42. Антихолинэстеразная активность фосфорорганических соединений. Обратимое и необратимое ингибирование холинэстеразы. Примеры обратимого и необратимого ингибирования в ряду фосфорорганических инсектицидов.

Однако формула Шрадера не учитывает возможности образования токсич-ных соединений в результате так называемого «летального синтеза». Так, например,

фенольная структурная единица действующего начала препарата лебайцид (О,О-

диметил-О-(3-метил-4-метилмеркапто-фенил)тиофосфат) включает только электронодонорные заместители, но, тем не менее, это вещество проявляет высокую инсектицидную активность с токсичностью для крыс около 230 мг/кг. Если принять во внимание, что аналогичное соединение с метоксигруппой вместо метилмеркаптогруппы значительно менее токсично, то остается только предположить, что в организме животных происходит метаболическая активация этого вещества в результате окисления тиоэфирного атома серы. Очевидно, что оксигеназы, предназначенные для метаболического превращения поступающих в организм ксенобиотиков, переводят входящую в состав этого соединения электронодонорную метилмеркаптогруппу в электроноакцепторную метилсульфоксидную группу и это превращение представляет собой один из примеров летального синтеза:

Другой механизм летального синтеза отвечает за антихолинэстеразную активность диметилового эфира 1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтилфосфоновой кислоты с ЛД50 для крыс

560 мг/кг. Это соединение, известное под названием хлорофос, диптерекс и др., в

присутствии даже слабых оснований претерпевает фосфонат-фосфатную перегруппировку с отщеплением молекулы хлористого водорода:

В результате дегидрохлорирования не соответствующий формуле Шрадера фосфонат превращается в фосфорилированный енол, который уже может выступать в

144

качестве фосфорилирующего средства, поскольку в его составе появляется уходящая группа, соответствующая остатку слабой кислоты. В данном случае речь идет о енольной форме дихлоруксусного альдегида.

В синапсах биосинтез новых молекул холинэстеразы вместо заблокированных идет очень медленно, и после воздействия сублетальных доз антихолинэстеразных ядов содержание этого фермента уже никогда не выходит на прежний уровень, а его недостаток компенсируется организмом другими путями.

Обратимое и необратимое ингибирование холинэстеразы Как отмечалось выше, серьезным недостатком фосфорорганических инсектицидов

является необратимое ингибирование ими холинэстеразы в организме человека.

Многократное поступление даже минимальных количеств этих веществ в процессе производства активных начал и препаративных форм на их основе, а также контакт с ними во время обработки посевов и при употреблении обработанной ими продукции приводит к снижению уровня этого фермента в нервных окончаниях. До определенного предела это может компенсироваться организмом, например, за счёт активации ресорбции ацетилхолина или путём уменьшения количества поступающего при передаче нервного импульса в синаптическую щель ацетилхолина. Однако при этом следует принимать во внимание, что у контактировавших с необратимыми ингибиторами холинэстеразы работников появляется возможность получения

145

серьёзного отравления дозами, которые у людей с нормальным уровнем холинэстеразы могли вызвать лишь незначительные отклонения от нормы.

Обратимыми ингибиторами холинэстеразы являются соответствующие формуле Шрадера соединения, у которых заместители у атома фосфора представлены диалкиламидными, алкильными или арильными группами. В частности, одним из таких соединений является фторангидрид тетраметил-диамида фосфорной кислоты, который может быть получен действием диметиламина и безводного фторида натрия на диметиламид дихлорангидрида фосфорной кислоты:

146