13090

3.7. Механизмы деструкции АГ цитотоксическими Т- лимфоцитами при клеточном иммунном ответе

К ним относятся следующие:

1.Секреция Т-лимфоцитами перфоринов, встраивающихся в

цитоплазматическую мембрану клетки-мишени. Перфорины полимеризуются в присутствии ионов Са2+ и образуют в мембране каналы, через которые внутрь клетки поступают ионы Na+ и вода (осмотический лизис клетки-мишени) и / или гранзимы и гранулизин. Мишенью для гранзимов являются внутриклеточные ферменты, инициирующие апоптоз, а гранулизин повреждает мембрану митохондрий клеток-мишеней и также стимулирует их апоптоз.

2.Синтез Т-лимфоцитами гамма-интерферона (IFN-γ), кото-

рый ингибирует репликацию вирусов, активирует экспрессию HLA I / II и процесс распознавания вирусов и вирусинфицированных клеток Т-лимфоцитами.

3.Секреция Т-лимфоцитами и воздействие на клетку-мишень

ФНО-β (лимфотоксин) и гранзимов, запускающих перфорингранзимовый путь апоптоза.

4.Индукция Т-лимфоцитами рецепторзависимого апоптоза.

Его развитие обусловливается лиганд-рецепторным взаимодействием между Fas-рецептором (CD95), экспрессируемым клеткой-мишенью,

иFas-лигандом (Fas-L) Т-киллера, либо посредством секреции Т- киллером ФНОα, активирующего соответствующий ассоциирован-

ный домен смерти (TRADD – TNF-R-associated death domain) при свя-

зывании со специфическим рецептором на клетке-мишени.

5.CD4+ Т-лимфоциты, ответственные за ГЗТ, с помощью секретируемых цитокинов (прежде всего IFN-γ) инициируют миграцию макрофагов и нейтрофилов в очаг иммунного воспаления и их активацию в очаге. Активированные макрофаги и нейтрофилы разрушают клетки-мишени путем фагоцитоза.

4.ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ИММУННОЙ РЕАКТИВНОСТИ

Они могут быть следующих видов:

1.Иммуннодефицитные состояния (иммунодефициты) (ИД)

2.Патологическая толерантность

3.Аллергические реакции

14

4.Реакция «трансплантант против хозяина» (РТПХ)

5.Аутоиммунность

4.1. Иммунодефициты и их классификация

ИД – типовая форма патологии, характеризующаяся снижением эффективности или полной неспособностью иммунной системы осуществлять реакции обнаружения, деструкции и элиминации чу-

жеродного АГ. Основная черта всех ИД – неадекватная восприимчивость к инфекциям, повышенная частота аллергии и аутоиммунных проявлений, склонность к опухолям.

По происхождению ИД бывают первичными и вторичными. Первичные иммунодефициты генетически детерминированы и, как правило, начинаются в раннем детстве. Вторичные иммунодефициты не имеют генетического дефекта, приобретаются в онтогенезе.

По преимущественному поражению клеток иммунной системы

ИД делятся на: А-клеточные (фагоцитарные), В-клеточные (гуморальные), Т-клеточные и комбинированные.

4.1.1. Первичные ИД

Они бывают с дефицитами и дефектами:

−с дефицитом АТ (В-клеточные, гуморальные),

−с дефицитом T-лимфоцитов (клеточные),

−комбинированные T- и B-дефициты (комбинации T- и B- иммуноцитов),

−с дефицитом компонентов системы комплемента,

−с дефектами фагоцитов,

−с дефектами NK,

−с дефектами молекул адгезии.

4.1.1.1. Первичные В-клеточные ИД

Они бывают следующих видов:

−агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток,

−общая вариабельная иммунная недостаточность,

−агаммаглобулинемия с гипер-Ig M,

−транзиторная гипогаммаглобулинемия младенческого возраста,

15

− селективный дефицит Ig A и др.

Характеристика первичных В-клеточных ИД

Агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток (болезнь Бруто-

на)

Имеет 2 типа наследования: Х-сцепленый (85 %) и аутосомнорецессивный (15 %). Наиболее распространен Х-сцепленный тип заболевания: патологический ген btk находится в Х-хромосоме и кодирует В-лимфоцитспецифичную (брутоновскую) тирозинкиназу. Характеризуется нарушением дифференцировки пре-В-лимфоцита в В- лимфоцит. Клинически болезнь проявляется у мальчиков в возрасте старше 6 месяцев, когда запас материнских антител истощается, а собственные иммуноглобулины еще не вырабатываются.

