- •1. Стабильность Si-C-связей, влияние заместителей в связанном с атомом кремния остатке.
- •2. Реакция Пудовика. Исходные соединения, связь с реакцией Кабачника—Филдса в варианте с основаниями Шиффа.
- •3. Реакционная способность и стабильность металлорганических соединений. Основные способы получения металлорганических соединений.
- •4. Способы получения и химические свойства литийорганических соединений.
- •5. Получение алкиларсиновых кислот по реакции Мейера, получение ариларсиновых кислот по реакции Барта.
- •6. Реакции литий- и магнийорганических соединений с альдегидами, кетонами, сложными эфирами, ортоэфирами и нитрилами.
- •7. Номенклатура фосфорорганических соединений и органических производных серы.
- •8. Роль растворителей при получении литий- и магнийорганических соединений.
- •9. Исходные продукты для получения тиофосфатов с инсектицидной активностью (хлортиофосфаты и дитиофосфаты), получение фоксима и карбофоса.
- •10. Способы получения, токсические характеристики и практическое использование органических производных свинца
- •11. Гидролиз и ацидолиз эфиров кислот фосфора. Получение триметилсилильных эфиров кислот фосфора, реакция МакКенны.
- •12. Реакции ацидолиза эфиров кислот фосфора, ацидолиз при получении диалкилфосфитов, условия перегонки реакционных масс. Окисление и галогенирование диалкилфосфитов.
- •13. Получение кремнийорганических аналогов биологически активных веществ, получение силамепробамата. Эффект замены атома углерода на атом кремния в биоактивных соединениях.
- •14. Метаболизм кремнийорганических соединений.
- •15. Способы получении и свойства алюминийорганических соединений. Применение в производстве полимеров
- •16. Жидкость Кадэ. Хлорвинилхлорарсины, получение, токсические характеристики, механизм действия, антидоты.
- •17. Получение эфиров арилбороновых кислот и использование их в реакции Сузуки.
- •18. Взаимодействие α-галогензамещеных кетонов с триалкилфосфитами (реакция Перкова и Михаэлиса-Арбузова). Винилфосфаты в качестве ингибиторов холинэстеразы.
- •19. Механизм гербицидной активности глюфосината (фосфинотрицина), способы его получения. Токсичность и побочные эффекты для теплокровных.
- •20. Получение кремнийорганических соединений
- •21. Получение силиконовых полимеров, регуляция молекулярной массы, вулканизация. Их практическое использование.
- •22. Реакции Барта и Несмеянова.
- •23. Способы получения диэфиров фосфористой кислоты.
- •24. Примеры фосфорорганических соединений с инсектицидной активностью, получение диалкилхлортиофосфатов. механизм выработки резистентности на примере карбофоса.
- •25.Реакция Вюрца-Фиттига, механизм избирательности в варианте Фиттига. Промежуточные продукты в реакциях арилхлоридов с хлоридами элементов и металлическим натрием.
- •26. Присоединение диалкилфосфитов к кратным связям (С=С, С=О, С=N), реакция Абрамова и Пудовика.
- •27. Способы получения и свойства цинкорганических соединений, использование их в реакции Реформатского и для получения карбонильных соединений.
- •28. Ртутьорганические соединения. Способы получения и химические свойства. Гранозан (этилмеркурхлорид), токсичность органических производных ртути.
- •29. Превращения функционализированных по β-положению кремнийорганических соединений.
- •30. Ингибирование холинэстеразы соединениями с ацилирующей способностью, особенности ингибирования производными кислот фосфора, формула Шрадера.
- •31. Способ получения и биологическая активность силатранов
- •32. Способы получения и биологическая активность органических производных германия, герматраны.
- •33. Получение триариловых и триалкиловых эфиров фосфористой кислоты.
- •34. Способы получения и практическое использование оловоорганических соединений.
- •35. Механизм реакции Михаэлиса-Арбузова, реакционная способность исходных соединений, побочная реакция.
- •36. Способы получения мышьякорганических соединений, Реакция Бешама. Сальварсан
- •38. Биологическая активность бисфосфонатов. Примеры и способы получения бисфосфонатных средств для лечения остеопороза
- •40. Реакция диалкилфосфитов с изоцианатами, побочная реакция. Получение кренайта, механизм биологической активности.
- •41. Получение илидных соединений из диалкилсульфидов и диметилсульфоксида, синтез на их основе оксиранов и циклопропанов.
