13090

4.1.2.Вторичные иммунодефициты

Вторичные ИД – нарушения иммунной системы, которые развиваются в позднем постнатальном периоде или у взрослых и которые не являются генетически детерминированными; клинически проявляются рецидивирующими инфекциями, плохо поддающимися традиционным методам лечения (табл.1).

Таблица 1 Причины и механизмы развития вторичных иммунодефицитов

4.1.2.1.Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)

Он вызывается вирусом-возбудителем, который был выделен в 1983 г. Является ретровирусом, имеющим фермент «обратная транскриптаза», которая при проникновении вируса в клетку-мишень обеспечивает синтез ДНК по матрице вирусной РНК. Другой вирусный фермент, интеграза, встраивает вирусную ДНК (провирус) в геном человека. С участием вирусной ДНК происходит синтез мРНК (трансляция белков вируса и синтез геномной РНК вируса).

Оболочка вируса – мембрана клетки человека, в которую встроены оболочечные белки вируса gpl20 (самый наружный) и gp41 (трансмембранный).

Пути заражения ВИЧ: парентеральное введение крови или продуктов крови, слизистые контакты, трансплацентарно, грудное вскармливание.

Основными клетками-мишенями вируса являются клетки, несущие на мембране CD4 молекулу и рецепторы для хемокинов семейства «СС» (так называемый рецептор CC-CKR5). Вирус инфицирует нейроны, CD4+ Т-лимфоциты, клетки эндотелия, дендритные клетки, моноциты, гистиофаги, фибробласты, В-лимфоциты, CD8+ Т- лимфоциты, промиелоциты, мегакариоциты, хондроциты, стволовые кроветворные клетки.

Воснове СПИДа лежит выраженная иммуносупрессия, первично вызванная нарушением клеточно-опосредованных иммунных реакций. Выделяют несколько механизмов иммунодепрессии при ВИЧ-

инфекции (рис. 4).

ВИЧ оказывает прямое цитопатогенное действие на CD4+ Т- лимфоциты, вызывая их гибель. Кроме этого белок gpl20 конкурентно блокирует корецептор CD4, а также, связываясь с неинфицированными Т-хелперами, превращает их в мишень для цитотоксических лимфоцитов и антителозависимой клеточной цитотоксичности. Суперантигены ВИЧ индуцируют поликлональную активацию и апоптоз Т-лимфоцитов. ВИЧ стимулирует образование синцития.

Вмакрофагах ВИЧ угнетает хемотаксис, ухудшает презентацию АГ, ингибирует синтез молекул MHC I, нарушает фагоцитоз, опосредованный через Fc-peцептор, снижает эффективность всех бактерицидных механизмов.

25

70 % случаев неспецифическим гриппоподобным синдромом. В крови обнаруживают вирус и вирусные АГ. Специфические AT появляются в крови через 3-6 мес после заражения. Тогда же в организме появляются вирус-специфические CD8+ цитотоксические Т- лимфоциты.

Гриппоподобный синдром саморазрешается и наступает многолетний бессимптомный период (до 10-12 лет). Больной остаѐтся сероположительным при отсутствии симптомов либо при их минимальной выраженности. Однако репликация вируса продолжается, прогрессивно уменьшается количество CD4+ клеток при сохраненной активности CD8+ цитотоксических лимфоцитов.

Симптоматическая фаза (2-3 года) характеризуется развитием оппортунистических инфекций, неоплазм на фоне прогрессирующего уменьшения CD4+ клеток. Возможно развитие саркомы Капоши, кандидозов и лейкоплакий слизистых оболочек, пневмоцистной пневмонии, токсоплазмоза с частым поражением головного мозга, заболеваний, вызванных микобактериями, цитомегаловирусами, криптококками (пневмонии, менингиты), герпес-вирусами.

Сокращение числа СD4+-лимфоцитов до 50 / мм3 и ниже приводит к полной дисфункции иммунной системы.

