24. Роль печени в регуляции кос, гормон гомеостаза и уровня бав.

Печень регулирует КОС:

1. превращением аминокислот, кетокислот и лактата в нейтральную глюкозу;

2. превращением сильного основания аммиака в слабо основную мочевину;

3. синтезируя белки крови, которые образуют белковый буфер;

4. синтезирует глутамин, который используется почками для аммониогенеза.

Печеночная недостаточность приводит к развитию метаболического ацидоза.

В тоже время печень синтезирует кетоновые тела, которые в условиях гипоксии, голодания или сахарного диабета способствуют ацидозу.

Из всех органов печень играет ведущую роль в обмене белков, жиров, углеводов, витаминов, гормонов и других веществ. Ее основные функции:

1. Антитоксическая. В ней обезвреживаются токсические продукты, образующиеся в толстом кишечнике в результате бактериального гниения белков - индол, скатол и фенол. Они, а также экзогенные токсические вещества (алкоголь), подвергаются биотрансформации. (Экк-Павловское соустье).

2. Печень участвует в углеводном обмене. В ней синтезируется и накапливается гликоген, а также активно протекают процессы гликогенолиза и неоглюкогенеза. Часть глюкозы используется для образования жирных кислот и гликопротеинов.

3. В печени происходит дезаминирование аминокислот, нуклеотидов и других азотсодержащих соединений. Образующийся при этом аммиак нейтрализуется путем синтеза мочевины.

4. Печень участвует в жировом обмене. Она преобразует короткоцепочечные жирные кислоты в высшие. Образующийся в ней холестерин используется для синтеза ряда гормонов.

5. Она синтезирует ежесуточно около 15 г альбуминов, ₁- и ₂-глобулины, ₂-глобулины плазмы.

6. Печень обеспечивает нормальное свертывание крови. ₂-глобулинами являются протормбин, Ас-глобулин, конвертин, антитромбины. Кроме того ею синтезируется фибриноген и гепарин.

7. В ней инактивируются такие гормоны, как адреналин, норадреналин, серотонин, андрогены и эстрогены.

8. Она является депо витаминов А, В, D, E, K.

9. В ней депонируется кровь, а также происходит разрушение эритроцитов с образованием из гемоглобина билирубина.

10. Экскреторная. Ею выделяются в желудочно-кишечный тракт холестерин, билирубин, мочевина, соединения тяжелых металлов.

11. В печени образуется важнейший пищеварительный сок - желчь.

I фаза метаболизма ксенобиотиков

Метаболическая трансформация — I фаза метаболизма ксенобиотиков, включает несинтетические реакции, такие как окисление, восстановление, гидролиз. Метаболическая трансформация происходит за счёт при­соединения или освобождения функциональных групп; гидроксильных (-ОН), сульфгидрильных (-SH) или аминогрупп (-NH₂) в результате чего ксенобиотик становится более гидрофильным.

В метаболизме ксенобиотиков принимают участие ферменты почек, лёгких, кожи и ЖКТ, но наиболее активны ферменты печени.Основной вклад в обмен ксенобиотиков вносит эндоплазматическая сеть. Поскольку «микросомами» называютфракцию, полученную при дифференциальном центрифугировании клеточных гомогенатов и богатую эндоплазматической сетью, часто говорят о микросомальном и немикросомальных путях метаболизма. Вне микросом обмен может проходить в лизосомах, пероксисомах, митохондриях, цитозоле.

Микросомное окисление — совокупность реакций I фазы биотрансформации ксенобиотиков и эндогенных соединений, катализирующихся ферментными системами мембран эндоплазматического ретикулума гепатоцитов при участии цитохрома Р₄₅₀ (рис. 29.1)_.

Микросомные ферменты катализируют реакции С-гидроксилирования, N-гидроксилирования, О-, N-, S-дезалкилирования, окислительного дезаминирования, сульфоокисления и эпоксидирования.

Цитохром Р₄₅₀ (CYP) представляет группу ферментов (цитохром Р₄₅₀-зависимые монооксигеназы), осущест­вляющих не только метаболизм ЛС и других ксенобиотиков, но и участвующих в синтезе глюкокортикостероидных гормонов, холесте­рола, желчных кислот, тромбоксанов и простациклинов. Суб­стратная специфичность этих ферментов очень низка, поэтому они окисляют различные вещества.

Цитохром Р₄₅₀ — гемопротеин. Имеет множество изоферментов (более 1000 изоформ). Изоферменты ци­тохрома Р₄₅₀ по идентичности аминокислотного состава разделяют на семейства (существует 17 семейств) и 39 подсемейств. Название цитохром Р₄₅₀ указывает на то, что максимум поглощения комплекса цитохрома Р₄₅₀ лежит в области 450 нм.

