развития после контакта организма с аллергеном на гиперчувствительность немедленного (ГНТ) и замедленного (ГЗТ) типа. Время развития реакции при ГНТ – менее 20-30 мин, при ГЗТ – более 6-8 час.

А.Д. Адо (1963) в зависимости от патогенеза разделил аллергические реакции на две группы: истинные и ложные.

Истинные аллергические реакции возникают при поступлении аллергена, как правило, в сенсибилизированный организм, т.е. в ее развитии лежит иммунный механизм. Сенсибилизация – процесс приобретения организмом повышенной чувствительности к аллергену или процесс синтеза организмом специфических (аллергических) антител. Сенсибилизация организма может быть активной и пассивной.

Ложные аллергические реакции возникают при первом контакте с аллергеном без предшествующей сенсибилизации; принципиальное отличие от истинных – отсутствие иммунологической стадии, т.е. в

38

их развитии не принимают участие антитела или сенсибилизированные лимфоциты; высвобождаются те же медиаторы, что и при истинных аллергических реакциях (гистамин, лейкотриены, продукты активации комплемента, калликреин-кининовой системы), что объясняет схожесть клинических симптомов.

Philip Gell и Robin Coombs (1963) разработали классификацию типов гиперчувствительности по механизму развития иммунного повреждения:

I тип – реагиновый и анафилактический (связаны соответственно с иммуноглобулином Ig E и Ig G), антитела фиксированы на поверхности тучных клеток)

II тип – цитотоксический (антигены фиксированы на поверхности тучных клеток)

III тип – иммунокомплексный (тканевое повреждение вызвано комплексами АГ+АТ)

IV тип – клеточно-опосредованный

V тип – антирецепторный

Первый, третий и пятый тип относятся к ГНТ, второй и четвертый – к ГЗТ.

4.5.2.Общий патогенез аллергических реакций

Втечение аллергической реакции выделяют 3 стадии развития. Иммунологическая стадия (стадия сенсибилизации) начинается

при первом контакте организма с аллергеном и включает обнаружение, процессинг и презентацию аллергена А-клетками лимфоцитам, которые осуществляют синтез аллергических антител и / или образование клонов сенсибилизированных лимфоцитов. Антитела и / или сенсибилизированные лимфоциты распределяются в организме, фиксируясь в тканях или циркулируя в биологических жидкостях. Также образуются Т- и В-лимфоциты иммунной памяти. В результате организм приобретает повышенную чувствительность к данному аллергену. Процесс приобретения организмом повышенной чувствительности к аллергену называется сенсибилизация. Она может быть активной и пассивной. Активная сенсибилизация развивается в результате реакции иммунной системы на введение аллергена. Пассивная развивается в неиммунизированном организме путем введения ему готовых антител или лимфоцитов, взятых от иммунизированного соответ-

39

ствующим аллергеном организма.

При повторном попадании в организм специфического аллергена происходит образование комплекса «АГ+АТ» или комплекса «АГ+сенсибилизированный лимфоцит», что и обуславливает развитие следующей стадии аллергической реакции.

Патобиохимическая стадия (стадия биохимических реакций) характеризуется биосинтезом, освобождением, активацией и реализацией эффектов медиаторов аллергии, которые вызывают изменения в тканях-мишенях с развитием третьей стадии.

Стадия клинических проявлений (патофизиологическая стадия)

состоит в развитии ответных реакций клеток, органов и тканей организма на образовавшиеся в предыдущей стадии медиаторы. В орга- нах-мишенях возникают патологические процессы, нарушающие жизнедеятельность различных уровней организации организма.

