Тимин биохимия

Гемопротеины.Обменгема

330

конформациювторойсубъединицы,облегчаяприспоследующихединениемолекулкисл

о-

родаи

изменение другихпротомеров.

как Т-форма,напряженнаяангл(.

tense),она

Дезоксиформагемобозначаетсяглобина

обладаетсущественноболеенизкимсродствкисл.Оксигенированнаяродумформа,или

R-форма (англ.

relaxed),обладаетвысосродствккислм. ородум

ВлияниерНнасродствогемоглобинаккислородуноситназвание

ИзменениерНсреды

эффектаБора .При

закисредылеродствони,прижаетсязащелачивании

– повышается.

Приповышенииконценпро(трациионов

закисление среды)

в

тканях возрастает

освобождениекислородаизоксиге

моглобина,в

легких после удаленияугольнкислв( ойты

видеСО

2)изкриодновременномви

увеличенииконцентрациикислородавысвобождаются

ионыН

+ изгемоглобина .

Реакция взаимодействия кисгемогллородаупрощимебв: едномннот

H-Hb + O2 D HbO2 + H+

Изменение сродства гемоглобина ккислороду втканяхивлегкприх

изменениико

н-

центрации ионов H+ иО 2 обусловлено конформациглобиновойыперестройкачастими

и-

молекулы.

Втканяхкислородотрывается

оныводородаприск статкамединяютсяг

стидина,

образуявосстангемовгленныйобин

(H-Hb) снизкимсродствкислородум

. В

легкихпоступающийкислорводородавытесняет" " изсвязиостгистидинатком

е-

моглобиновой.лекулы

biokhimija.ru

ТиминО.А.

Лекции по общей биохимии (2018г)

331

Роль2,3

-дифосфоглицерата

2,3-Дифосфоглицератобразуетсяв

эритроцитахиз1,3

-дифосфоглицерата,промеж

у-

точногометаболитагликолиза,вреакциях

, получившназваниех

шунтРаппопорта

.

Присниженконцентрациислородавэритроцитповышаетсясодержаниех

дезоксигемогло-

2,3-дифосфоглицерацентральной.Онрасполагаев полотетрамерастия

бина исвязывается

β-цепями,образуяпоперечныйсолевоймостикмеждуатомамиисл

о-

рода2,3 -дифосфоглицератааминогруппами

концевого валинаобеих

β-цепей,аминогру

п-

памирад

икаловлизг стидина.

Функция 2,3-дифосфоглицератазаключаетсяв

снижениисродства

гемоглобинак

кислороду.Этоимеетсобенноезначеприподъвысотуиеа,приме

длительной нехватке

кислорвовдыхаемомвозду.даВэтихусловияхсвязываниекислород

асгемоглобиномв

легкихненарушается,таккаконцентрацияегоотносительвысока.Однтказаконяхо

враза2

счет2,3

-дифосфоготдачакисвозлицерастаетода

.

Н А Р УСШИГНЕЕТНМЕИЗЕА

О Г Л О Б И Н А

ПО Р Ф И Р И И

Порфирии – этогруппагетерогенныхнаследс

твенныхзаболе,возникающихраний

е-

зультатенарушениясинтезагемаповышенсодержанияпорфириновихпредшестве

н-

никоворганизме.Выделяют

наследственные и приобретенные формыпорфирии.

Приобретенные формыпорфирийносяттоксическийхарактервыз

ываютсядейств

и-

емгексах,солейсворбензоладругихнцатяжм талловлыхингибирование( порфобил

и-

ногенсинтазы,феррохелатазыдр.),лекарственныпрепарантигрибковый( антибитами

о-

тикгризеофульфин).

