Добавил:
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
токсиканты.doc
Скачиваний:
86
Добавлен:
15.02.2021
Размер:
1.91 Mб
Скачать

Брометалин

Выявление фармакологической или пестицидной активности у какого-либо нового соединения всегда завершается синтезом и испытанием биологической активности его структурных аналогов с целью получения более эффективных и более безопасных веществ. При модификации структуры исходного соединения руководствуются сформировавшимися при изучении химии биологически активных соединений знаниями и биорациональным подходом к строению веществ, предназначенных для взаимодействия с объектами живой природы. Важные предпосылки к оптимизации структуры биологически активных веществ могут получены и в результате установления механизма биологической активности соединения лидера. Есть, конечно, достаточно трудоёмкие и затратные эксперименты по методологии QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship), которые позволяют с достаточно высокой вероятностью определить оптимальную структуру вещества с помощью математической статистики и машинного обучения. Однако не потеряли значения и более простые эмпирические приёмы оптимизации свойств новых соединений.

В качестве примера можно привести историю разработки нового ратицидного средства Брометалин в исследовательском центре американской компании Eli Lilly, выпускающей преимущественно фармацевтические препараты, в числе которых инсулин и антипсихотик Зипрекса. Замещенные дифениламины проявляют достаточно широкий спектр биологической активности. В частности, в качестве специфического акарицида под названием Фентрифанил используется 2,4-динитро-5´,6-бис(трифторметил)-2´-хлордифениламин с острой токсичностью для теплокровных около 100 мг/кг:

Продолжая исследования в области замещенных дифениламинов, исследователи обнаружили фунгицидную активность по отношению к патогенам на виноградной лозе у 2,4,6-тринитро-2´,4´,6´-трихлордифениламина:

Однако проведённые токсикологические исследования показали, что это соединение слишком токсично с ЛД50 3,2 мг/кг на мышах. При этом токсикологи обратили внимание на то, что после введения этого вещества подопытные животные не показывают ярко выраженных симптомов отравления, их гибель наступает через 2-3 дня без ярко выраженных симптомов отравления. Это, как отмечалось выше, очень важно для уничтожения грызунов в городских условиях и там, где они обитают большими сообществами. С целью экономии средств на токсикологические испытания десятков новых соединений исследователями была разработана методика первичного определения токсичности путём внутрибрюшинного введения исследуемого вещества в виде суспензии в гуммиарабике трём подопытным животным.

По реакции 2,4,6-тринитрохлорбензола (пикрилхлорида) с соответствующими замещенными анилинами в первой серии опытов были получены тринитродифениламины общей формулы:

Количество заместителей во втором ядре варьировалось от двух до пяти, а выбирали их в разном сочетании из группы, включавшей атомы фтора, хлора, брома, метильные, этильные группы, цианогруппы, нитрогруппы и трифторметильные группы. Малотоксичными оказались соединения с одним заместителем в модулируемом структурном элементе молекулы дифениламина, а также соединения с электронодонорными заместителями. При этом были получены тринитродифениламины с токсичностью близкой к токсичности прототипа. Это были продукты взаимодействия с пикрилхлоридом 2,4,6‑триброманилина и 2,4,6-тринитро-3´,5´-бис(трифторметил)дифениламин, образующийся по реакции:

И только продукт взаимодействия пикрилхлорида с пентафторанилином был более токсичен, чем соединение лидер – 2,4,6-тринитро-2´,4´,6´-трихлордифениламин. В продолжение эксперимента была проведена вторая серия синтезов, в которой получали дифениламины с трихлорфенильным структурным элементом:

Заместители R выбирались из группы: Cl, NO2, CF3, CH3, (СН3)2СН, (СН3)3С, CN, SO2NH2, SO3K, COOH и СООС2Н5 в различных сочетаниях. Из 17 полученных в этой серии опытов соединений наиболее токсичным оказался 2,4-динитро-6-трифторметил-2´,4´,6´-трихлордифениламин с токсичностью менее 3 мг/кг.