4.5.3. Гиперчувствительность I типа (анафилактические реакции, реакции рагинового типа)

Стадия иммунных реакций

Аллерген всегда экзогенный. Это могут быть ксеногенные сыворотки (противостолбнячная, противодифтерийная и другие), пыльца растений, природные яды (пчелиный змеиный яды, яд ос), лекарственные препараты (антибиотики, салицилаты, белковые гормоны, вакцины (коревая, гриппозная и др.). В норме человеческий организм толерантен к аллергенам окружающей среды. Но у некоторых людей отмечается высокая экспрессия специфических рецепторов FceRI на тучных клетках и базофилах крови, что определяется геном на 11-й хромосоме. Поэтому при поступлении аллергенов в организм у них развивается аллергическая реакция.

При первичном попадании аллергена в организм АПК (дендритные клетки или В-лимфоцит) обеспечивают эндоцитоз, процессинг и презентацию аллергена в комплексе с HLA II Тh2, которые вырабатывают регуляторные цитокины (IL-4, IL-13). Костимулирующими молекулами являются CTLA-4, CD3OL, CD4OL, OX40 и др. Эффекторными клетками являются В-лимфоциты, которые дифференцируются в плазмоциты, продуцирующие Ig E и Ig G4.

Данные антитела обладают цитофильностью (гомоцитотропностью), имеют высокую аффинность к FceRI. Самой высокой способ-

40

ностью связывать Ig E обладают FceRI рецепторы на тучных клетках и базофилах крови, поэтому эти клетки получили название клеткимишени I порядка. На одном базофиле может фиксироваться от 3 000 до 300 000 молекул Ig E.

Второй тип рецепторов Ig E – низкоспецифический FceRII (CD23)

– экспрессируется на В-лимфоцитах, эозинофилах, макрофагах и тромбоцитах – клетки-мишени II порядка. Они обеспечивают проявления Ig E-опосредованной цитотоксичности по отношению к паразитам, регуляцию синтеза Ig E и ряд других функций.

Часть В-лимфоцитов превращаются в В-клетки памяти, которые при повторном поступлении в организм того же аллергена обеспечивают экспрессный (в течение 10-20 мин) ответ на него.

Повторный контакт организма с тем же аллергеном приводит к образованию комплекса АГ+АТ на мембранах тучных клеток или базофилов. Связывание аллергена по крайней мере с двумя соседними молекулами Ig E является достаточным для активации и дегрануляции клеток-мишеней и начинается II стадия аллергической реакции.

Стадия биохимических реакций

В этой стадии основную роль играют клетки-мишени I порядка, содержащие гранулы в цитоплазме. При образовании комплекса АГ+АТ, фиксированного на поверхности тучной клетки / базофила, иммуноглобулиновые рецепторы приобретают ферментативную активность и запускается каскад биохимических реакций, благодаря которым происходит слияние гранул тучной клетки / базофила со стенкой мембраносвязанных канальцев и цитоплазматической мембраной, через которые медиаторы гранул (первичные) и медиаторы, образующиеся при активации клеток (вторичные), высвобождаются наружу.

К преформированным медиаторам относятся гистамин, гепарин, фактор хемотаксиса эозинофилов, фактор хемотаксиса нейтрофилов. Вторичные медиаторы являются продуктами метаболизма арахидоновой кислоты: лейкотриены С4, D4 (медленно-реагирующая субстанция анафилаксии), лейкотриен В4, простагландин D2, фактор активации тромбоцитов, тромбоксан А2.

Под действием факторов хемотаксиса вокруг клеток-мишеней I порядка скапливаются нейтрофилы и эозинофилы, которые активируются и высвобождают биологически активные вещества и ферменты: фактор активации тромбоцитов, лейкотриены, ферменты, разру-

41

шающие медиаторы (гистаминаза разрушает гистамин, арилсульфатаза разрушает лейкотриены) и др.

Стадия клинических проявлений (патофизиологическая)

Под действием медиаторов анафилаксии происходит релаксация гладкомышечных элементов артериол и прекапилляров, что сопровождается их расширением (гиперемия) и артериальной гипотензией. Повышается проницаемость сосудов микроциркуляторного русла, что ведет к развитию отека. Отмечается гиперсекреция слизи и секретов. Развивается бронхоспазм и спазм мускулатуры кишечника и матки. Локализация симптомов определяется местом фиксации комплексов АГ+АТ. Выделяют две формы анафилаксии: системную и местную.