При наследственных формахдеферментаект

имеется вовсехклеткорг,ноанизмах

проятольководнляетсятипекл.мток

Можновыделить

две большиегруппы

порфирий:

1. Печеночные – группазаболеванийсаутосомно

-доминантныминарушениямифе

р-

ментовразличэтаповсипротопорфиринатезаых

IX. Наиболееярким

заболеваниемэтой

группыявляется

перемежострающаяся

порфирия, прикоторойугетерозигот

актив-

Гемопротеины.Обменгема

332

Заболеваниепроявляпоследостижполовойтсязреизлостиния

-заповышенной

о-

требностигепатоцитовцитохроме

Р450 дляо

безвреживанияполовыхстероидов.О

бостре-

ние состояния также часто бываетпослеприема

лекарственныхпрепар

атов,метаболизмк

о-

торыхтребуетучасци Рияохрома

450.

Потребление гема,

необходимогодлясинтезацитохромаР

Врезультатеб

450, иснижениеегок нце

н-

трации активирует аминолевулинатсинтазу.

ольныеэкскретируютмочой

большиеколичествапорфобам нолевулиновойлиногкислоты.Насветупорфиринна

о-

генокисляетсявокрашенныепорфпорфирин,билинэтоявляетсяпричинойпотемнения

мочип

риеестояниинасветупрдоступевоздуха.

Симптомамиявляютсяострыеболиж

и-

воте,запо,сердечноы

-сосудистыенаруше,нервнияо

-психическиерасстройства.

2. Эритропоэтические – аутосомно-рецессивныенарушениянекоторыхферментов

синтеза протопорфирина IX вэритроидныхклетках.Приэтом

смещается баланс реакций

образуропорфириногеноввания

в сторонусинтезауропорфириногена

I.Симптомызабол

е-

ваниясхожипредыдущим,дополнительнонаблюдается

светочувствительность кожи,

обусловленнаяналичиемуропорф

ириногенов,кромеэтогоотмечаютсятрещинынакоже

гемолитическиеявления.

ТА Л А С С Е М И И

Для талассемий характерснижесинтезаоие

αцепейгемоглобина(

α-талассемия)

или

β-цепей(

β-талассемия)Этоприводит. кнарушениюэритропоэ,гемолизау

итяжелыман

е-

миям.

Д Ы ХФАУТНЕКЛЦЬИНЯА Я

К Р О В И

В тканях диффундирующийвкровьизклетокСО

2 большейчастьюоколо( 90%)поп

а-

даетвэритроциты.Движущейсилэтпроцесбыстраягоявляется,постоянноидущая

е-

акцияпревращенияегоугольнуюкислотуприучастиифермента

карбоангидразы.Угол ь-

наякислотадиссоциируетподкисляетсодеэритроцитажимое,чулучшотдачуоксет

и-

гемоглобиномкислорода(

см выше "Э ффектБора

").

biokhimija.ru

ТиминО.А.

Лекции по общей биохимии (2018г)

333

Одновременно сконцевыми

NH2-группами β-цепейгемоглобинасвязывается10

-12%

карбонат-ионас

бразованиемкарбамино

гемоглобина(

карбогемоглобин,

H-HbCO2).

Hb-NH2 + CO2 → Hb-NH-COO– + H+

Остальныебикарбвыхплазмуокрнадявобментвинаыиохлорагипохлорем(ы

и-

ческийсдвиг).

В легких вальвеолярномоздухе

имеется высокаяконцентрациякислорода

относи-

тельнонизкаяконцентрацияуглекисло

гогаза

.П оэтому идет высокоэффективнаядиффузия

СО2 изплазмы

черезальвеолямембиегоудрсанлениевныдыхаемымвоздухом

.Далее

происходит:

o

уменьшениеконцентрацииСО

2 вплаз

местимулируетегообразование

карбоангид-

разной реакциивнутриэритроцитасниж

ает внем

концентрацию ионаHCO

3–,

o

одновысокаяременноконцентрациякислородавытесняетСО

– болеесильной

2 изкомплексагем

о-

глобиномсобразованиемоксигемоглобина

кислоты,чемугольная

,

o

диссоциирующиеотоксигемоглобинаионыН

+ нейтрализупоступаизвнеютщий

ионHCO 3–

собразугокислвальниемойты

. После карбоангидразной реакцииобраз

у-

ется СО2,которыйвыводитсянаружу.