В соответствии с этим в следующей серии опытов было получено 18 замещенных дифениламинов, одна из фенильных групп которых была замещена двумя нитрогруппами в положении 2 и 4 и одной трифторметильной группой в положении 6. В качестве заместителей во второй фенильной группе использовались остатки F, Cl, Br, CH3, CH3O, CF3 и NO2:

Максимальную токсичность, составлявшую менее 1 мг/кг, в этом варианте модификации структуры дифениламинов показал 2,4-динитро-6-трифторметил-2´,6´-дибром-4´-хлордифениламин. В этой серии опытов было также установлено, что заместители во второй фенильной группе 2,4,6-тринитродифениламинов и во второй фенильной группе 2,4-динитро-6-трифторметилдифениламинов одинаково влияют на токсичность этих веществ, при этом 2,4-динитро-6-трифторметильные производные всегда токсичнее 2,4,6-тринитропроизводных.

Для дальнейших опытов с переходом от принудительного внутрибрюшинного введения ядов к использованию обработанного исследуемыми веществами корма был выбран 2,4-динитро-6-трифторметил-2´,4´,6´-трихлордифениамин. При этом подопытным животным предлагался выбор между обработанным и необработанным кормом. При этом оказалось, что в лабораторных условиях животные реже подходят к кормушкам с добавками исследуемого вещества. Это означало, что для выявления не вызывающего отторжение вещества надо будет проводить длительные испытания с введением в корм других уже полученных или даже новых замещенных дифениламинов без особой надежды на практическую значимость полученных результатов, поскольку привыкшие питаться в определённое время определённым стандартным кормом лабораторные животные могут не обратить внимания на привкус или запах, которые отпугнут более осторожных крыс дикой популяции.

Изучение опубликованных в специальной литературе материалов по определению вкусовых предпочтений у животных показало, что химические вещества могут быть как фагорепеллентами, так и фагоаттрактантами. Была даже составлена эмпирическая формула для точного описания отношения животных к корму с разными добавками:

В представленной формуле Т14 (treated) – это количество (в г) корма с добавкой исследуемого вещества, U1-U4 (untreated) – количество съеденного необработанного корма, где индексы от 1 до 4 относятся к дням проведения эксперимента, Х – остаток несъеденного корма и W – масса животного. Для фагорепеллентов К имеет положительное значение, а для фагоаттрактантов – отрицательное. В ароматическом ряду полихлорированные соединения и соединения с нитрогруппами чаще всего оказываются фагорепеллентами, а введение в состав ароматических соединений атомов брома делает корм с добавками этих веществ более привлекательным. В качестве примера веществ со свойствами фагоаттрактантов можно привести 2,4,2´,4´-тетрабромдифенилоксид и 2,6‑дибром-4-аминофенол со значениями К соответственно –213 и –173:

При этом обращалось также внимание на то, что многие вещества с ярко выраженным вкусом или запахом имеют в своём составе такие функциональные группы с подвижными атомами водорода, как группы NH, OH или SH. Можно было предположить, что замещение атома водорода в NH-группе исследуемых замещенных дифениламинов на алкильную группу и введение в их состав атомов брома сделает эти вещества более привлекательными для грызунов.

Сначала были проведены опыты по синтезу дифениламинов с третичным атомом азота. Объёмные заместители в о‑положениях фенильных групп не позволяют проводить метилирование мостикового атома азота. Попытки провести взаимодействие 2,4-динитро-6-трифторметилхлорбензола с N-метил-2,4,6-трихлоранилином дали неожиданный результат – реакция протекала по схеме деметилрования:

В отличие от пикрилхлорида его трифторметильный аналог реагирует с отщеплением метильной группы даже с незамещенным N‑метиланилином. N‑Метил-2,4-динитро-6-трифторметил-2´,4´,6´-трихлор-дифениламин был получен с использованием в качестве исходного вещества 4-нитро-2-трифторметилхлорбензола, взаимодействие которого с N-метил-2,4,6-трихлоранилином протекает без деметилирования. Для введения ещё одной нитрогруппы полученный на первой стадии замещённый дифениламин нитруют действием нитрата аммония в трифторуксусной кислоте (TFA):

