16. Жидкость Кадэ. Хлорвинилхлорарсины, получение, токсические характеристики, механизм действия, антидоты.
Жидкость Кадэ
Первыми металлорганическими соединениями стали метильные производные мышьяка, входившие в состав так называемой жидкости Кадэ (Louis-Claude Cadet de Gassicourt, 1760 г.) – окись какодила и дикакодил (тетраметилдиарсин), названные так за отвратительный запах (от греч. какос – вонючий). Жидкость Кадэ получают при сухой перегонке без доступа воздуха смеси оксида мышьяка и ацетата калия по реакции,
основное направление которой представлено уравнением:
|
|
|
|
H C |
|
|
|
CH |
|
|
|
|
4 CH COOK |
+ |
As O |
3 |
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
As |
O |
As |
|
+ 2 K CO |
+ 2 CO |
|||||
3 |
|
2 |
3 |
|
|
|
||||||
|
|
|
|
H |
C |
|
|
|
CH |
2 |
3 |
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|
3 |
|
|
|
Хлорвинилхлорарсины и антидоты
Токсичные мышьякорганические соединения ограниченно использовались в первую мировую войну (1914-1918) в качестве отравляющих веществ. Так, во Франции было организовано производство небольших партий метил- и этилдихлорарсина, а в США было налажено крупнотоннажное производство хлорвинилдихлорарсина,
получившего название льюизит. Это отравляющее вещество кожнонарывного действия
(ЛД50 36,5 мг/кг, накожно) получали присоединением трихлорида мышьяка к ацетилену
в присутствии хлорида алюминия:
|
|
AlCl |
AsCl |
+ HC CH |
3 |
ClCH CHAsCl |
||
3 |
|
2 |
Образующаяся реакционная масса содержала непрореагировавший трихлорид мышьяка, бис(хлорвинил)хлорарсин (β-льюизит) и трис(хлорвинил)арсин (γ-льюизит),
которые менее токсичны чем хлорвинилдихлорарсин (α-льюизит). Для выравнивания состава после окончания реакции трихлорида мышьяка с ацетиленом в реакционную массу добавляли трихлорид мышьяка и длительное время нагревали полученную смесь для того, чтобы прошли реакции диспропорционирования, например:
AsCl3 + (ClCH
CH)2AsCl 
2 ClCH
CHAsCl2
67
С более высоким выходом α-льюизит получают при катализе реакции трихлорида мышьяка с ацетиленом хлоридом ртути.
В качестве противоядий (антидотов) при отравлении соединениями мышьяка используются дигидролипоевая кислота, дитиоглицерин (БАЛ, британский антилюизит)
и натриевая соль 2,3-димеркаптопропан-сульфокислоты (унитиол):
CH |
OH |
||
|
|
2 |
|
|
|
||
CHSH |
|||
|
|
|
|
CH |
SH |
||
2 |
|
||
CH |
SO Na |
||
|
|
2 |
3 |
|
|||
CHSH |
|||
|
|
|
|
CH |
SH |
||
2 |
|
||
** Жидкость Кадэ – смесь дикакодила и окиси какодила, была получена в результате реакции триокиси димышьяка и ацетата калия. Это было одним из первых полученных металлоорганических соединений.
|
|
|
|
H C |
|
|
|
CH |
|
|
|
4 CH COOK |
+ |
As O |
3 |
|
|
|
3 |
|
|
|
|
|
As |
O |
As |
|
+ 2 K CO |
+ 2 CO |
|||||
3 |
|
2 |
3 |
|
|
||||||
|
|
|
|
H C |
|
|
|
CH |
2 |
3 |
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
3 |
|
|
|
3 |
|
|
|
Льюизит использовался в начале 20 века в качестве боевого отравляющего вещества. Льюизит или хлорвинилдихлорарсин получают реакцией трихлорида мышьяка с ацетиленом в пристутствии хлорида алюминия. После реакции в смеси остаются непрореагировавший трихлормышьяк, бис(2-хлорвинил)хлорарсин (бета-
льюизит), трис(2-хлорвинил)арсин (гамма-льюизит) и альфа-льюизит 2-
хлорвинилдихлорарсин. Для выравнивания конечного состава смеси, в неё добавляли трихлорарсин, в результате происходило диспропорционирование бис и трисарсинов.
