Вещества раздражающего действия, ирританты
В системе мониторинга состояния организма и среды, в которой он находится, должны присутствовать рецепторы для реагирования на контакт тканей с опасными веществами и на повреждение клеток в результате термического воздействия, переохлаждения или травмы. Принцип действия в таких сенсорах один – структурная перестройка встроенных в клеточные мембраны сенсорных клеток белков в ответ на внешнее воздействие. Карбоксилатные или аминные группы на поверхности этих белков вызовут структурную перестройку при контакте с кислотами или с основаниями, а сульфгидрильные группы прореагируют с наиболее опасными для клеток веществами: алкилаторами, веществами с ацилирующей способностью и окислителями.
В сенсорах, предупреждающих организм об опасности, должны также присутствовать рецепторы, которые реагируют на образующиеся в метаболических превращениях вещества. Пока такие вещества локализованы в клетках нет и их контакта с рецепторами, обращенными в сторону интерстициальной жидкости. Но если они в ней появились – это означает, что произошёл разрыв какой-то клеточной мембраны, клетка погибла и её содержимое смешалось со средой, в которой она находилась. У живой природы нет необходимости в образовании рецепторов на все присутствующие в цитозоле и в клеточных органеллах вещества, поэтому рецепторы реагируют на те из них, которые никак не могут случайно оказаться вне клетки. Рецепторы, предназначенные для сигнализации в нервную систему о повреждении какого-либо участка здоровых тканей, просигнализируют о присутствии в интерстициальной жидкости аденозинтрифосфата, таких нейромедиаторов, как серотонин, гистамин или ацетилхолин и некоторых других, например, пептида брадикинина. ЦНС отреагирует на появление этих веществ в интерстициальной жидкости болевым ощущением. Боль, как говорил Гиппократ, это сторожевой пёс здоровья.
Правда, не всегда алкилирование тиольных групп в интегрированных в клеточные мембраны белках сенсорных клеток приводит к их структурной перестройке. Мы помним, что не вызывает болевых ощущений иприт, не сигнализируют об опасности очень токсичные диметилсульфат, метилбромид и метилиодид и многие другие алкилаторы.
Возвращаясь к опасным веществам во внешней среде, можно отметить важность реакции организма на вещества с алкилирующей и ацилирующей способностью. В общем случае оказалось, что строение реагирующих с сульфгидрильными группами в составе белков сенсорных клеток алкилаторов можно представить в виде двух общих формул:
,
где Х и Х1 – представлены по крайней мере одним электроноакцепторным остатком, например, это арильная, карбонильная группа, карбоксилатная (сложноэфирная) группа, нитрогруппа, сульфогруппа, цианогруппа и др. Поляризуемость связи атома галогена в первой группе соединений играет, конечно, важную роль. Бромиды превосходят по алкилирующей способности хлориды. Так, например, раздражающим свойством характеризуется бензилхлорид, намного превосходит его по болевому и слезоточивому действию бензилбромид, ещё более токсичен бромбензилцианид (ВВС), у которого атом углерода с атомом брома замещён двумя электроноакцепторными группами: фенильной и цианидной. ВВС ограниченно применялся в качестве токсиканта и вещества с раздражающим действием в Первую мировую войну:
Алкилирующая способность непредельных соединений основана на деформации π‑электронного облака с образованием частичного положительного заряда +δ на одном из атомов углерода двойной связи. Смещение электронной плотности в непредельном соединении может быть следствием электроноакцепторного эффекта заместителей (они были перечислены выше для Х и Х1). Оказалось также, что дефицит электронов на атоме углерода может быть обусловлен электроположительными заместителями с пространственной деформацией нескольких непредельных связей в циклических соединениях. Несимметричны электронные облака непредельных связей, образованных с участием гетероатома, например, атома азота.