Добавление этого N‑метилированного дифениламина в корм показало, что NH-связь с подвижным атомом водорода действительно играет важную роль в распознавании таких веществ в составе приманок. В условиях свободного выбора подопытные животные не только не избегали кормушек с обработанным кормом, но даже отдавали им предпочтение. При содержании в корме 0,01 % 2,4-динитро-6-трифторметил-2´,4´,6´-трихлордифениамина животные выбирали необработанный корм с частотой 35,6 %, а обработанный – 64,5 %. Но, как и следовало ожидать, исходя из представленных в литературе данных, лучше всего воспринимались корма с добавками N‑метил-2,4-динитро-6-трифторметил-2´,4´,6´-трибромдифениламина. Это вещество прошло все требуемые для регистрации испытания под шифром EL-614 и стало выпускаться для использования в качестве ратицида под маркой Брометалин (Bromethalin).

Для получения Брометалина был разработан специальный способ с использованием в качестве исходного соединения 2,4-динитро-6-трифторметилхлорбензола, производящегося компанией Eli Lilly для получения акарицида Фентрифанил. Кроме того, оказалось, что представленный выше способ получения хлорного аналога брометалина с нитрованием продукта взаимодействия N‑метил-2,4,6-трихлоранилина с 4‑нитро-2-трифторметилхлорбензолом не может быть успешно использован для получения Брометалина, так как все известные способы получения N‑метил-2,4,6-триброманилина реализуются с очень низкими выходами.

Первой стадией в производстве брометалина стала реакция 2,4‑динитро-6-трифторметилхлорбензола с незамещенным анилином:

Полученный замещённый дифениламин метилируют диметилсульфатом с содой в качестве основания:

При бромировании полученного производного дифениламина элементным бромом замещаются только два атома водорода:

Для введения третьего атома брома используют реакцию дибромпроизводного с N-бромсукцинимидом (NBS):

Приманки, содержащие 0,005 % Брометалина, хорошо поедаются грызунами. Его токсичность для серой крысы составляет 6,0 мг/кг, для кур 9 мг/кг и для собак – 4,7 мг/кг. В соответствии с этим Брометалин неизбирателен, но подбором субстрата приманок и раскладыванием их в недоступных для других животных местах можно свести к минимуму риски отравления им нецелевых представителей животного мира. В частности, для борьбы с грызунами в качестве пищевых приманок используют смесь пшеничной муки (65 %), дроблёного овса (25 %), сахара (5 %) и растительного масла (5 %) с добавкой 0,005 % брометалина. Кроме того, животные небольшого размера – мыши и крысы – потребляют на единицу массы гораздо больше пищи, чем крупные животные. Поэтому с соблюдением всех рекомендаций по его использованию Брометалин оказался достаточно безопасным ратицидом.

Острое отравление Брометалином вызывает у грызунов дрожание конечностей, конвульсии и гибель в течение 36 ч. Неоднократное поступление в организм грызунов сублетальных доз этого ратицида вызывает слабость задних конечностей, летаргическое состояние и паралич. Брометалин является разобщителем окислительного фосфорилирования в митохондриях клеток центральной нервной системы. Вызванный этим недостаток АТФ приводит к нарушению водно-солевого баланса из-за прекращения функционирования ионных транслоказ в мембранах клеток нервной системы. Повышается внутричерепное давление и давление спинномозговой жидкости, отмирают аксоны, что и становится причиной паралича. Противоядия от брометалина нет, но вызванный им отёк мозга можно лечить диуретиками и кортикостероидами.

