43. Реактивация ацилированной фосфорорганическими соединениями холинэстеразы производными гидроксиламина, оксимы в качестве антидотов и фоксим.

Для лечения острых отравлений антихолинэстеразными токсикантами были разработаны антидотные композиции, в состав которых наряду с антагонистами ацетилхолина, обратимыми ингибиторами холинэстеразы и успокаивающими средствами входят различные производные гидроксиламина. При этом антидотный состав должен быть введён в виде инъекции в течение нескольких минут после появления первых признаков отравления для того, чтобы предотвратить необратимое ингибирование основного пула холинэстеразы. Переход фосфорилированной холинэстеразы в состояние, которое не поддается регенерации, часто называют

«старением» ингибированной холинэстеразы. Одним из соединений, нейтрализующих попавший в организм токсикант, может быть, например, гидроксамовая кислота на основе никотиновой кислоты. Она взаимодействует с поступающим в организм антихолинэстеразным ядом, разлагая его до того, как он прореагирует с холинэстеразой:

Промежуточным продуктом в этой реакции является фосфорилированная по гидроксильной группе гидроксамовая кислота, которая разлагается на диалкилфосфат и соответствующий изоцианат, гидролизующийся водой с образованием нестойкой карбаминовой кислоты.

Еще одна группа средств для нейтрализации таких ядов представлена монооксимами α-дикарбонильных соединений. Так, например, монооксим диацетила,

образующийся при нитрозировании метилэтилкетона, реагирует с диалкилфторфосфатом по схеме:

147

Промежуточным продуктом и в этом случае является фосфорилированный по гидроксильной группе оксим, разлагающийся водой с образованием диалкилфосфорной кислоты, уксусной кислоты и ацетонитрила.

Ещё одна группа соединений предназначена для реактивации фосфорили-

рованных молекул холинэстеразы, фосфорильная группа которых ещё не перешла в ионную форму. Этими антидотами являются оксимы альдегидов на основе пиридиниевых солей. Реакция такого оксима с фосфорилированной холинэстеразой протекает по схеме:

В соответствии с представленной схемой превращений соль оксиминометилзамещенного метилпиридиния (2-ПАМ), получаемая нитрозированием иодида N-метил-α-пиколиния

реактивирует фосфорилированную холинэстеразу и превращается в соответствующий нитрил. При этом роль четвертичного атома азота в молекуле 2-ПАМ состоит в фиксации молекулы антидота в активном центре фермента в результате взаимодействия с анионным сайтом, предназначенным для связывания с триметиламмонийной группой в молекуле ацетилхолина.

Многие О-фосфорилированные производные гидроксиламина соответствуют формуле Шрадера и, согласуясь с этим, они должны быть антихолинэстеразными ядами.

148

44.Синтез и свойства тиольных соединений алифатического ряда

Способы получения тиольных соединений включают прямое алкилирование гидросульфидов щелочных металлов алкилгалогенидами, диалкилсульфатами или алкилсульфонатами. Так, например, из диметилсульфата и гидросульфида натрия можно получать метантиол:

Эта реакция сопровождается образованием значительного количества диметилсульфида в результате алкилирования диметилсульфатом соли образовавшегося метилмеркаптана:

Более избирательно протекает образование меркаптанов в двухстадийном процессе, когда на первой стадии проводят алкилирование тиосульфата:

Полученные соли моноэфиров тиосерной кислоты (их иногда называют солями Бунте) гидролизуются в присутствии кислот с образованием алкантиолов:

Аналогичный способ получения тиолов представлен алкилированием и последующим гидролизом моноэфиров дитиоугольной кислоты (ксантогенатов), образующихся по реакции алкоголятов с сероуглеродом:

150

Побочным продуктом этой реакции становится серооксид углерода, представляющий собой очень токсичный и легко воспламеняющийся газ. Тиолы образуются также при щелочном гидролизе тиурониевых солей, которые получаются при алкилировании тиомочевины алкилгалогенидами:

Однако промышленное производство метантиола, используемого, в частности, в производстве аминокислоты метионина, основано на алкилировании сероводорода метанолом в газовой фазе при катализе оксидом алюминия при температуре 300-350 °С:

Тиольные соединения образуются также в результате присоединения сероводорода к двойным связям олефинов. В присутствии генераторов свободных радикалов или при облучении УФ светом присоединение протекает против правила Марковникова. Так, например, в кварцевом реакторе гидрохлорид аллиламина реагирует с избытком сероводорода в спиртовой среде в свете ртутной лампы с образованием гидрохлорида 3- меркаптопропиламина:

Олефины, легко образующие карбокатионы, присоединяют сероводород в присутствии кислот:

Побочными продуктами в реакциях присоединения сероводорода к олефиновым соединениям являются соответствующие тиоэфиры, а при недостатке сероводорода это направление реакции становится основным.

151

Свойства. Тиолы представляют собой более сильные кислоты, чем спирты, поскольку SH-связь слабее OH-связи, и в более объёмном атоме серы лучше распределяется образующийся в результате ухода протона отрицательный заряд. По этой же причине и селенолы являются более сильными кислотами, чем тиолы. Кроме того, гидроксильные группы образуют более прочные водородные связи, чем тиольные группы. Следствием этого становится более высокая температура кипения спиртов в сравнении с аналогичными тиолами (78,4 °С для этанола и, соответственно, 35 °С для этантиола). Против правила Марковникова в присутствии оснований сероводород и тиолы присоединяются к активированным электроноакцепторными группами двойным связям:

Интересно, что при катализе ацетатом меди выход целевого продукта в этой реакции может достигать 97 %. Получение сульфиновых кислот окислением тиолов проводят действием галогенов, пероксида водорода или надкислот. При этом важно подобрать условия проведения реакции так, чтобы исключить дальнейшее окисление образующихся сульфиновых кислот до сульфокислот. Избирательным окислителем тиолов до сульфиновых кислот является м- хлорнадбензойная кислота (mCPBA):

Ароматические сульфиновые кислоты получают с высоким выходом окислением соответствующих тиолов 30 %-ным пероксидом водорода при комнатной температуре. Сульфохлориды образуются также при хлорировании тиольных соединений в воде:

152