Одним из веществ с сильно поляризованной двойной связью является газообразный перфторизобутилен с характерным запахом. Он образуется при термическом разложении многих полифторированных органических соединений, например, фторопласта (тефлона). Электроноакцепторный эффект двух трифторметильных групп смещает облако π-электронов, создавая дефицит электронов на концевой дифторметильной группе. Алкилирование нуклеофилов этим веществом протекает, например, по схеме:
В первичном продукте присоединения амина по двойной связи перфторизобутилена атомы фтора у атома углерода с аминогруппой легко гидролизуются водой. Перфторизобутилен не создаёт болевого ощущения. Он, как и фосген, поражает лёгочную ткань и вызывает отёк лёгких.
Сенсорные клетки, вызывающие болевое ощущение, расположены по всей поверхности тела в кожном покрове. Есть они во внутренних органах. Особенно хорошо должны быть защищены глаза. В соответствии с локализацией реагирующих на химическую опасность сенсорных клеток, разные химические соединения могут отличаться спектром активности. Есть вещества с повышенной активностью по отношению к слизистым оболочкам, у них есть гидрофильные структурные элементы, но есть и вещества, вызывающие болевой эффект на коже – жжение, они чаще всего липофильны. Действующие на слизистую оболочку глаз вещества – лакриматоры – вызывают слезотечение, так организм пытается смыть раздражитель. Ирританты, действующие на слизистую оболочку носоглотки и вызывающие чихание – это стерниты. В роли стернитов чаще всего выступают кристаллические вещества в аэрозольном виде. Более всего известны в этой группе веществ раздражающего действия мышьякорганические соединения: дифенилхлорарсин, дифенилцианарсин и фенарасазинхлорид (Адамсит). Болевое ощущение на коже вызывают вещества, которые называют алгогенами. При этом надо понимать, что чем активнее в химическом отношении вещество, тем более широкий спектр раздражающего действия оно демонстрирует.
Раздражающий эффект могут вызывать также достаточно инертные вещества за счёт взаимодействия с липофильными «карманами» в белках сенсорных клеток. Эти участки в белках облегчают их структурную перестройку, но они же могут её вызывать в результате встраивания в них липофильных веществ определённого строения. Именно по этому механизму мощный раздражающий эффект вызывает активное вещество в жгучем перце – капсаицин:
Аналогичное действие демонстрирует синтетическое соединение – морфолид пеларгоновой кислоты:
Эффективным лакриматором является хлорацетофенон, запах которого похож на запах цветов черёмухи. Его получают хлорированием ацетофенона – побочного продукта в производстве фенола кумольным способом:
Реакция хлорирования кетонов автокаталитическая. Образующийся при хлорировании хлористый водород повышает скорость реакции в результате образования енольной формы карбонильного соединения, c двойной связью которого хлор реагирует с высокой скоростью:
Раздражающие вещества использовались в Первую мировую войну для того, чтобы осложнить ведение боевых действий. Они относятся к несмертоносным активным веществам и в конвенции по химическому разоружению нет запрета на их производство и использование в полицейских целях или для индивидуальной защиты в нетравматических пистолетах или в аэрозольных баллончиках. Есть только рекомендация, призывающая к отказу от использования их в боевых действиях. В этой связи встаёт вопрос о безопасности таких веществ. В общем случае для этого используется индекс безопасности (в фармации это терапевтический индекс ТИ), представляющий собой отношение летальной дозы к эффективной дозе:
В течение многих лет допустимым считался индекс безопасности для ирритантов равный 100. Поэтому для полицейских целей нельзя было применять бромбензилцианид с индексом около 35 и разрешалось использование хлорацетофенона с индексом безопасности около 150. Однако уже с 60-70-х годов прошлого века многие страны стали применять в полиции только ирританты с индексом более 1000. Тем не менее продолжался выпуск аэрозольных баллончиков с хлорацетофеноном, поскольку их использовали не для наведения порядка, а для самообороны.
Сильным раздражающим действием обладают вещества, в составе которых карбонильная группа сопряжена с этиленовой группой. Так, например, в Первую мировую войну в качестве отравляющего вещества использовался акролеин – альдегид акриловой кислоты.