Системная анафилаксия проявляется значительным падением артериального давления, дыхательной недостаточностью и называется анафилактический шок. Как правило, развивается при парентеральном введении аллергена, например лекарств.

Местные анафилактические реакции (атопии) протекает в виде локальных поражений. К ним относятся аллергические ринит, конъюнктивит, бронхит, крапивница, поллиноз (сенная лихорадка), бронхиальная астма, отек Квинке.

4.5.4.Гиперчувствительность II типа (цитотоксические реакции)

Гиперчувствительность II типа опосредована антителами к поверхностным АГ клетки или к вторично связанным с клеточной поверхностью АГ. Аллергеном чаще являются компоненты клеток и неклеточных структур. Это могут быть как нормальные компоненты, так и модифицированные, например, под действием химических веществ, лизосомальных ферментов фагоцитов, бактериальных энзимов, вирусов и др.

Стадия иммунных реакций

АПК обнаруживает, процессирует и презентует аллерген лимфоцитам, которые запускают синтез цитотоксических антител (Ig G1,2,3 и Ig М), которые и взаимодействуют с аллергенами. Также образуются В-лимфоциты иммунной памяти. Комплекс АГ+АТ образуется на поверхности клеточных мембран. Ig G и Ig М обладают способностью фиксировать комплемент и активировать его. Некоторые антитела являются опсонинами и обеспечивают фагоцитоз аллергена. В ряде случаев после соединения с клеткой происходят конформационные

42

изменения в области Fс-фрагмента антитела, к которому затем могут присоединяться клетки антителозависимой цитотоксичности (К- клетки).

Патохимическая стадия может реализовываться тремя путями.

Комплементзависимый цитолиз. Комплексы АГ+АТ, фиксиро-

ванные на поверхности клетки, присоединяют и активируют комплемент по классическому пути. Комплекс С4b2a3b обеспечивает адгезию фагоцитов, усиливает фагоцитоз и экзоцитоз гранул нейтрофилов. Компоненты С3а, С5а, являясь анафилатоксинами, способствуют освобождению лизосомальных ферментов из нейтрофилов, гистамина из тучных клеток. Они также являются хемоаттрактантами для нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов и повышают проницаемость сосудов. С567 обеспечивает селективный хемотаксис нейтрофилов. Образуются мембранатакующие комплексы: С5678 вызывает медленное повреждение клеточных мембран, а С56789 – их быстрое повреждение и лизис клеток.

Фагоцитоз. Фиксированные на клетках организма Ig G, Ig M и С3b-компоненты комплемента оказывают опсонизирующее действие, т.е. способствуют связыванию фагоцитов с поверхностью клетокмишеней и их активации. Активированные фагоциты поглощают клетки-мишени и разрушают их.

Антителозависимая клеточная цитотоксичность реализуется путем присоединения клетки-киллера к Fc-фрагменту антител классов Ig G и Ig M, покрывающих измененные клетки-мишени с последующим их лизисом с помощью перфоринов и продукции активных метаболитов кислорода, т.е. антитела служат своего рода «мостиком» между клеткой-мишенью и эффекторной клеткой. К эффекторным К- клеткам относят гранулоциты, макрофаги, тромбоциты, NK-клетки.

Стадия клинических проявлений

Конечным звеном комплементопосредованной и антителозависимой цитотоксичности служат повреждение и гибель клетокмишеней с последующим удалением их путем фагоцитоза. Гибель клетки обусловлена тем, что в поверхностной мембране клетки образуются цилиндрические поры диаметром от 5 до 16 нм. С появлением таких трансмембранных каналов возникает осмотический ток (вход в клетку воды), и клетка гибнет.

Клетка-мишень является совершенно пассивным партнером в акте лизиса, ее роль заключается лишь в экспозиции АГ.

43