Заболевание характеризуется значительным снижением числа B- лимфоцитов в крови вплоть до их отсутствия, снижением уровней иммуноглобулинов всех классов (гипоили агаммаглобулинемия). Герминативные центры в лимфоузлах, пейеровых бляшках, солитарных фолликулах, миндалинах неразвиты и рудиментарны. Характерно отсутствие плазматических клеток. У пациентов наблюдается гипоплазия нѐбных миндалин и периферических лимфоузлов. Отмечается сохранность T-лимфоцитов и клеточно-опосредованных иммунных реакций. У больных со второго полугодия жизни возникают повторные гнойные инфекции (бронхолегочные заболевания и гнойные инфекции ЛОР-органов).

Лечение включает противомикробную химиотерапию и заместительную терапию внутривенными инфузиями донорских препаратов сывороточных Ig каждые 3-4 недели пожизненно.

Общая вариабельная иммунная недостаточность

Данный ИД имеет гетерогенную природу, может манифестировать в раннем детстве, в подростковом возрасте или у молодых людей как у мужчин, так и у женщин. Генетический дефект не ясен. Характерно нарушение способности В-лимфоцитов дифференцироваться в плазмоциты, в связи с чем отмечается стойкое снижение суммарной концентрации всех иммуноглобулинов в сыворотке крови (ниже 300 мг/дл) на фоне нормального или умеренно сниженного количества В- клеток; в некоторых случаях наблюдается увеличение содержания Т- супрессоров.

16

В клинической картине преобладают рецидивирующие бактериальные инфекции верхних и нижних дыхательных путей, пазух носа; часто встречается лямблиоз.

Лечение состоит в противомикробной химиотерапии, при неэффективности которой проводится заместительная терапия препаратами донорских иммуноглобулинов.

Агаммаглобулинемия с гиперпродукцией Ig M

Этот ИИ включает аутосомно-рецессивный вариант (30 % случаев), связанный с мутацией в гене AID, и Х-сцепленную форму (70 %), характеризующуюся аномалией CD40-лиганда. Недостаток CD40лиганда в Т-лимфоцитах делает невозможным переключение синтеза классов иммуноглобулинов с Ig Μ на другие изотипы в В- лимфоцитах.

Заболевание стартует в раннем детском возрасте и характеризуется значительным снижением в сыворотке крови концентрации Ig G, A и E на фоне повышения уровня Ig M. Количество В-клеток обычно нормальное или субнормальное.

Клинические проявления сходны с другими гуморальными ИД. Терапия аналогична лечению агаммаглобулинемии Брутона.

Транзиторная младенческая гипогаммаглобулинемия

Характеризуется снижением у детей в возрасте 1-5 лет содержания сывороточных иммуноглобулинов Ig G, A и M. В клинической картине преобладают «малые» инфекции (повторные ОРЗ, отиты, фурункулез и др.), но течение может быть и бессимптомным.

Селективный дефицит иммуноглобулина А

Самый частый из первичных иммунодефицитов (частота 1 : 1000). Генетический дефект не ясен, наследование вариабельно. Характеризуется нарушением конечной дифференцировки плазматических клеток, секретирующих Ig A. В связи с этим уровень сывороточного Ig A очень низкий (<0,05 мг/мл) при нормальных значениях других иммуноглобулинов.

Характеризуется склонностью к частым вирусным и бактериальным воспалительным заболеваниям верхних и нижних дыхательных путей, но может иметь и бессимптомное течение. Реакции клеточного иммунитета не нарушены.

Лечение заключается в применении противомикробных средств, специфическая терапия не используется. Специфический Ig A не может быть применен, т.к. это может спровоцировать анти-Ig A-

17

аутоиммунный ответ или аллергическую реакцию.

