38. Биологическая активность бисфосфонатов. Примеры и способы получения бисфосфонатных средств для лечения остеопороза
Минеральные и клеточные составляющие костной ткани постоянно обновляются.
Для растворения коллагена и старой минеральной основы костей, состоящей в основном из гидроксиапатита, предназначены клетки, которые называют остеокластами. Новая структура формируется остеобластами. Понятно, что активность этих клеток должна быть согласована для того, чтобы структурные и количественные характеристики минеральной составляющей костной ткани всегда были постоянными. Повышенная активность остеокластов вызывает остеопороз, при котором происходит снижение прочностных показателей костной ткани, кости становятся хрупкими, причем в первую очередь повышается риск переломов шейки бедра и позвонков. Аномальный обмен минеральных составляющих является также следствием злокачественного перерождения клеток костной ткани.
Оказалось, что скорость растворения минеральной компоненты костной ткани можно понизить с помощью фосфорорганических соединений, представляющих собой структурные аналоги пирофосфорной кислоты. В качестве примера можно привести структуры клодроната, этидроната, алендроната и золендроната:
|
O |
ONa |
|
|
|
Cl |
P |
|
|
OH |
|
|
|
|
Cl |
|
ONa |
P |
|
|
|
|
|
|
O |
OH |
|
|
|
|
O |
ONa |
|
|
|
|
HO |
P |
|
|
|
OH |
||
|
|
|
|
H |
C |
|
ONa |
P |
|
||
3 |
|
|
|
|
|
O |
OH |
|
|
|
|
|
|
O |
ONa |
|
|
|
|
|
HO |
P |
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
H N |
|
|
ONa |
2 |
|
P |
|
|
|
|
|
|
|
O |
OH |
|
|
|
|
|
|
O |
ONa |
|
|
|
|
|
|
|
HO |
P |
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
N |
N |
|
|
ONa |
|
P |
|
||
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
OH |
|
|
|
|
Оптимальные лекарственные свойства демонстрируют соединения с атомом азота в структурном элементе, присоединенном к мостиковому атому углерода, и с гидроксильной группой у этого атома.
Для получения бисфосфонатов разработано множество способов. Наиболее интересны реакции, в которых мостиковый атом углерода образуется из карбоксильной группы в реакции с производными фосфористой кислоты. Так, например, этидроновая
129
кислота может быть получена при взаимодействии уксусной кислоты с фосфористым
ангидридом, который образуется при контролируемом окислении белого фосфора:
|
|
|
o |
|
O |
OH |
|
1. CH COOH,120 C |
|
|
|||
|
3 |
|
|
|
|
|
|
2. H O, 140 |
o |
C |
HO |
P |
|
|
|
|
||||
|
|
|
OH |
|||
|
2 |
|
|
|
|
|
P O |
|
|
|
|
OH |
|
4 |
6 |
|
|
H C |
|
|
|
|
|
|
P |
|
|
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
O |
OH |
|
|
|
|
|
|
|
Всинтезе алендроновой кислоты реакцию образования РС-связей нужно проводить
вприсутствии сильных кислот для защиты от фосфорилирования аминогруппы исходного соединения – γ-аминомасляной кислоты. В общих чертах получение алендроновой кислоты описывается схемой:
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H PO /PCl |
, |
|
|
140 |
o |
C, 3,5 бара, |
HO |
P |
|
||
|
3 |
3 |
3 |
|
|
|
|
|
OH |
|||
|
CH SO H, |
|
90 |
o |
C |
20 ч, 37% HCl |
|
|
||||
|
3 |
3 |
|
|
|
|
OH |
|||||
H N |
COOH |
|
|
|
|
X |
|
|
H N |
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
P |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Основная реакция γ-аминомасляной кислоты с производными трёхвалентного фосфора протекает в присутствии метансульфокислоты. Полученную реакционную смесь, содержащую продукты поликонденсации алендроновой кислоты и другие её производные (Х), в течение нескольких часов нагревают с концентрированной соляной кислотой в очень жёстких условиях для гидролиза образовавшихся амидных, эфирных и ангидридных связей.