4.1.2.2. Принципы лечения СПИДа

Принципы лечения ВИЧ-инфекции основаны на политерапии, т.е. на применении комплекса последовательно назначаемых, различных по строению, механизмам и эффектам действия следующих средств:

−нейтрализующих вирус СПИДа;

−предотвращающих проникновение вируса в клетки организма;

−ингибирующих ранние этапы интеграции вирусной ДНК в геном клетки организма-хозяина;

−действующих в постинтегральной фазе жизни вирусных частиц;

−влияющих на отпочковывание (образование) вирусных частиц;

−действующих на заражѐнные вирусом клетки организма;

−активирующих или модулирующих различные звенья иммунной системы;

−обладающих способностью подавлять возбудители вторичной инфекции (например, другие вирусы и различные патогенные бактерии, грибы, простейшие и паразиты);

27

−ослабляющих расстройства различных физиологических и функциональных систем;

−активизирующих механизмы защиты, компенсации и приспособления.

4.2.Ииммунологическая толерантность организма

Иммунологическая толерантность организма – отсутствие иммунного ответа организма на определенный (ые) антиген (ы).

АГ, вызывающие иммунологическую толерантность, называются толерогены. Иммунологическая толерантность специфична, т.е. развивается к строго определенным АГ. Иммунологическая толерантность может быть поливалентной (ко всем антигенным детерминантам данного АГ) и моновалентной или расщепленной (избирательная невосприимчивость отдельных антигенных детерминант).

Выделяют физиологическую, патологическую и индуцированную иммунологическую толерантность.

4.2.1.Физиологическая (естественная) толерантность

Физиологическая (естественная) толерантность – терпи-

мость иммунной системы к АГ собственного организма.

Выделяют несколько механизмов естественной толерантности:

1)клонально-селекционный,

2)«изоляционный»,

3)анергия Т-лимфоцитов, не подвергшихся костимуляции («клональная анергия»),

4)апоптоз лимфоцитов, активизированных эндогенными АГ («клональная делеция»),

5)ликвидация аутоагрессивных Т-лимфоцитов в тимусе («центральная селекция»),

6)депрессия Т-киллеров Т-супрессорами.

4.2.1.1.Клонально-селекционный механизм

Клонально-селекционная теория (Ф. Бернет и Ф. Фенне) утверждает, что в организме существует гетерогенная популяция лимфоцитов, которые могут обеспечить ответ на любой АГ. Численность данной популяции составляет приблизительно 104 лимфоцитов. Каж-

28

дый из этих лимфоцитов запрограммирован на один АГ и называется предадаптированным лимфоцитом. Когда АГ попадает в организм, происходит селекция предадаптированных лимфоцитов, т.е. выбирается лимфоцит, несущий специфический рецептор к соответствующему АГ. При малой антигенной нагрузке АГ уничтожается специфическим антителом, вырабатываемым предадаптированным лимфоцитом. Если доза АГ большая, то погибает соответствующий лимфоцит.

Согласно данной теории, во время внутриутробного развития лимфоциты, предадаптированные к собственным АГ, уничтожаются или инактивируются (АГ много, а иммунная система неразвита). В лабораторных условиях этот феномен воспроизводится путѐм трансплантации эмбриону или плоду животного ткани или органа другого животного того же вида. Повторная трансплантация взрослому животному такого же трансплантата не приводит к его отторжению, т.е. имеется толерантность к данному АГ.

4.2.1.2. «Изоляционный» механизм

Объясняется присутствием в организме АГ, находящихся за полностью непроницаемыми структурно-физиологическими гематотканевыми барьерами, которые «изолируют» АГ от контакта с иммуноцитами, и иммунная система в норме не реагирует с данными АГ. К забарьерным (секвестрированным) АГ относятся структуры ЦНС (гематоэнцефалический барьер), хрусталик глаза (гематоофтальмический барьер), семенники (гематотестикулярный барьер), щитовидная железа (гематотиреоидный барьер).