К А ТГАЕБМОАЛ И З М

Засуткичеловераспадаетсякг9ологемопротеинов,основнэто глобин

кровеносном русле

эритроц.Эритроцитыж 90товвут

-120дней,послечеголизируютсяв

илив

селезенке.

Приразрушенииэритвкроруслецвянвысвобт гемоглобинждаемый

бразует

компсбелкомекс

-переносчиком гаптоглобином (фракцияα

2-глобулиновкрови)перен

о-

ситсявклеткиретикуло

-эндотелиасиселезетемыглавным( образомь),ойки

лимфоузлов,

печеникостногомозга.

ВклеткахРЭСгем

высвобождаетсяиз

гемоглобина ио

кисляетсямолекукислярным

о-

родом.

В гемоксигеназной реакции происходитразрывметиновогомостикамежду1

-ми2 -м

пирркольгемсихцвосстановлениемными,

выделеугаргазаСОнииемого

отщеп-

лением иона железа. Полученныйпигментбиливердинвостанавливаетсядо

оранжевого

пигмента билирубина.

biokhimija.ru

ТиминО.А.

Лекции по общей биохимии (2018г)

335

Побразованиясле

билирубин-глюкурониды АТФ-зависимым переносчиком секре-

тируютсявжелчныепротоки

иотсюда:

o

в кишечник,где

приучастии

бактериальной β-глюкуронидазы превращаютсяв сво-

бодныйбилирубин

,

o

или,дажевнорме,

некотороеколичеств

о билирубин-глюкуронидов можетпопадать

изжелчи

вкровь помежклеточнымщелям.

двеформы

свободный,

Такимобразом,вкрови

обычноприсутствуют

билирубина:

попадающийсюдаизклетокРЭС

(80% иболее

всегоколичества

),и связанный,попада ю-

щийизжелчныхпротоков

(неболее

20%).

Названия"

свободный"или"

связанный"определяютстроениебилирубина,

именно – связанонилинесвязан

глюкислотуроновой

ой.

Назвапрямой" "илн"иепрямой"отражаютхимичесвойразныхформскиетва

билирубина – гидрофобный непрямой билирубплохореагсреактивомнрует

Эрлиха,требуетналичиядополнительныхвеществускорителей( ,акселерат

о-

ров)дляпротеканияреакции

(т.е.реагируетнепрямо,вобход"")

. Прямой били-

рубингидрофилсреактивомЭ лихаагируетн

прямо,безпосредник

ов.

В кишечникебилирубин подвосстановлениюергаетсяподдействиеммикрофл

орыдо

мезобилирубина имезобилиногена(

уробилиногена)Часть. последнихвса ывается

о-

комкровивноповпьадаокисляетсяечень,гд до

диитрипирролов . Приэтомпризд

о-

ровойпеченивобщийкругкровообращенимочумезобилуробилиногенярубин

неп о-

падают,аполностьюзадерживаютсягепатоцитами.

Оставшиесявкишечнике

пигменты

ферментамибактериальнойфл рылстогокишечникавосста

навливаютсядо

стеркобили-

ногена ивыде

ляютсяорганизма,окрашивкал.Незнколичествтельнстеркобилая о

и-

ногеначерезгеморрвеныпопадаетидальныебольшойкругкров, тсюдаобращенияв

почкивыделяетсямочой

,придаваяейцвет

.Навоздухестеркобилиногенуробилиноген

превращаются,

соответственно,

стеркобилин и уробилин.

Н А РОУБШБМИЕЕЛННИАЯ

И Р У Б И Н А

Накоплениебиливкровисвышеуб43мкмоль/наведетсвязыванегоэластиюч

желтухи.