Для повышения выхода в получении льюизита можно использовать хлорид ртути.
Противоядиями к соединениям мышьяка служат дитиоглицерин, он же БАЛ
(британский антильюизит), дигидролипоевая кислота, соль натрия и 2,3-
димеркаптопропансульфокислоты.
68
17. Получение эфиров арилбороновых кислот и использование их в реакции Сузуки.
Для получения арилбороновых кислот, которые широко используются в реакциях кросс-сочетания для получения бифенильных и винильных соединений, разработано множество способов. Однако чаще всего их синтезируют действием магнийили литийорганических соединений на триэфиры борной кислоты, если, конечно,
заместители в ароматическом ядре не мешают получению соответствующего реактива Гриньяра. При добавлении триметилбората к фенилмагнийбромиду при температуре
–15 °С выход диметилового эфира фенилбороновой кислоты оказывается очень низким из-за того, что на фенильный остаток замещаются и другие метоксигруппы с образованием эфира дифенилбориновой кислоты и трифенилборана:
|
OCH |
C H MgBr |
|
|
OCH |
C H MgBr |
|
|
3 |
|
|
||||
|
|
6 5 |
|
|
3 |
||
CH O |
B |
|
C H |
B |
6 |
5 |
|
|
|
|
|||||
3 |
|
|
|
|
|||
|
OCH |
|
6 |
5 |
|
|
|
|
|
|
|
OCH |
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|
C H |
C H MgBr |
|
|
C H |
||
|
|
6 5 |
|
|
6 |
5 |
||
C H |
B |
6 |
5 |
C H |
B |
|
||
|
|
|
||||||
6 |
5 |
|
|
|
6 |
5 |
|
|
|
|
OCH |
|
|
|
|
C H |
|
|
|
3 |
|
|
|
|
6 |
5 |
С хорошим выходом по диэфиру фенилбороновой кислоты протекает реакция фенилмагнийбромида с трибутилборатом при температуре –70 °С с прибавлением реактива Гриньяра к раствору эфира борной кислоты. В этом случае побочная реакция с замещением второй и третьей алкоксильной группы сводится к минимуму из-за того, что образующаяся в качестве промежуточного продукта триалкоксифенилборатная соль выпадает в осадок и при низкой температуре не диссоциирует на дибутилфенилборонат и алкоголят:
|
C H MgBr |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
B(OR) |
6 |
5 |
[C H |
B(OR) ]MgBr |
C H B(OR) |
+ |
ROMgBr |
|||
|
|
|||||||||
3 |
|
|
6 |
5 |
3 |
6 |
5 |
2 |
|
|
После повышения температуры реакционной массы до температуры окружающей среды её обрабатывают разбавленной минеральной кислотой и выделяют образовавшуюся в результате гидролиза эфира фенилбороновую кислоту. Правда,
многие бороновые кислоты растворимы в воде даже при низких значениях рН, поэтому для уменьшения потерь при выделении лучше получать их в виде эфиров, обрабатывая полученную при взаимодействии бората с реактивом Гриньяра реакционную массу
69
безводным хлористым водородом или каким-либо хлорангидридом (например,
ацетилхлоридом).