- •42. Антихолинэстеразная активность фосфорорганических соединений. Обратимое и необратимое ингибирование холинэстеразы. Примеры обратимого и необратимого ингибирования в ряду фосфорорганических инсектицидов.
- •43. Реактивация ацилированной фосфорорганическими соединениями холинэстеразы производными гидроксиламина, оксимы в качестве антидотов и фоксим.
- •44.Синтез и свойства тиольных соединений алифатического ряда
- •45. 2-Хлорэтильные производные в ряду кремний- и фосфорорганических соединений. Синтез хлорэтилфосфоновой кислоты, механизм дефолиантного действия.
- •46. Гербицидная активность фосфонометилглицина (глифосата). Способы его получения. Экологические последствия использования глифосата.
- •47. Синтез и свойства тиольных соединений ароматического ряда.
- •48. Три возможных направления использования кремнийорганических соединений в химии биологически активных соединений, привести примеры.
- •49. Получение арсоновых и арсиновых кислот по реакциям Барта и Мейера.
- •50. Зависимость токсичности от строения для фосфорорганических соединений, эмпирическая формула Шрадера.
- •51. Фосфорорганические соединения с противовирусной активностью. Получение фосфонуксусной кислоты и тринатриевой соли фосфонкарбоновой кислоты. Механизм противовирусной активности.
- •52.Взаимодействие трихлорида мышьяка с ароматическими соединениями и с ацетиленом, токсичность α-, β- и γ-льюизита, дифенилхлорарсин и фенарсазинхлорид.
- •53. Зависимость токсичности от строения в ряду нитрофениловых эфиров фосфорной и тиофосфорной кислоты. Получение О-метил-О-этилового эфира хлорангидрида тиофосфорной кислоты.
- •54. Способы получения и свойства тиофосфорных и тиофосфористых кислот. Правило ЖМКО в реакции их солей с органическими галогенидами
- •58.Биологическая активность синтетических селенорганических соединений. Получение и антиоксидантная активность эбселена.
- •59.Получение и химические свойства диметилсульфоксида в качестве растворителя и реагента
- •60.Роль серосодержащих аминокислот в составе белков и в метаболизме. Биосинтез цистеина.
51. Фосфорорганические соединения с противовирусной активностью. Получение фосфонуксусной кислоты и тринатриевой соли фосфонкарбоновой кислоты. Механизм противовирусной активности.
Натриевая соль фосфонуксусной кислоты (фосфонет) ингибирует ДНК-полимеразу вирусов, связываясь с пирофосфатным сайтом; при этом вирусная полимераза значительно более чувствительна к этому препарату, чем ДНК-полимераза человека.
Фосфонуксусная кислота специфично ингибирует синтез ДНК в цитомегаловирусах,
инфицирующих фибробласты человека. Она также ингибирует синтез ДНК вируса Нerpes simplex и активность вирус-специфичной ДНК-полимеразы в модельных опытах. Однако использование фосфонуксусной 140 кислоты в составе лекарственных средств осложнено сильным цитотоксическим эффектом. Ещё более эффективна в качестве ингибитора ДНК-полимеразы тринатриевая соль фосфонмуравьиной кислоты
(фоскарнет, фоскавир). В виде мазей или инъекций фоскарнет представляет собой эффективное средство для лечения герпесных и цитомегаловирусных инфекций.
Разработаны методики поддерживающей терапии приобретённого иммунодефицита
(ВИЧ-инфекций) с участием фоскарнета. Серьёзным недостатком этого препарата является необходимость его введения парентеральным путём (инъекционно или в виде мазей). Это связано в первую очередь с тем, что в кислой среде желудка соль превращается в свободную фосфонмуравьиную кислоту, которая сразу декарбоксилируется с образованием фосфористой кислоты:
Но даже в виде натриевой соли фосфонмуравьиная кислота быстро разлагается в организме или выводится через почки. Кроме того, лечение фоскарнетом сопровождается определённым нейротоксическим действием (появляются осязательные и другие галлюцинации). Правда этот эффект обратим и после окончания цикла лечения состояние центральной нервной системы быстро приходит в норму.
177
Важно также, что на фоне приёма фоскарнета происходит нарушение водно-солевого баланса в организме, связанное с потерей ионов кальция, магния и фосфатов, но и эти нежелательные явления обратимы. Определённый интерес представляют комплексные препараты, в которых фосфонуксусная кислота или фоскарнет присутствуют вместе с другими антибактериальными и противовирусными средствами. При этом часто проявляется эффект синергизма. Фосфонуксусную кислоту получают из соответствующих триэфиров, образующихся, например, по реакции Михаэлиса–Арбузова:
При температуре около 150 °С триэтилфосфит реагирует с бромацетатом.