е-

скимиволокнамикожи

конъюнктивы,чтопроявляетсявиде

ГЕ М О ЛЖИЕЛТУХИ Ч Е С К А Я

А

Гемолитическая илинадпеченочнаяжелтуха

– ускоренноеобразованиебилирубина

результаусилениявнутрисгем. осудистоголиза

Кданномутипужелтухотносятсягемол

и-

тическиеанемииразлпроисхврожденныйниячного: сфероцитоз,серповидно

-

клеточнаяанемия,дефицитглю

козо-6-фосфатдегид,отравлениесульфаниламидогеназы

а-

Гемопротеины.Обменгема

336

ми,талассемии,сепсис,лучеваябол,н совместимостьзнькрови

погруппам . Вданнойпат

о-

логии гипербилирубинемия развиваетсязасчетфракции

непрямогобилирубина

.

Гепатоцитыусиленноперев дят

избыток непрямого билирубина всвязаннформу, ю

секретируютеговжелчь,врезультатевкалеув личиваетсясодержаниестеркобилина,

н-

тенсивноегоокрашивая.Вмвозрастаетчесодеуробилина,жанотсе. тствуетбин

Уноворожденныхжелтухаможетразвитьсяк

ксимптом

гемолитическболезний

о-

ворожденного.

МЕ Х АЖНИЕЛТУХЧ С КА Я

Механическаяилиподпеченочнаяжелтухаразвследсиваетсяснижениятокавие

желчипринепроходимжелчногопротокасти

– желчныекамни,

новообразованияподжел

у-

дочнойжелезы,гельминтозы

.

Врезультатезастояжелчипрорастяжежелчходиткапилляровн,увыхие

личивается

проницаемость ихстенок

.Неимеющийоттокав

кишечник прямойбилирубинпоступаетв

кровь,результатеразвгипербилирубинемвае.Втсяяжелыхслучаях,вследствиея

е-

полнениягепатоцитовпрямымбилирубином,

реакция конъюгации сглюкислотойуроновой

можетнарушаться

. Врезультате вкровиувеличива

етсяконцентрация

непрямогобилируб

и-

на.

Вмочерезкоувеличуровбилирубинаен( ь

цвет темного пива)исниженоколич

е-

ствоуро

билина,пракотсутствуетобилиничркала(

серовато-белоеокрашивание

).

ПАРЕНХИМЖ ЕЛТУАТОЗНАЯ

ХА

Паренхиматозная (печеночно -клеточная)желтуха

– причинойможетбытьнарушение

навсехтрехстадияхпревращениябилирубинапечени:извлечениеликровубина

печеночнымикл, ткамигонъюгировансекрж.Наблюдаетсялчьцияприерусных

идруформгихеп,цирратитхопухоляхпеченизев,ж

ировойдистрофпечен,приии

отравлении токсическимигепатотропнымивеществами,

приврожденныхпатологиях.

Таккакнарушаютвращениявсепроцебилирубинассыпечени,гипербилируб

и-

немияразвиваетсязасчетобеихфракц,преипрямогомущественнойбилиру

бина.

Концен-

трацияегов зрастаетиз

-занарушениясекрвж увеличениялчьциипроницаемостиме

м-

бранклетокпече.Колнепрямогоичествобилирубинавозрасзасчефункциональнойтает

недостаточностигепатоцитов/илисн колжениях. чества

цвчерногочаят

Вмопределче

яетсябилирубин(

),умерувеколиченаоцентр

а-

цияуробили,уровестеркобилнавьнормелаилисн.иженна

У младенцев вариантами паренхиматознойжелтухиявляются

o

физиологическаяжелтуха

новорожинедое, ношенных

o

желтуха,вызываемая

олокомматери

.

Наследствформамипаренжелтухихиматознойныявляются

синдромыЖильбера

-

Мейленгр,Дубинахта

-Джонсона,Криглера

-Найяра.