При приеме бисфосфонатов через рот усваивается всего лишь несколько процентов от введенного количества препарата; в соответствии с этим биодоступность этих веществ нуждается в улучшении. Однако в отличие, например, от фоскарнета эти вещества очень медленно выводятся из организма, и принимать их пролонгированные лекарственные формы можно один раз в неделю или даже в месяц. Лечение бисфосфонатами должно сопровождаться приёмом витамина D3 и препаратов кальция.
130
Применение бисфосфонатов для лечения остеопороза и рака костной ткани сопровождается рядом неприятных побочных эффектов, даже в тех случаях, когда эти препараты относятся к бисфосфонатам третьего поколения (золендронат).
Пирофосфорная кислота в составе изопентенилпирофосфата и диметилаллилпирофосфата принимает участие в биосинтезе стероидных соединений. В
соответствии с этим приём бисфосфонатов для лечения остеопороза может осложняться снижением уровня стероидных гормонов. В то же время этот эффект может быть использован для подавления биосинтеза холестерина.
Эти соединения являются антиметаболитами соответствующих эфиров фарнезола или гераниола и пирофосфорной кислоты, из которых образуется сквален – исходное соединение для биосинтеза всех стероидных гормонов и липидов.
131
39. Способы получения и своиствӑ борорганических соединении.̆
Основные классы борорганических соединений представлены боранами,
бориновыми кислотами и бороновыми кислотами:
Получение:
Триалкил- и триарилбораны получают из галогенидов бора в реакции с более реакционноспособными металлорганическими соединениями, например, с реактивами Гриньяра. В качестве галогенида бора в лабораторнойпрактике используют эфират трифторида бора (С2Н5)2О∙ВF3.
Триалкилбораны могут быть также получены по реакции эфиров борнойкислоты с металлорганическими соединениями, в роли которых могут выступать реактивы Гриньяра, алюминии-̆ и цинкорганические соединения. В частности, для получения триэтилборана в больших количествах проводят взаимодеиствиӗ триметилового эфира борнойкислоты с триэтилалюминием:
Моноалкилдигалогенбораны получают при взаимодеиствий тригалогенидов бора с цинк- и оловоорганическими соединениями:
Арилдихлорбораны (хлорангидриды арилбороновых кислот) получают деиствием̆ соответствующих ртутьорганических соединенийна трихлорид бора:
Тетрахлорид диборана и тетрафторид диборана присоединяются к олефинам с образованием бис(дихлорборильных) и бис(дифторборильных) производных,
например:
132
Триэтилборан образуется при температуре около 100 С в реакции диборана с избытком этилена:
Получение бороновых кислот:
Получение арилбороновых кислот:
Еще один вариант (температура -70 по Цельсию):
133
И еще один вариант получения, их много не бывает хаха помогите (реакция Мияура):
Реакция протекает при нагревании в таких растворителях, как диоксан,
диметилсульфоксид или толуол.
Свойства борорганики, а точнее бороновых кислот, так как они представляют наибольшийинтерес
Основная область применения производных бороновых кислот в органическом синтезе представлена в настоящее время превращениями с образованием углерод-
углеродных связейпо реакции Сузуки (эта реакция представляет собойкросс-сочетание арилгалогенидов или винилгалогенидов с арилбороновыми, винилбороновыми кислотами или же с их производными при деиствий сильных основанийв присутствии солейпалладия с фосфиновыми лигандами):
134
Пример с участием винильных соединении:̆
Арилбороновые кислоты могут наитй применение в качестве промоторов и катализаторов широкого ряда химических превращении.̆Они могут использоваться в качестве защитных групп для диолов и диаминов. Так, например, при нагревании D-
ликсозы с триэтилбороксином в бензоле образуется этилборат фуранознойформы углевода, которыйпосле ацетилирования и замены аномернойацетоксигруппы на атом брома деиствием̆ раствора бромистого водорода в уксуснойкислоте превращается в используемыйдля получения соответствующих гликозидов бромид:
135
Бороновые кислоты эффективно блокируют сериновые гидролазы, что также может быть использовано в лекарственных целях. В качестве примера можно привести пептидомиметик бортезомиб:
136