Тиомочевины

Отёк лёгких вызывают также замещенные тиомочевины. Впервые токсический эффект этих достаточно простых соединений был обнаружен при изучении биологической активности фенилтиомочевины с ЛД₅₀ от 3 до 4 мг/кг. Вкусовые рецепторы некоторых людей воспринимают это вещество как горькое, и его использовали в опытах по установлению родства в дополнение к другим наследуемым признакам до того, как были разработаны генетические методы установления родственных отношений. В поисках других замещенных тиомочевин с более высокой токсичностью были получены, например, бензолазотиомочевины по реакции солей диазония с цианамидом натрия с последующим переводом образующихся при этом арилазоцианамидов в тиомочевины действием сероводорода:

Так были получены очень токсичные соединения с ЛД₅₀ 1,5 мг/кг, вызывающие гибель подопытных животных в течение 1 часа. Более селективным и менее опасным токсикантом оказалась α‑нафтилтиомочевина, которую ограниченно применяют в качестве ратицида под названием Крысид или ANTU (α‑naphthylthiourea). Летальная доза нафтилтиомочевины для мышей составляет 5 мг/кг, для кроликов соответственно 400-450 мг/кг, для цыплят до 2500 мг/кг и для обезьян 4000 мг/кг. Очень токсична эта тиомочевина для собак – ЛД₅₀ 0,38 мг/кг. Гибель грызунов наступает через 16-34 ч. Токсическое действие тиомочевин основано на повышении проницаемости капилляров для плазмы крови в результате метаболических превращений тиомочевинной группы с образованием тиоцианатов и карбодиимидов, реагирующих с белками клеток капилляров и альвеолярной ткани схеме ацилирования.

Синтез α‑нафтилтиомочевины основан на взаимодействии соли α‑нафтиламина с тиоцианатом аммония:

Реакция протекает при длительном нагревании этих исходных продуктов в воде в инертной атмосфере. В присутствии кислорода сернистые соединения реакционной массы окисляются до серной кислоты, образующей с нафтиламином загрязняющую целевой продукт соль. Эта примесь легко определяется по вкусу, и содержащие её пищевые приманки плохо поедаются грызунами.

Токсофорные свойства тиомочевинной функциональной группы исключают возможность её использования в дизайне новых соединений с фармакологической и пестицидной активностью. В качестве примера можно привести синтез антагонистов гистамина, которые могли претендовать на роль средств для лечения болезненных состояний, связанных с повышенной кислотностью желудочного сока. В результате этих исследований было получено производное имидазола с метилзамещенной тиомочевинной группой, показавшее высокую эффективность в лечении язвы желудка:

Вошедшее в фармакологическую практику под названием метиамид это лекарство вылечивало язву в течение двух-трёх недель. Однако его разработчики знали о возможности появления отрицательных побочных эффектов веществ с тиомочевинными функциональными группами и продолжали исследования по поиску более безопасных соединений. Следующим препаратом в этой группе лекарственных средств стал циметидин с цианогуанидиновой группой вместо метилтиомочевинной, а наблюдения за больными, принимавшими метиамид, действительно показали, что в отдельных случаях приём этого лекарства вызывает изменение состава крови с понижением уровня гранулоцитов. Этот побочный эффект не носит необратимого характера и после прекращения приема лекарства все показатели крови достаточно быстро приходят в норму.