Выделяющийся в реакции этилбромид с т.кип. 38 °С значительно уступает по реакционной способности бромацетату и поэтому не участвует во взаимодействии с триалкилфосфитом. Предложено также получать триметиловый эфир фосфонуксусной кислоты по реакции Михаэлиса– Беккера алкилированием диметилфосфита метилхлорацетатом в присутствии безводного карбоната калия (поташа). В этом случае диметилфосфит и образующийся в реакции фосфонацетат выступают в качестве полярного апротонного растворителя, значительно повышающего основность поташа:
По реакции Михаэлиса–Арбузова из триалкилфосфита и эфира хлоругольной кислоты получают триэфир фосфонмуравьиной кислоты, который можно гидролизовать в концентрированной щёлочи и получать, например, тринатриевую соль фосфонмуравьиной кислоты (фоскарнет):
178
Однако для получения фоскарнета в качестве активного начала лекарственного средства запатентованы способы, в которых используются триметилсилильные производные фосфористой кислоты. Так, например, синтез фоскарнента может начинаться с фосфористой кислоты. Её переводят в бис(триметилсилиловый) эфир гексаметилдисилазаном или гексаметилдисилоксаном, например, по схеме:
HO |
O |
(CH ) |
Si |
(CH ) |
SiO |
O |
|
3 3 |
|
|
|
||||
|
|
3 3 |
|
|
P |
+ |
H O |
P |
+ |
|
O |
|
|||
|
|
|
|
2 |
|||
HO |
H |
(CH ) |
Si |
(CH ) |
SiO |
H |
|
3 3 |
|
3 3 |
|
|
|
И далее |
действием |
гексаметилдисилазана |
и хлоркарбоната переводят |
|||||||
бис(триметилсилил)фосфит в бис(триметилсилокси)фосфорилформиат: |
||||||||||
(CH ) |
SiO |
O |
|
|
|
|
|
(CH ) |
SiO |
O |
(CH ) |
Si |
|
|
3 3 |
|
|
||||
3 3 |
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
3 3 |
|
+ |
ClCOOCH |
|
|
P |
|
P |
|
+ |
|
NH |
|
|
|||
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|||
(CH ) |
SiO |
H |
(CH ) |
Si |
|
|
(CH ) |
SiO |
COOCH |
|
|
3 3 |
|
|
|
3 3 |
|
3 |
|||
3 3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Гидролиз триметилсилильных групп и карбоксилатной группы 20 %-ным раствором
гидроксида натрия протекает с практически количественным выходом тринатриевой
соли.
179
52.Взаимодействие трихлорида мышьяка с ароматическими соединениями и с ацетиленом, токсичность α-, β- и γ-льюизита, дифенилхлорарсин и фенарсазинхлорид.
Льюизитэто отравляющее вещество кожнонарывного действия (ЛД50 36,5 мг/кг,
накожно) получали присоединением трихлорида мышьяка к ацетилену в присутствии хлорида алюминия:
Образующаяся реакционная масса содержала непрореагировавший трихлорид мышьяка, бис(хлорвинил)хлорарсин (β-льюизит) и трис(хлорвинил)арсин (γ-льюизит),
которые менее токсичны чем хлорвинилдихлорарсин (α-льюизит). Для выравнивания состава после окончания реакции трихлорида мышьяка с ацетиленом в реакционную массу добавляли трихлорид мышьяка и длительное время нагревали полученную смесь для того, чтобы прошли реакции диспропорционирования, например:
С высоким выходом α-льюизит в виде более токсичного Е-изомера получают при катализе реакции трихлорида мышьяка с ацетиленом хлоридом ртути. Реакция трихлорида мышьяка с алкилили арилгалогенидами в присутствии натрия приводит к образованию триалкилили триариларсинов. Так, например, трибензиларсин получают путём длительного нагревания в эфире бензилхлорида, трихлорида мышьяка и натрия с добавлением небольшого количества этилацетата:
Фенилхлорарсины можно получать действием трихлорида мышьяка на полученный из хлорбензола, трихлорида мышьяка и натрия трифениларсин, например:
При наличии в структуре ароматических соединений заместителей с электронодонорным эффектом реакция с трихлоридом мышьяка может идти и без
180
катализатора. Так, в частности, при нагревании трихлорида мышьяка с дифениламином
получали дигидрофенарсазинхлорид:
181