Фосген

Фосген – хлорангидрид угольной кислоты. Его производство в мире в 2015 г. составило 8,5 млн. тонн. Фосген использовался как отравляющее вещество во время Первой мировой войны. Его токсическое действие основано на химической модификации структуры белков альвеолярных тканей в результате ацилирования входящих с их состав аминных групп и азотсодержащих гетероциклов. Для облегчения газообмена разделяющий альвеолярный воздух и стенку легочного капилляра барьер из альвеоцитов и альвеолоцитов составляет около 0,5 мкм. Между клетками с изменившими третичную структуру белками образуются просветы, через которые в альвеолы начинает проникать плазма крови. В заполненные жидкой составляющей крови альвеолы перестает поступать кислород воздуха. Следствием развивающегося в результате химической модификации альвеолярных белков отёка лёгких становится прекращение поступления кислорода в кровь. Важно, что поражённая фосгеном лёгочная ткань не восстанавливается, вместо альвеолярной ткани образуется очаг соединительной ткани, который имеет тенденцию к распространению на соседние участки здоровых лёгких. Вызванное этим деструктивно-морфологическое изменение альвеолярных барьеров приводит к простудным заболеваниям с осложнённым течением.

Фосген – это газ, конденсирующийся в жидкость при температуре около 8°С. Его получение в промышленности основано на каталитической реакции, протекающей при нормальном давлении и температуре 150-200°С в присутствии активированного угля:

В лабораторных условиях фосген можно получать из четырёххлористого углерода и олеума:

Известен также способ получения фосгена гидролизом четырёххлористого углерода с катализом одним из гидратов трихлорида железа или трихлоридом церия:

Сейчас появились в продаже генераторы фосгена, представляющие собой небольшие пробирки, в которые загружен трифосген (гексахлордиметилкарбонат) и катализатор его разложения – высококипящий азотсодержащий гетероцикл или фталоцианиновый пигмент. Разложение трифосгена другими катализаторами протекает с низким выходом по фосгену, например, по схеме:

Скорость выделения фосгена из трифосгена в поступающих в продажу генераторах определяется температурой разложения, поддерживаемой в пределах около 150°С.

Следует отметить, что фосген образуется при окислении и горении многих хлорорганических соединений. В частности, это могут быть пожары в развлекательных центрах с оформлением потолка и стен пластиковыми панно их поливинилхлорида. Наиболее известно окисление хлороформа кислородом воздуха, которое идёт уже при нормальных условиях. Для нейтрализации образующегося при этом фосгена к хлороформу добавляют 1-2 % этанола, реагирующего с фосгеном с образованием нетоксичного диэтилкарбоната.

Фосген достаточно медленно гидролизуется водой и парами в воды в воздухе. Скорость и направление его реакции со спиртами зависят от температуры. При охлаждении до 0°С реакция фосгена со спиртами идёт преимущественно с образованием моноэфиров хлоругольной кислоты, которые часто называют хлорформиатами:

Моноэфиры хлоругольной кислоты используются в пептидном синтезе для активации карбоксильной группы в составе защищенной по аминогруппе аминокислоты. В этой реакции, протекающей в присутствии третичного амина, образуются смешанные ангидриды производных аминокислот и моноэфира угольной кислоты, которые ацилируют нуклеофильные центры с введением ацильной группы и с выделением моноэфира угольной кислоты, разлагающегося на спирт и диоксид углерода.

С фенолами фосген не реагирует даже при нагревании. Для получения арилхлорформиатов нужен катализ третичными аминами или нуклеофильный катализ, например, диметилформамидом:

Для получения диалкилкарбонатов фосген пропускают в избыток спирта при нагревании до температуры около 70°С. Ещё один способ получения диалкилкарбонатов основан на окислительном карбонилировании спиртов в присутствии катализаторов на основе одновалентной меди. Так, например, получают используемый в качестве «зелёного» растворителя и реагента диметилкарбонат:

С первичными аминами фосген реагирует с образованием мочевин и карбамоилхлоридов, которые могут разлагаться на изоцианат и хлористый водород. Действие фосгена на первичный амин – это основной способ получения ароматических изоцианатов. В технологическом плане процесс фосгенирования ароматического амина осуществляется в две стадии. Сначала в высококипящем растворителе, например, в хлорбензоле, при охлаждении растворяют фосген в количестве, которое превышает его стехиометрическое количество из расчета на образование соответствующего карбамоилхлорида и соли амина. Это нужно для того, чтобы минимизировать образование диарилмочевины, которая с фосгеном не реагирует. После этого при охлаждении к раствору фосгена прибавляют амин и получают реакционную массу, содержащую в основном карбамоилхлорид и гидрохлорид амина, например:

Затем реакционную массу нагревают в токе фосгена и доводят её температуру до температуры кипения растворителя. При этом идёт частичная диссоциация соли амина, который фосгенируется в соответствии с представленным выше уравнением и одновременно идёт обратимое разложение карбамоилхлорида на изоцианат и хлористый водород, который уносится парами кипящего растворителя и фосгеном:

Процесс фосгенирования при повышенной температуре следует проводить при достаточно сильном разбавлении реакционной массы для того, чтобы за счёт избытка фосгена минимизировать образование бесполезной диарилмочевины по реакции амина, образовавшегося в результате диссоциации его соли, с накапливающимся в реакционной массе изоцианатом или карбамоилхлоридом.

В реакции фосгена с вторичными аминами в зависимости от соотношения реагентов образуются карбамоилхлорид и тетразамещённая мочевина:

Побочный продукт этой реакции гидрохлорид амина надо возвращать в процесс или сжигать. В окружающей среде вторичные амины легко превращаются в канцерогенные нитрозамины. С третичными аминами на холоду фосген образует кристаллические аддукты, которые при нагревании разлагаются на алкилхлорид и карбамоилхлорид, например:

Фосген, как было отмечено выше, широко используется в промышленности. Основными потребителями его являются производства поликарбонатов, изоцианатов и прежде всего диизоцианатов, используемых для получения полиуретанов. Исходными продуктами в производстве полиуретанов являются прежде всего 2,4‑толуилендиизоцианат, 4,4´-дифенилметандиизоцианат и гексаметилендиизоцианат:

Полиуретаны получают по реакции дизоцианатов с диолами, например, с этиленгликолем:

При получении пенополиуретанов к диольному соединению добавляют воду. Вода реагирует с изоцианатными группами с образованием амина и диоксида углерода, поскольку продукт присоединения воды к изоцианатной группе – это карбаминовая кислота, разлагающаяся на амин и СО2:

Диоксид углерода вспенивает реакционную массу, а образовавшийся амин реагирует с изоцианатом с образованием замещённой мочевины, сохраняющей способность к полимеризации с диолом:

Горение полиуретанов сопровождается их термической деструкцией с образованием очень токсичных изоцианатов. Особенно опасны в этом отношении полиуретаны на основе гексаметилендиамина. Для минимизации рисков, связанных с выделением при пиролизе летучих изоцианатов проводят парциальную полимеризацию изоцианатных групп с образованием, например, триазинтрионовых структурных элементов:

Участие трифункциональных изоцианатов в реакции с диолами приводит к образованию поперечных сшивок между линейными молекулами полиуретанов.

Существуют также бесфосгенные методы синтеза изоцианатов, например, алифатические изоцианаты можно получать алкилированием соответствующими алкилгалогенидами солей циановой кислоты, например:

А ароматические изоцианаты можно получать карбонилированием нитропроизводных. Реакция монооксида углерода с нитросоединениями протекает в присутствии родиевых катализаторов. В общем эта реакция должна описываться уравнением:

Однако лиганды комплексного родиевого катализатора вызывают полимеризацию изоцианатных групп. Поэтому такой способ получения изоцианатов используют только в тех случаях, когда целевым продуктом является соединение, в которое изоцианат должен был превратиться на следующей стадии. В частности, если изоцианат должен был на следующей стадии превратиться в карбамат, то его синтез карбамоилированием нитросоединения проводят в присутствии соответствующего спирта, например:

При температуре выше 220°С карбаматы разлагаются на спирт и изоцианат. Если при пиролизе образуется высококипящий изоцианат, то это также может быть использовано для исключения фосгена из синтеза полиуретанов. Так, например, для получения дифенилметандиизоцианата была предложена последовательность превращений, начинавшаяся с О‑этилфенилкарбамата:

Ещё одна важная группа полимеров на основе угольной кислоты – это поликарбонаты. Сейчас в основном в качестве дигидроксильной компоненты выбирают дифенилолпропан (бисфенол А), который получают конденсацией ацетона с фенолом в присутствии кислот:

Фенолы реагируют с фосгеном только в присутствии нуклеофильных катализаторов или акцепторов хлористого водорода. В соответствии с этим для производства поликарбонатов проводят реакцию фосгена с растворами бисфенола в щелочах или в присутствии пиридина. Ещё один способ представлен переэтерификацией дифенилкарбоната бисфенолом А в присутствии алкоголята натрия при температуре до 300°С.