4.1.1.2. Первичные Т-клеточные ИД

Тяжелые комбинированные иммунодефициты (ТКИД)

Они представляют гетерогенную группу генетических дефектов стволовых лимфоидных клеток, приводящих к нарушению образования и T-, и B-лимфоцитов. Клинические проявления начинаются с первых недель или месяцев жизни и характеризуются остановкой развития и роста, развитием и тяжелым течением инфекций, вызванных широким спектром микроорганизмов (Candida albicans, Pneumocystis carinii, вирусы Varicella zoster, парагриппа, респиратор-

но-синцитиальный, адено- и цитомегаловирус, вирус ЭпштейнаБарр).

ТКИД характеризуется нарушением опускания тимуса с шеи в средостение. Отмечается лимфоцитопения (дефицит Т- и В- лимфоцитов) и анергия Т-клеток in vitro и in vivo. Уменьшено количества лимфоцитов в тимусе, лимфоузлах, селезенке, лимфоидной ткани кишечника. Выявляется неспособность лимфоцитов пролиферировать в ответ на специфический АГ, а также отсутствие гуморального ответа в связи со снижением содержания иммуноглобулинов.

Молекулярные дефекты ТКИД разнообразны. Самым частым вариантом (60 % случаев) является дефект гена рецепторов для цитокинов (IL-2, 4, 7, 9, 15), локализованный в X хромосоме. 15 % случаев связаны с дефектом гена фермента метаболизма пуринов – аденозиндезаминазы (АДА). В 2 % случаев имеется дефект гена пуриннуклеозидфосфорилазы (PNP).

В случае Х-сцепленного ТКИД болеют мальчики. У пациентов отсутствуют Т-лимфоциты на фоне нормального количества В- лимфоцитов и выраженной гипогаммаглобулинемии. Лечение состоит в трансплантации HLA-совместимого костного мозга.

ТКИД с дефицитом аденозиндезаминазы и пуриннуклеозидфосфорилазы

Характеризуется накоплением токсичных метаболитов метилирования (S-аденозилгомоцистеин) и пуринового обмена (dATP, dGTP), подавляющих пролиферацию Т-клеток и индуцирующих их апоптоз. Количество Т-, В-лимфоцитов и иммуноглобулинов снижено при сохранности NK. Пациенты отстают в развитии и страдают рес-

18

пираторными инфекциями, диареей. Для лечения используется введение препарата АДА; трансплантация костного мозга и трансфекция гена АДА в лимфоциты периферической крови.

Синдром Ди Джорджи (гипоили аплазия тимуса)

Причиной является делеция 22 хромосомы, которая приводит к нарушению формирования 3-4-го жаберных карманов во внутриутробном периоде. Характеризуется нарушением развития тимуса, паращитовидных желез, дуги аорты и структур лица. Гипоплазия тимуса сочетается с недоразвитием или полным отсутствием паращитовидных желез, что сопровождается развитием гипокальциемии и судорогами. Кроме этого типичными являются пороки развития лица, ушей, сердца и аорты.

ИД является следствием нарушения или полного отсутствия вилочковой железы. При этом количество T-лимфоцитов в крови, в тимус зависимых зонах лимфатических узлов и селезенки снижено. Нарушен клеточный иммунный ответ, поэтому больные подвержены вирусным, грибковым и протозойным инфекциям, а также заболеваниям, вызванным внутриклеточными бактериями (возбудителями туберкулеза, лепры, бруцеллеза и др.). Гуморальные иммунные реакции сохранны. Лечение симптоматическое.

Алимфоцитоз (синдром Незелофа) наследуется аутосомно-

рецессивно. Тимус недоразвитый и не способен поддерживать Т- клеточную дифференцировку, поэтому развивается количественная и качественная недостаточность Т-лимфоцитов. Проявляется задержкой роста, развитием сепсиса с появлением гнойных очагов в коже, легких и других органах. Характерны опустошение тимусзависимых зон в лимфоузлах, развитие лимфопении за счет уменьшения Т- клеток, снижение реакции бласттрансформации лимфоцитов. Содержание иммуноглобулинов в периферической крови нормальное. Лечение симптоматическое.

Иммунный дефицит с тромбоцитопенией и экземой (синдром Вискотта-Олдрича)

Наследуется рецессивно сцеплено с Х-хромосомой. Основу со-

ставляет дефект генов WAS (Wisskott-Aldrich syndrome) и WASP.