НАРУШОБМБИЛИЕНИЯЕНА

РУБИНА УДЕТЕЙ

Гемолитическаяболезньноворожденного

Причины

группе илипо

резус-фактору.Накопление

Несовкровиматериестимостьпло

дапо

гидрфобилирубинафобнойрмывподкожномжире

обусловливаетжелтушностькожи.О

д-

накореальнуюпаснопредставнакоплениебилирубинаьвсеромяетвещнервнойстве

билирубиноваяэнцефалопатия

тканиядрахстволаразвитиемядерной" желт

ухи" (

).

Клиническаяд

иагностика

Проявляетсонливостью,плохим,умственняаниемотстал, ойстью

ригидностью

затылмышц, очныхни

ческими судорогами,тремор ом конечностей,

изменениемрефлексов

свозможнымразвитиемглухоты

параличей.

biokhimija.ru

ТиминО.А.

Лекции по общей биохимии (2018г)

337

Лабордиагностикаторная

Вкровивыявляютсявыражанем,ретикулоцитознная,эритро

- инормобластоз.Г

и-

пербилирубинемиязасч тпрямфракцииот100до342мкмой/,вдальприснейшем

о-

едипряманяетсяфракция.Уровеньбилирубина

вкрови быстронарастает

ик 3-5дню

жизни достигаетмаксимума.

Основылечения

o

переликрови, ание

o

фенобарбитал,которыйстимулируетвгепатоцувел чениетах

активности

УДФ-глюкуронилтрансферазы ицитохромаР

450.

Физиологическаятранзи( )желтухановорожденныхорная

Причины

o

относснительноежение

активности

УДФ-глюкуронилтрансферазывпервыедни

жизни,связанноеповышеннымраспадомфетальногогемоглобина,

o

абсолютноеснижение

активности УДФ-глюкуронилтрансферазывпервыедниж зни

,

o

дефлигандина,цит

o

слабаяактивнос

тьжелчевыводящихпутей.

Клиническаяд

иагностика

Симптомомявляется

окрашиваниекожина3

-4деньпослерождения,

приэтом

гемоли-

заи немиинет.

Исчезаетспустя1

-2неделипослерождения.

Лабораторная диагностика

Увеличениеконцентрациисвободногобилируб

инавсывдо140ротке

-240мкмоль/

.

Основылечения

o

фенобарбитал,которыйстимулируетвгепатоцувел чениетах

активности

УДФ-глюкуронилтрансферазы ицитохромаР

450,

o

желчегонныесредства.

Желтуханедоношенных

Причины

o

относснительноежение

активности

УДФ-глюкуронилтрансферазывпервыедни

жизни,связанноеповышеннымраспадомфетальногогемоглобина,

o

абсолютноеснижение

активности УДФ-глюкуронилтрансферазывпервыедниж зни

,

o

дефлигандина,цит

o

слабаяактивностьжелчевыводящихпутей

.

Клиническаяд

иагностика

Симптомомявляетсяокрашиваниекожи,прэтомге олизанет.Исчезаетмии

спустя3

-4неделипослерождения.

Лабораторная диагностика

Увеличениеконцентрациисвободногобилирубинасыв ротке

домаксимумана5

-6

днипослерождения

, болеевыражено

посравнениюфизиологическойжелтухой.

Основылечения

o

фенобарбитал,которыйстимулируетвгепатоцувел чениетах

активности

УДФ-глюкуронилтрансферазы ицитохромаР

450,

o

желчегонныесредства

,

o

фототерапия – подвлияниемсветапроисходитобразованиелюмиру"

бина"

– изомер-

Гемопротеины.Обменгема

338

Негемолитгипербилирубинемияноворожденныхческая,

вызывмолокоматериемая

Заболеваниет

акже носитназвания

желтухагруднмолокаго

и синдромЛюцея

-Ариаса.

Причины

Снижениеконъюгации

билирубинаиз

-заподавления

активностиУДФ

-глюкуронил-

трансферазы эстрогматеринскогомолоканами

. Встречаетсяу1%вскармливаемыхгрудью

новорожденных.

Клиническаяд

иагностика

Проявляетсяжелтухой,ин

огдасявлениямипораженияЦНС.