4.2.1.3. «Клональная анергия»

Это – анергия лимфоцитов, не подвергшихся костимуляции – со-

стояние лимфоцитов, когда они не погибают, а становятся неспособными взаимодействовать с АГ. Характерна, главным образом, для В- клеток, имеющих BCR к растворимым аутоантигенам. Анергия T- клеток происходит за счет снижения экспрессии ТCR и корецепторных молекул.

29

4.2.1.4. Апоптоз лимфоцитов, активированных эндогенными АГ («клональная делеция»)

Характеризуется удалением Т-лимфоцитов (в тимусе) и В- лимфоцитов (в костном мозге), способных реагировать с аутоантигенами: связывание АГ с TCR или BCR на мембране лимфоцита дает сигнал на апоптоз антигенспецифичного лимфоцита.

Этот феномен, обеспечивающий в организме ареактивность к аутоантигенам, получил название центральной толерантности.

4.2.1.5. Ликвидация аутоагрессивных Т-лимфоцитов в тимусе («центральная селекция»)

Состоит в том, что в тимусе лимфоциты, которые не «отличают» свое от чужого, не получают сигнал на выживание и в них инициируется апоптоз, т.е. остаются только лимфоциты, «распознающие» свое и чужое.

4.2.1.6. Механизмы периферической толерантности

Периферические аутореактивные Т-лимфоциты подвергаются апоптозу или становятся анергичными под супрессивным влиянием цитокинов профиля Тh2.

Патологическая иммунологическая толерантность – способ-

ность иммунной системы переносить действие различных чужеродных для него АГ.

Механизмы патологической толерантности

1.Активация Т- и В- супрессоров, ингибирующих созревание эффекторных иммуноцитов: Т-киллеров, NK, плазматических клеток.

2.«Экранирование» иммуноглобулинами чужеродных антигенных детерминант (клеток опухоли, трансплантата или вируссодержащих клеток).

3.Антигенная «перегрузка» иммунной системы избытком образующихся в организме или вводимых в него извне чужеродных АГ (синтез аномальных белков в печени, амилоидоз, денатурация белко-

30

вых молекул при ожогах, введение большого количества белоксодержащих растворов и др.).

4.Недостаточность костимуляции Т-лимфоцитов.

5.Гибель цитотоксических Т-лимфоцитов при экспрессии другими клетками (например, опухолевыми) Fas-лигандов. Последние, взаимодействуя с Fas-рецепторами цитотоксических Т-лимфоцитов, активируют программу их апоптоза.

Приобретенная толерантность может быть активной и пас-

сивной. Активная специфическая толерантность создается путем введения в организм толерогена. Пассивная толерантность вызывается веществами, тормозящими активность иммуноцитов (антилимфоцитарная сыворотка, иммунодепрессанты, цитостатики).

Степень проявления иммунологической толерантности зависит от свойств макроорганизма и толерогена. Иммунологическую толерантность легче индуцировать в эмбриональном периоде развития организма и в первые дни после его рождения. Лучше всего она проявляется у животных со сниженной иммунореактивностью и с определенным генотипом.

Большое значение в индукции иммунологической толерантности имеют доза АГ и продолжительность его воздействия. Различают высокодозовую и низкодозовую толерантность.

Высокодозовая толерантность вызывается введением больших количеств АГ: чем больше доза, тем сильнее толерантность.

Низкодозовая толерантность вызывается очень малым количеством АГ, и отношение «доза-эффект» в этом случае имеет обратную зависимость.

В эксперименте толерантность возникает через несколько дней, а иногда часов после введения толерогена и, как правило, проявляется в течение всего времени, пока он циркулирует в организме. Эффект ослабевает или прекращается после удаления из организма толерогена.

4.3.Аутоиммунность и аутоиммунные болезни

Аутоиммунный процесс – срыв естественной толерантности с последующим возникновением иммунного воспаления, направленного против АГ собственных тканей и обусловленного образованием ау-

31

тоантител и аутореактивных лимфоцитов.