Для получения арилбороновых кислот может быть также использовано протекающее в присутствии оснований при катализе хлоридом палладия с фосфиновыми лигандами взаимодействие ароматических галогенидов или трифлатов с
4,4,4´,4´,5,5,5´,5´-октаметил-2,2´-би-1,3,2-диоксабороланом
(бис(пинаколято)дибораном), известное как реакция Мияура:
|
|
|
H C |
|
|
|
CH |
|
|
|
|
X |
|
3 |
O |
|
O |
3 |
|
|
|
|
|
H C |
|
CH |
|
|
|
|||
|
|
|
|
PdCl (PPh ) |
, CH COOK |
|||||
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
3 |
|
|
|
3 |
|||
R |
|
+ |
|
|
B |
B |
|
2 |
3 2 |
3 |
|
H C |
|
CH |
|
|
|
||||
|
|
|
O |
|
O |
|
|
|
||
|
|
|
3 |
|
3 |
|
|
|
||
|
|
|
H C |
|
|
|
CH |
|
|
|
|
|
|
3 |
|
|
|
3 |
|
|
|
|
H C |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
3 |
|
CH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
CH |
|
|
|
CH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
3 |
|
|
O |
|
|
|
|
B |
|
CH |
|
|
CH |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
O |
+ |
CH COO |
B |
3 |
|
|
|
|
|
|
3 |
|
+ |
KX |
||||
R |
|
|
|
|
|
3 |
O |
CH |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 |
|
|
X = Br, I, OSO CF |
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Реакция протекает при нагревании в таких растворителях, как диоксан,
диметилсульфоксид или толуол. Важную роль при этом играет выбор основания, так как в присутствии сильных оснований полученный эфир арилбороновой кислоты может реагировать далее с исходным ароматическим соединением по реакции Сузуки (см. с. 47) с образованием бифенильного производного. Синтезируемые по этой схеме пинаколятные эфиры арилбороновых кислот можно выделять обычными способами,
включая хроматографирование на колонке, поскольку они устойчивы на воздухе и достаточно трудно гидролизуются.
Бороновые кислоты очень прочно сорбируются силикагелем, что затрудняет их анализ с помощью тонкослойной хроматографии и очистку хроматографированием на колонке с этим сорбентом. В соответствии с этим для выделения и идентификации их чаще всего переводят в эфиры. Одним из таких эфиров может быть гетероциклический эфир с координационной связью между атомами азота и бора, образующийся при этерификации бороновой кислоты диэтаноламином:
70
|
O |
|
R |
B |
NH |
|
O |
|
Основная область применения производных бороновых кислот в органическом синтезе представлена в настоящее время превращениями с образованием углерод-
углеродных связей по реакции Сузуки (A. Suzuki, 1979 г., Нобелевская премия 2010 г.).
Эта реакция представляет собой кросс-сочетание арилгалогенидов или винилгалогенидов с арилбороновыми, винилбороновыми кислотами или же с их производными при действии сильных оснований в присутствии солей палладия с фосфиновыми лигандами, например:
|
O |
|
|
|
|
|
Br |
B |
|
Pd(OAc) , CH P(C(CH ) ) |
, |
||
|
2 |
3 |
3 3 2 |
|
||
|
|
|
|
|||
|
|
O |
(CH ) |
COK |
|
|
R |
+ |
|
3 3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
1 |
|
|
|
|
|
|
R |
|
|
|
|
|
|
|
|
1 |
|
|
|
|
|
|
R |
|
|
|
|
R |
|
|
|
|
|
В соответствии с представленной схемой бифенильные соединения получают при комнатной температуре по реакции замещённых бромбензолов с эфирами арилбороновых кислот и третбутилатом калия (молярное отношение 1:1,5:3) в
присутствии 5 мольн. % ацетата палладия(II) и 10 мольн. % дитретбутилметилфосфина.
**Эфиры бороновых кислот можно получать действием реактивов Гриньяра или литийорганических соединений на триэфиры борной кислоты. Однако, реакция не останавливается на стадии образования моноалкилзамещённого соединения бора и продолжается до полного замещения алкоксигрупп на алкил-/арилрадикалы. Дабы исключить этот момент, реакцию проводят при охлаждении, и тогда соль триалкоксиалкилбората магнийбромида выпадет в осадок и не будет диссоциировать на алкоксимагнийбромид и диалкоксиалкилборат, соответственно, не позволяя реакции идти дальше. К тому же, так его будет легче отделить от реакционной массы. Этот метод подходит для полученияи алкил и арилбороновых кислот, тк их выгоднее выделять в виде эфиров для более простого выделения из реакционной массы.
71
72