Лабораторная диагностика

Резкоеу

величениеконцентрациисвободногобилирубинасыв ротке

кровитяж(

е-

лыхслучаяхболее370мкмоль/)

.

Основылечения

o

фототерапия – подвлияниемсветапроисходитобразованиелюмирубина" "

– изомер-

нойформыбилирубина,легковыводимойсмочойже

лчью,

o

временныйпереводдо(3

-хсуток)наис усственноепитание,

o

иногдафенобарбитал,которыйстимулируетвгепатоцувел чениетах

активности

o

УДФ-глюкуронилтрансферазы ицитохромаР

450,

втяжелыхслучпла,гемосорбциязмаферезях,переликрови. ание

Синдром Жильбера-Мейленграхта

Причины

белка лиган-

Кпричинамзаботносятсялеванияаутосомно

-доминантноенарушение

дина,отвезатственногоранспортбилирубинаотваскулярноймембраныЭПР,

атакже

o

иктеричностьскот(л.ат

icterus – желтый)

,

o

желтушноеокрашиваниекожи

(толькоуотдельныхбольных

),особеннолица

,иногда

наблюдаетсячастичноеокрашиваниеладоней,стоп,подмышечныхобла,носогутей

б-

ноготреугольника.

o

диспепсическиежалобыотмечаютсяв

50% случаев,выражаютсятошноте,отсу

т-

ствииаппетита,отрыжке,нарушенметеоризместулазапор( илипонос), .

Лабораторная диагностика

Периодичеповышениесодержанк билбодногоплазмыи,рубинае

вызванное с

провоцирующимифакт

орами (стресс,мышечнапряж,и )оефекцииние

.

Клиническаяд

иагностика

Болезньпротекаетдлит,с риодическильно

обострениями.Встречаетсячащеу

мужчин,выявляетсямолодомвозрасте,режепослерождения.Характерныповышенная

утом,плаппетяемостьохой,болвправомиподреб,поносы,желтуха,сопровождарье

ю-

щаясякожнымзудо.Иногдавстречаувелипечтсяенная

еньиселезенка.

biokhimija.ru

ТиминО.А.

Лекции по общей биохимии (2018г)

339

Лабораторная диагностика

Увеличениесодержасвобк нъюгировандногоиябилирубиплазме. наого

Харак-

терныбилирубинуржания,понижсоде ниеобилин

а вкалеимоче.

Клиническаяд

иагностика

Симптомыпораженервсисте:ноиявышешечногоймыто,нису,оптагм

и-

сто,ат,тоническиеонусетозклоничсуд.Д рогитские

стаютвпсихическомфиз

и-

ческомразвитии.

Развитиеядернойжелтухигибельребенка.

Лабораторная диагностика

Гипербилипоявляетсяднирчасы(выеубинемия)послерождения.Характерна

н-

тенсивнаяжелтуха,большинстслучаевсопроядернойвождающаяся

желтухой.

Непре-

рывноевозрастание

содержания свободногобилирубинаплазмедо200

-800мкмоль/

(в

15-50развышенормы

). Отсутствконъюгированбилирубиежелч. наого

Основылечения

Огранфизическихнервнычениенагрузок.Применяют

фототерапиюсиспо

льзова-

ниемладнепысв,прямогоетасолнечногосвета,внутрвлрастворыивеннолют

ь-

бумина,производятзаменныереликро. вания

ТипII

Причины

часнижениетичное

ПрисиндромеКригл ра

-НайяратипIIотмечается

активности

УДФ-глюкуронилтрансферазы. Счи, этооается

аутосомно-рецессивноезаболевание .

Клиническаяд

иагностика

Желтухамеинеетенсивна.

Лабораторная диагностика

Содержаниенепрямогобиливкрови5уб на

-20развышенормы.

В желчистьб

и-

лирубинглюкуронид.

Основылечения

Ограничение физическихнервнынагруз.Исппрепарользовиндуцк, атовиер

у-

ющихглюкуронилтрансферазы

– фенобарбитал,зиксорин.