Аутоиммунный процесс приводит к развитию аутоиммунного заболевания. Повреждение клеток при аутоиммунных болезнях осуществляется механизмами гиперчувствительности II, III и IV типа

(по: Gell и Coombs).

Различают следующие виды аутоантигенов:

−обычные (белки и другие макромолекулы, из которых построен человеческий организм);

−«секвестрированные» (мозг, хрусталик глаза, коллоид щитовидной железы, семенники);

−модифицированные (образующиеся при повреждениях, мутациях, опухолевом перерождении – холодовые, ожоговые, лучевые, опухолевые, клетка + токсин, клетка + микроб);

−перекрестно реагирующие – молекулярная мимикрия.

По механизму развития выделяют 2 группы аутоиммунных болезней:

1)вызванные изменениями в иммунной системе (иммунозависимые, антигеннезависимые),

2)вызванные изменениями вне иммунной системы (иммунонезависимые, антигензависимые).

4.3.1.Аутоиммунные болезни

Аутоиммунные болезни – заболевания, связанные с нарушением иммунологической толерантности, они представляют такую формуиммунного ответа организма на собственные (эндогенные) антигены (изменѐнные клетки и ткани), которая сопровождается повреждением структуры и функций клеток, тканей, органов.

К аутоиммунным заболеваниям относятся: 1) ревматизм, ревматический эндокардит, ревматический миокардит, ревматический перикардит, ревматоидный артрит (их основу составляют ревматические повреждения различных структур сердца, периферических суставов и др.); 2) myasthenia gravis (основу составляют повреждения холинорецепторов, в силу чего ацетилхолин оказывается неспособным стимулировать Н-холинорецепторы и активизировать скелетные мышцы); 3) гломерулонефрит (воспаление клубочков и других структур почек); 4) системная красная волчанка (основу составляют повреждения ядерной и цитоплазматической ДНК многих тканей и ор-

32

ганов, особенно кровеносных сосудов, кожи, почек и других); 5) склеродермия (основу составляет прогрессирующий склероз структур кожи, почек, лѐгких и других органов) и многие другие.

Следует отметить, что у здорового человека образование аутоантител и активация аутологичных лимфоцитов не происходит в силу развития в процессе эмбриогенеза толерантности иммунной системы к антигенам собственных тканей организма.

Это происходит по таким причинам: 1) элиминация клона клеток, обладающих способностью к аутоагрессии; 2) полная супрессия иммунореактивных клеток; 3) блокада детерминант лимфоцитов с помощью АТ или иммунных комплексов (ИК).

Классификация аутоиммунных заболеваний

Взависимости от количества пораженных органов (преимуще-

ственной локализации патологического процесса) различают моноорганные, или органоспецифические (например, тиреоидит Хашимото), полиорганные, или органонеспецифические, системные аутоиммунные процессы (ревматоидный артрит, склеродермия, системная красная волчанка).

По тяжести течения различают заболевания лѐгкой, средней и тяжѐлой степени тяжести.

По клиническому течению, скорости развития и длительности течения различают острые и хронические заболевания.

Взависимости от исхода заболевание может закончиться выздоровлением (полным или неполным) или смертью.

По механизму происхождения (в зависимости от первичного «полома» иммунной системы) аутоиммунные заболевания бывают иммунонезависимыми (т.е., возникающими при первично неизменѐнной иммунной системе, но зависимой от различных антигенов) и иммунозависимыми (т.е., возникающими при первичном «поломе» иммунной системы, но независимой от антигенов).

Иммунозависимые антигензависимые аутоиммунные заболева-

ния обусловлены нарушениями в деятельности иммунной системы. Они развиваются вследствие мутаций в пролиферирующих иммуноцитах, нарушения нормального соотношения между хелперами и супрессорами или идиотип – антиидиотоп соотношениями, а также при отмене анергии Т-лимфоцитов к собственным АГ. В результате обра-

33