Термопластичные поликарбонаты отличаются от других полимеров высокой вязкостью, они не трескаются и не раскалываются. Из них делают остекление для теплиц, большие ёмкости для воды, компакт-диски и многое другое.

Не имеет практического значения бромангидрид угольной кислоты, а дииодангидрид угольной кислоты нестабилен. При взаимодействии фосгена с иодидом натрия продуктами реакции становятся хлорид натрия, монооксид углерода и иод. Это означает, что образовавшийся в результате обмена атомов галогенов дииодангидрид угольной кислоты сразу разлагается на эти составляющиеся:

Эта реакция используется для анализа сред на содержание фосгена. Образовавшийся иод титруют тиосульфатом.

Определённый интерес в синтетическом плане представляет тиофосген, образующийся из перхлорметилмеркаптана в реакции с металлическим цинком:

Тиофосген представляет собой реагент, с помощью которого можно получать производные тиоугольной кислоты с пестицидной и фармакологической активностью. Он представляет собой дымящую на воздухе жидкость грязно-жёлтого цвета. Тиофосген очень легко окисляется кислородом воздуха и гидролизуется влагой, т.е. его пары превращаются на воздухе в хлористый водород, серный ангидрид и диоксид углерода. Смесь этих веществ вызывает сильнейший ожог верхних дыхательных путей. При вдыхании этой смеси может произойти рефлекторная остановка дыхания – болевой эффект в носоглотке вызывает спазм её мышц, перекрывающий дыхательные пути. Следствием этого может быть летальный исход от удушья. Такой же эффект могут вызвать и другие вещества с сильным раздражающим действием на слизистые оболочки: другие хлорангидриды органических и неорганических кислот, аммиак и вещества, относящиеся к ирритантам.

Определённое синтетическое значение имеет хлорангидрид трихлорметилового эфира угольной кислоты, называемый дифосгеном. Он более безопасен в обращении, чем фосген из-за жидкой консистенции, его температура кипения составляет 127°С. Дифосген получают исчерпывающим хлорированием метилового эфира хлоругольной кислоты или метилового эфира муравьиной кислоты (его получают из муравьиной кислоты и метанола, т.е. по бесфосгенной технологии):

Дифосген может быть использован для получения изоцианатов. В диоксане он легко ацилирует даже соли аминов. Например, его взаимодействие с гидрохлоридом этилового эфира глицина протекает по схеме:

Образующееся в этой трихлорметилкарбамат не выделяют в чистом виде. При нагревании он разлагается с образованием изоцианоэтилацетата:

В последние годы большое внимание уделяется ещё одному заменителю фосгена – бис(трихлорметил)карбонату с тривиальным названием трифосген (его брутто-формула соответствует утроенной формуле фосгена C3O3Cl6). Его получают исчерпывающим хлорированием диметилкарбоната, получение котороготакже возможно по бесфосгенной технологии:

Трифосген – это кристаллическое вещество с невысоким давлением паров. Как отмечалось выше, из него можно с количественным выходом получать фосген при катализе некоторыми азотсодержащими соединениями, но в настоящее время уже разработано множество методик, позволяющих проводить реакции с его участием так, чтобы во взаимодействии участвовал образующийся из трифосгена фосген в момент его образования. Так, например, непосредственно из трифосгена можно получать бензилхлорформиат, используемый для защиты аминогрупп в реакциях пептидного синтеза (Cbz‑защита). Реакция трифосгена с бензиловым спиртом в присутствии пиридина протекает по схеме:

Трифосген можно использовать и для получения изоцианатов по реакции с первичными аминами в присутствии пиридина или других гетероароматических азотсодержащих соединений.