Синдром характеризуется нарушением активации CD4+ и CD8+- клеток, уменьшением продукции Ig М к капсулярным бактериям (не вырабатываются антитела к полисахаридам). Концентрация Ig G в сыворотке нормальная на фоне повышения содержания Ig А и Ig Е. В

19

периферической крови, как правило, нормальный уровень Т- и В- лимфоцитов, но может быть лимфоцитопения и низкая активность Т- лимфоцитов в ответ на полисахаридные АГ.

Диагностируется у мальчиков в раннем возрасте (с 6-ти месячного возраста). Заболевание начинается с геморрагических проявлений из-за тромбоцитопении: диарея с кровью, петехии на коже и слизистых. С первого года жизни появляется прогрессирующая экзема, склонная к переходу в нейродермит.

Противоинфекционная устойчивость постепенно снижается, часто развиваются отиты, ангины, назофарингиты, конъюктивиты. В итоге заболевание, как правило, заканчивается развитием фатальной инфекции или лимфопролиферативным процессом (с образованием лимфом). Лечение симптоматическое.

Луи-Бар синдром (атаксия – телеангиэктазия)

Это – комплексное заболевание иммунной, нервной и эндокринной систем, наследуемое аутосомно-рецессивно. Основу составляет дефект гена АТМ, кодирующего ДНК-топоизомеразу.

Атаксия связана с прогрессирующей дегенерацией клеток Пуркинье в мозжечке и обнаруживается уже в 2-4-месячном возрасте. Телеангиоэктазии конъюнктивы, кожи, слизистых появляются к 3-6 годам. Иммунные нарушения состоят в развитии гипоплазии тимуса, лимфатических узлов, селезѐнки, миндалин, функциональной недостаточности T-лимфоцитов (число T-лимфоцитов у большинства пациентов нормальное). Уровни Ig A, Ig E, Ig G2 снижены. Типично развитие эндокринологических расстройств: гипоплазии или аплазии яичников, снижение толерантности к глюкозе, низкорослость.

Иммунодефицит проявляется инфекционным синдромом и высокой частотой новообразований (лимфомы и карциномы). Лечение симптоматическое.

4.1.1.3.Первичные дефициты системы фагоцитов

Хроническая гранулематозная болезнь характеризуется наличи-

ем генетически детерминированных метаболических дефектов в фагоцитах (макрофагах, нейтрофилах), которые поглощают патогены, но не могут их расщепить и уничтожить. Фагоцит становится резервуаром для сохранивших жизнеспособность микроорганизмов, которые могут выходить из фагоцитов и стимулировать развитие грану-

20

лем. Данная патология имеет несколько генетических дефектов, которые связаны с НАДФH-оксидазной системой генерации активных форм кислородных радикалов. Лечение заключается в антибиотикотерапии. В редких случаях прибегают к трансплантации костного мозга.

Синдром Чедиака-Хигаси наследуется аутосомно-рецессивно, но точный генетический дефект неизвестен. Синдром характеризуется нарушением структуры внутриклеточных гранул фагоцитов и меланоцитов. Гранулы сливаются, образуя крупные, но функционально недееспособные гранулы. Проявлениями являются рекуррентные бактериальные инфекции, частичный глазокожный альбинизм (слившиеся гранулы меланоцитов не содержат меланина), склонность к кровоточивости, патологические проявления со стороны нервной системы (в нейронах также могут сливаться везикулы). Лечение симптоматическое.

Болезни с дефицитом молекул адгезии лейкоцитов (LAD – leucocyte adhesion deficiency) – очень редкая прижизненная патология, имеющая два клинически неразличимых варианта LAD-1 и LAD- 2. При LAD-1 нарушен синтез интегринов, обеспечивающих адгезию лейкоцитов к эндотелиоцитам, агрегацию нейтрофилов, хемотаксис лейкоцитов, фагоцитоз, адгезию Т-лимфоцитов к АПК, В- лимфоцитам и клеткам-мишеням. При LAD-2 генетический дефект другой: на лейкоцитах отсутствует лиганд для взаимодействия с Е- и Р-селектинами на активированном эндотелии, что приводит к нарушению миграции лейкоцитов в очаг инфекции. Проявляются в плохом заживлении ран и развитии рекуррентных бактериальных, грибковых, вирусных и паразитарных инфекциях. Лечение симптоматическое.