Начиная с 60-х годов прошлого века военное ведомство США принимало любые идеи по использованию в боевых действиях синтетических или выделенных из живой природы биологически активных веществ. Так, в лабораториях центра исследований химического и биологического оружия в Портон-Дауне в Великобритании были исследованы полученные еще в 20-е годы прошлого века продукты конденсации малонодинитрила с замещенными бензальдегидами. Оптимальные ирритантные характеристики показал 2-хлорбензилиден-малонодинитрил, образующийся в присутствии аминов по реакции Кневенагеля в соответствии со схемой:
Это кристаллическое вещество, получившее обозначение CS, было принято на вооружение в США и наработано в количестве нескольких тысяч тонн. Для этого было разработано несколько промышленных способов получения динитрила малоновой кислоты, один из которых был основан на термической реакции ацетонитрила с хлорцианом:
В аэрозольном виде CS вызывает сильное слезотечение, чихание, насморк с кровью, боль в носоглотке с рвотой. Непереносимая токсодоза (LCt50) составляет от 0,001 до 0,005 мг·мин/л, смертельная – 25 мг·мин/л. Основное количество произведённого CS было израсходовано армией США во время военных действий во Вьетнаме (1965-1973 гг.).
Превосходит CS по ирритантной активности кристаллический дибензоксазепин (agent CR), синтезированный впервые швейцарскими исследователями. Один из способов получения дибензоксазепина представлен реакцией 2-хлорбензальдегида с о‑аминофенолом. На первой стадии в мягких условиях образуется основание Шиффа, из которого внутримолекулярной циклизацией, протекающей в ДМСО при 150°С в присутствии гидроксида калия получают дибензоксазепин:
Ирритантый эффект дибензоксазепина обусловлен высокой реакционной способностью двойной связи, в образовании которой участвует атом азота.
При изучении химических свойств соединений, которые могли иметь ароматический характер, был получен циклогептатриен. При этом оказалось, что три двойные связи в его составе не могут вступать в полное сопряжение из‑за того, что их геометрия не позволяет им укладываться в одну плоскость. В соответствии с этим циклогептатриен представляет собой нестабильное вещество, осмоляющееся и полимеризующееся на воздухе. При взаимодействии с пентахлоридом фосфора циклогептатриен образует бесцветное стабильное соединение, которое хорошо растворимо в воде и нерастворимо в неполярных органических растворителях. Физико-химические характеристики и спектральные данные продукта хлорирования циклогептатриена позволили установить его структуру. Оказалось, что он представляет собой хлорид карбокатиона состава С7Н7+, получившего название иона тропиллия:
Стабильность иона тропиллия объясняется его ароматичностью, поскольку его электроны могут образовывать общее электронное облако в соответствии с правилом Хюккеля (4n + 2, где n = 1). При взаимодействии с метилатом натрия хлорид тропиллия превращается в 7‑метоксициклогептатриен:
При исследовании химических свойств 7-метоксициклогептатриена было установлено, что при нагревании в присутствии третичного амина и ингибитора радикальных реакций, например, фенотиазина, он изомеризуется с образованием 1-метоксициклогептатриена:
Получившие это вещество австралийские синтетики обнаружили у него ирритантные свойства и передали результаты своих разработок военному ведомству США. Дальнейшие исследования показали, что это жидкое вещество может быть использовано в качестве ирританта со свойствами алгогена. В виде паров с концентрацией 0,025 мг/л 1‑метоксициклогептатриен вызывает сильные болевые ощущения в кожных покровах, при этом он в два раза менее токсичен, чем 2‑хлорбензилиденмалонодинитрил. В качестве алгогена с обозначением agent CH (ЕА-5302) 1-метоксициклогептатриен входит в состав несмертоносной психоактивной композиции армии США, включающей также 33 % вещества со свойствами психодислептика.