Рис. 30.1. Электронтранспортная цепь: НAДФH∙H⁺ ‒ P₄₅₀ редуктаза ‒ цитохром Р₄₅₀

В большинстве случаев донором электронов (е) для этой цепи служит НAДФH∙H⁺, окисляемый НAДФH^.H⁺-P₄₅₀ редуктазой. Фермент в качестве простетической группы содержит 2 кофермента ‒ флавинадениндинуклеотид (ФАД) и флавинмононуклеотид (ФМН). Протоны и электроны с НAДФH∙H⁺ переходят последовательно на коферменты. Восстановленный ФМН (ФМНH₂) окисляется цитохромом Р_450. Связывание в активном центре цитохрома Р₄₅₀ вещества R-H активирует восстановление железа в геме ‒ присоединяется первый электрон. Изменение валентности железа увеличивает сродство комплекса P₄₅₀-Fe²⁺·RH к молекуле кислорода. Появление в центре связывания цитохрома Р₄₅₀ молекулы О₂ ускоряет присоединение второго электрона и образование комплекса P₄₅₀-Fe²⁺O₂^--RH. На следующем этапе Fe²⁺ окисляется, второй электрон присоединяется к молекуле кислорода P₄₅₀-Fe³⁺O₂^2-. Восстановленный атом кислорода О^2- взаимодействует с протонами: О^2- + 2Н⁺ → Н₂О, и образуется вода. Второй атом молекулы кислорода включается в субстрат R-H, образуя гидроксильную группу вещества R-OH. Модифицированное вещество R-OH отделяется от фермента.

Таким образом, реакции с участием цитохромов Р₄₅₀ заключаются в гидроксилировании веществ типа R-H с использованием одного атома молекулы кислорода О₂, второй атом соединяется с протонами водорода H⁺ с образованием воды (поэтому ферменты называют также монооксигеназами или гидроксилазами).

Суммарное уравнение реакции гидроксилирования вещества R-H ферментами микросомального окисления:

R-H + О₂ + НАДФН∙Н⁺ → R-OH + Н₂О + НАДФ⁺

Гидроксилирование гетероциклических соединений

Гидроксилирование алифатических соединений

N-окисление с образованием N - оксидов и N – гидроксиламинов (аминазин, морфин, ацетиламинофлюорен).

S-окисление и десульфирование (аминазин, тиобарбитал).

Окислительное дезаминирование (амфетамин).

Удаление групп. Деалкилирование по N (морфин, лидокаин, атропин, диазепам).

RNHCH₃ → RNH₂ + H₂C=O

Удаление групп. Деалкилирование по О (кодеин, фенацетин, кофеин, папаверин).

ROCH₃ → ROH + H₂CO

Дегалогенизация (хлороформ, метоксифлуран, галотан).

Эпоксидирование. R-CH=CH-R' → R-CH=CH-R'

O

Метаболизм этанола.Цитохром Р₄₅₀-зависимая микросомная этанолокисляющая система (МЭОС) локализована в мембране гладкого ЭПР гепатоцитов и играет незначительную роль в метаболизме небольших количеств алкоголя, но индуцируется этанолом, другими спиртами, барбитуратами и приобретает существенное значение при злоупотреблении этими веществами. При хроническом алкоголизме за счёт гипертрофии ЭПР и индукцииCYP2E1 (изофермент цитохрома Р₄₅₀) окисление этанола ускоряется на 50‒70 %. Кроме того, этанол конкурирует с ксенобиотиками за связывание сCYP2E1, вызывая гиперчувствительность к некоторым принятым одновременно с ним лекарственным препаратам.

Кроме основной реакции, цитохром Р₄₅₀катализирует образование активных форм кислорода (О₂^-, Н₂О₂), которые стимулируют перекисное окисление липидов.

Окисление немикросомными ферментами – дегидрогеназами и оксидазами.

Основную роль в метаболизме этанола и алифатических спиртов играет цинксодержащий НАД⁺- зависимый фермент — алкогольдегидрогеназа (АДГ), локализующаяся в основном в цитозоле и митохондриях печени (95%). АДГ катализирует обратимую реакцию, направление которой зависит от концентрации ацетальдегида и соотношения НАДФН∙Н⁺/НАД⁺в клетке.

С₂Н₅ОН + НАД⁺↔ СН₃СНО + НАДФН∙Н⁺

Второстепенную роль в окислении этанола играет каталаза, находящаяся в пероксисомах цитоплазмы и митохондрий клеток печени. Этот фермент расщепляет примерно 2% этанола, но при этом утилизирует пероксид водорода.

СН₃СН₂ОН + Н₂О₂→ Н₃СНО + 2 Н₂О

Ацетальдегид, образовавшийся из этанола, окисляется до уксусной кислоты двумя ферментами: ФАД-зависимой альдегидоксидазой и НАД-зависимой ацетальдегиддегидрогеназой (АлДГ). Ацетальдегид - очень реакционно-способное соединение; он неферментативно может ацетилировать SH-, NH₂- группа белков и других соединений в клетке и нарушать их функции.

Восстановлению подвергаются отдельные ЛС (нитробензол, левомицетин, нитразепам, хлоралгидрат). Происходит это под действием нитроредуктаз и азоредуктаз.