4.1.1.4. Дефициты системы комплемента

Описаны практически для всех компонентов комплемента человека (C1q, C1r, C1s, C2-C9, пропердина) и подразделяются на:

1)дефекты ингибиторов системы комплемента;

2)генетически детерминированные дефекты строения фракций системы комплемента;

3)наследственный абсолютный дефицит определенных фракций системы комплемента.

21

Дефект синтеза ингибитора С1-эстеразы (наследственный ан-

гионевротический отек) проявляется отеком в области гортани или желудочно-кишечного тракта, в основе которых лежат пароксизмы неограниченной активации системы комплемента.

Дефицит компонентов С1-С4 может быть обусловлен недостаточным синтезом или избыточным их катаболизмом и проявляется в болезнях иммунных комплексов – системных васкулитах и повреждениях почек (системная красна волчанка). При дефиците фракции С3 также отмечается недостаточность иммунной адгезии фагоцитов, т.к. С3b является опсонином, а также и повышенная восприимчивость к инфекции, вызываемой Neisseria spp.

Семейная дисфункция фракции комплемента С5 встречается при синдроме Лейнера, при котором больные страдают от системного себорейного дерматита, тяжелого поноса и частых бактериальных инфекций при инвазии во внутреннюю среду преимущественно грамотрицательных микроорганизмов.

4.1.1.5. Принципы профилактики и терапии первичных ИД

Принципы профилактики первичных иммуннодефицитов

Среди населения, особенно среди беременных, целесообразно проводить профессиональное медико-генетическое консультирование. При выявлении внутриутробной и постнатальной недостаточности иммунной системы, отмечаемой при разнообразных токсикозах беременных, необходимо предпринять следующие действия: 1) провести роды при помощи кесарева сечения; 2) поместить новорождѐнного в стерильные условия; 3) обеспечить гнотобиотическое содержание ребѐнка; 4) резко ограничить широкое использование антибиотиков, цитостатиков и других лекарственных средств; 5)исключить контакт с бытовыми и промышленными ядами, т.к. они способны вызвать развитие тератогенных нарушений и мутаций.

Принципы терапии первичных иммуннодефицитов

Прежде чем начать конкретное лечение ИД, необходимо выяснить его тип и степень, а также уровень повреждения иммунной системы и механизмы развития иммунной недостаточности. Для лечения ИД используют преимущественно этиотропное и патогенетическое лечение.

22

Этиотропная терапия направлена на устранение или ослабление действия патогенных факторов, в том числе лекарственных, бытовых и производственных, способных вызвать повреждения различных звеньев иммунной системы, а также на повышение устойчивости (резистентности) организма к действию этих факторов.

Патогенетическая терапия. При комбинированном ИД восстановительное патогенетическое лечение сводится к проведению трансплантации эмбриональных тканей костного мозга, вилочковой железы, печени, в том числе стволовых клеток, части совместимого костного мозга либо отдельных его фракций.

При преимущественно гуморальном ИД, а также при некоторых комбинированных формах ИД целесообразно проводить заместительную патогенетическую терапию путѐм внутривенного введения совместимой свежей плазмы крови, содержащей либо многие иммуноглобулины, либо конкретные недостающие иммуноглобулины, в том числе, γ-глобулины. Также назначают антитоксические, антигриппозные и другие сыворотки.

Возможна активная иммунизация соответствующими вакцинами. Целесообразно проводить фармакологическую коррекцию эффекторного звена иммунной системы иммуномодуляторами, медиаторами иммунной системы, гормонами, адаптогенами, а также соответствующую противомикробную и противогрибковую терапию.

Необходимо выводить из организма разные ингибирующие факторы, связывающие АТ и блокирующие эффекты иммунокоррекции, путѐм проведения гемосорбции, гемодиализа, плазмо- и лимфофереза.

При избирательной недостаточности Ig A не рекомендуют введение плазмы и комплекса иммуноглобулинов.

При избирательном (или преимущественном) клеточном иммунодефиците противопоказано переливание свежей крови и препаратов крови.

При одновременном наличии тромбоцитопении и ИД необходимо избегать проведения хирургических и стоматологических вмешательств, а также внутривенных и внутримышечных инъекций.

23