Блокаторы пируватдегидрогеназы
Образовавшийся в гликолитическом превращении глюкозы пируват метаболизируется далее в пируватдегидрогеназном комплексе ферментов, в работе которого участвуют простетическая группа дигидролипоевой кислоты и кофермент А с тиольными функциональными группами. Соединения с сульфгидрильными группами образуют прочные связи с ионами металлов переменной валентности и тяжёлых металлов. Высокой острой и хронической токсичностью отличается также первый металл в Таблице элементов Д.И.Менделеева бериллий. Считается, что один из механизмов токсичности соединений бериллия основан на вытеснении им магния из ферментов и белков, в которых магний играет роль стабилизатора третичной структуры.
И всё же основной механизм токсического действия ионов металлов основан на блокировании ферментов, каталитическая активность которых основана на участии сульфгидрильных групп в осуществляемых ими превращениях. В качестве примера можно назвать ацилпереносящие белки и каспазы – гидролазы, в активном центре которых роль нуклеофильного центра, принимающего ацильную группу, выполняет тиольная группа включённой в пептидную цепь аминокислоты цистеина. Токсичны соли кадмия, ванадия, хрома, ртути, и многих других металлов, но в качестве ядов для контролирования численности грызунов использовали только карбонат бария и сульфат таллия. Растворимые соли тяжёлых металлов имеют горько-солёный вяжущий вкус и поэтому они легко распознаются в пищевых приманках. Карбонат бария нерастворим в воде и поэтому не имеет вкуса, но он разлагается соляной кислотой желудочного сока и токсический эффект оказывает уже образовавшийся в пищеварительной системе хлорид бария. Правда, разложение карбоната бария идёт и органическими кислотами, содержащимися или образующимися в приманках, поэтому грызуны избегали даже свежеприготовленных приманок с этим ядом. Для человека смертельная доза карбоната бария составляет от 1 до 2 г.
Плохо растворим в воде и сульфат таллия, однако он всё же поступает в организм из приманок, включающих этот токсикант. Криминальные отравления таллием легли в основу романа Агаты Кристи «Белый конь». У человека резкое ухудшение самочувствия наступает при поступлении в организм около 0,1 г сульфата таллия. Сульфат таллия в качестве ратицида очень привлекателен с гигиенической точки зрения. Отравленные грызуны испытывают чувство жажды. В поисках воды они покидают помещения и умирают не в норах или в других труднодоступных местах. Сейчас использование таллия в качестве ратицида повсеместно запрещено из-за его опасности и отсутствия эффективного противоядия.
Одним из самых известных неорганических токсикантов является белый мышьяк Аs2О3. Его также использовали в пищевых приманках для борьбы с грызунами. Оксид мышьяка нерастворим в воде и поэтому не имеет вкуса, но в пищевых приманках он включается в восстановительные биохимические превращения, протекающие с образованием арсина АsН3 с резким чесночным запахом. Токсичность белого мышьяка зависит от степени его измельчения: чем частицы меньше – тем он токсичнее. При среднем размере частиц 4,5 мкм ЛД50 для крыс составляет 50-115 мг/кг.
У органических производных мышьяка биодоступность значительно выше, чем у неорганических. При этом механизм действия мышьякорганических соединений также основан на взаимодействии с сульфгидрильными группами. В соответствии с этим наиболее токсичны органические производные трёхвалентного мышьяка с возможностью образования двух связей с атомами серы, т.е. производные арсонистых кислот, хотя в процессе метаболизма пятивалентный мышьяк легко восстанавливается до трёхвалентного состояния. Основной мишенью для производных арсонистых кислот является структурный элемент дигидролипоевой кислоты в пируватдегидрогеназном или в кетоглутаратдегидрогеназном комплексе ферментов. Блокировка катаболизма пирувата и цикла Кребса и в этом случае приводит к прекращению биосинтеза АТФ. Общетоксическое действие мышьякорганических соединений, как и у иприта, сопровождается кожно-нарывным действием.
В Первую мировую войну французская армия в ограниченном объёме использовала в качестве боевых отравляющих веществ метил- и этилдихлорарсины, полученные по реакции Мейера алкилированием арсенита натрия соответствующими алкилгалогенидами с последующим восстановлением образующихся арсонатов диоксидом серы и переводом арсонистых кислот в хлориды нагреванием в концентрированной соляной кислоте, например, по схеме:
Такими же токсическими свойствами обладает и фенилдихлорарсин, который получают по реакции трихлорида мышьяка с бензолом в присутствии эквивалентного количества безводного хлорида алюминия.
В США во время Первой мировой в США было налажено крупнотоннажное производство хлорвинилдихлорарсина, получившего название люизит. Это отравляющее вещество кожно-нарывного действия (ЛД50 36,5 мг/кг, накожно) получали присоединением трихлорида мышьяка к ацетилену в присутствии хлорида алюминия:
Образующаяся реакционная масса содержала наряду с продуктом присоединения одной молекулы ацетилена непрореагировавший трихлорид мышьяка, бис(хлорвинил)хлорарсин (β-льюизит) и трис(хлорвинил)арсин (γ‑льюизит), которые менее токсичны чем хлорвинилдихлорарсин (α-льюизит). Для повышения выхода α-льюизита после окончания реакции трихлорида мышьяка с ацетиленом в реакционную массу добавляли трихлорид мышьяка и длительное время нагревали полученную смесь для того, чтобы прошли реакции диспропорционирования, например:
С высоким выходом α-льюизит в виде более токсичного Е-изомера получают при катализе реакции ацетилена с трихлоридом мышьяка хлоридом ртути.