Розподіл лікарських препаратів і бад на основі шовковиці

за біологічною дією (% від загальної кількості)

Біологічна дія	% від загальної кількості
Заспокійлива дія	18,2
Для лікування дихальних шляхів	18,2
Корекція маси тіла (для схуднення)	9,1
Регуляція роботи серцево-судинної системи	9,1
Гіпоглікемічна дія	36,3
Жарознижувальна дія	9,1

Необхідно відзначити, що препарати і БАД на основі шовковиці мають широкий спектр лікувальної дії. Найбільшу частку займають препарати, які проявляють гіпоглікемічну активність (36,3 %), заспокійливу дію та засоби для лікування верхніх дихальних шляхів (18,2 %) [106].

Лікарські препарати і БАД на основі шовковиці чинять жарознижувальну дію, регуляторну дію на роботу серцево-судинної системи та сприяють корекції маси тіла (по 9,1 %).

Таким чином, на території України зареєстрована обмежена кількість лікарських препаратів та біологічно активних добавок до складу яких входить шовковиця із значним домінуванням препаратів закордонного виробництва. Тому актуальним є створення вітчизняного лікарського засобу на основі шовковиці [107].

1.4 Сучасні наукові тенденції щодо створення екстрактивних фітопрепаратів

Галенові препарати є неодназначними в технологічних аспектах і становлять значну категорію лікарських засобів, вони доволі прості у виготовленні, з економічного погляду вигідніші у виробництві, ніж відповідні хімічно чисті речовини. Лікувальна дія екстракційних препаратів зумовлена не однією діючою речовиною, а всім комплексом біологічно активних речовин, що знаходяться в них, які підсилюють, послаблюють або видозмінюють дію основних речовин. Ось чому галенові препарати є цінними лікарськими засобами, що займають важливе місце у сучасному лікарському арсеналі [92].

Виділенням БАР з рослинних або тваринних тканин для найрізноманітніших своїх потреб, або, іншими словами – екстракцією – людина почала займатися, мабуть, з моменту приборкання вогню, а може і раніше, оскільки навіть найпростіше витягання “соку рослини” в найдавніших знахарських рецептах є нічим іншим, як екстракцією в найширшому значенні цього слова. Перші настойки виготовляли ще до винаходу дистиляції. Лікарські трави настоювали на спиртовмісних рідинах, отриманих шляхом природного бродіння. Потім настойки створювалися ченцями та алхіміками, які використовувалися в лікувальних цілях. У 70-х роках ХІХ ст. в Україні та Росії в зв'язку із потребою в медикаментах, уряд дозволив відкривати при аптеках парові лабораторії з виготовлення галенових препаратів. На базі яких пізніше були створені перші фармацевтичні підприємства.

Настойки пройшли довгий і складний шлях свого розвитку, що обумовило зміну їх номенклатури та методів виробництва. Дана лікарська форма міцно посіла місце в сучасному переліку галенових препаратів, зазнавши подальшого розвитку технологічних процесів виробництва.

Як і в усьому світі, в Україні промислові фармацевтичні підприємства розпочинали свою діяльність з випуску лікарських засобів на основі рослинної і тваринної сировини. З розвитком тонкої органічної хімії розпочались дослідження зі створення чистих синтетичних лікарських субстанцій з подальшим впровадженням їх у виробництво. Сьогодні спіраль еволюції знову відродила тенденцію переходу від синтетичних лікарських засобів до засобів на основі натуральних продуктів. Виробництво традиційних настоянок, густих і сухих екстрактів зосереджено на фармацевтичних фабриках (Київське обласне державне комунальне підприємство “Фармацевтична фабрика”, Кіровоградська ФБ, Кіровоградське обласне комунальне підприємство “Ліки Кіровоградщини”, Львівська ФБ, Комунальне підприємство “Харківська ФБ”, Кримська ФБ, Луганська ФБ, Тернопільська ФБ тощо), а також на державних біологічних фабриках (Харків, Херсон) і НВП “Фітохімфарм” (Київ; виробництво екстрактів рослин на етанол-гліцериновій основі, настойки). На потужних фармацевтичних підприємствах, які спеціалізуються на випуску лікарських засобів на основі синтетичних субстанцій, функціонують цехи з виробництва екстрактів (“Запоріжбіосинтез”, ВАТ “Галичфарм”, ЗАТ “Науково-виробничий центр “Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод”, ВАТ “Лубнифарм”, Тернопільське ВАТ “Тернофарм”, Харківське ВАТ “Хіміко-фармацевтичний завод “Червона зірка” тощо) [10].

Враховуючи вищевикладене, екстракційні препарати привертають до себе увагу багатьох вчених світу, зокрема і в Україні. Проблемним питанням технології настойок і екстрактивних препаратів присвячені роботи Т.Г. Ярних, О.І. Тихонова, О.Г. Башури, Л.І. Яковенко, О.І. Зайцева, В.В. Дем’яненко, Н.П. Половко. Вченими проводяться широкомасштабні дослідження по розробці галенових препаратів та удосконаленні існуючих технологій виготовлення.

Науковці фармацевтичної компанії "Ейм" розробили фітотерапевтичний засіб для лікування бронхолегеневих захворювань на основі композиції лікарських рослин, до якої входять кореневища аїру, корені алтеї, квітки липи, нагідок, корені солодки, листя шавлії - по 9 мас. %, трава чебрецю, квітки бузини чорної, листя кропиви, листя м'яти перцевої - по 8 мас. %, кореневища з коренями оману, квітки ромашки - по 7 мас. %, виконаний у формі настойки 1:10 на 40 % спирті етиловому з вмістом екстрактивних речовин не менше 20 %.

Дослідження та розробка нових лікарських препаратів на основі рослинної сировини проводиться також і у Національному фармацевтичному університеті (м. Харків). Зокрема групою науковців під керівництвом проф. Башури О.Г. (Кісельова Н.П., Ковальова Т.М.) досліджувалось листя горіху грецького, яке було використано для розробки складу та технології настойки та густого екстракту відповідно. У ході експерименту встановлено та підтверджено перспективність та доцільність виготовлення препаратів у даних лікарських формах [60].

Питанням пошуку нових методів екстрагування та удосконалення існуючих присвячені роботи Бойка М.М. Наукові роботи автора спрямовані на проблему створення способу екстракції рослинної сировини. Завдяки оптимізації параметрів способу, а саме співвідношення сировини до екстрагенту, вибору інтенсивності ультразвуку та встановлення оптимального відношення маси сировини до площі поверхні випромінювача, забезпечує вичерпне вилучення БАР з сировини при інтенсифікації процесу. Науковець разом із проф. Зайцевим О.І. запропонував новий спосіб екстракції рослинної сировини водним розчином етанолу при одночасній дії ультразвуку частотою 22 кГц, який відрізняється тим, що екстракцію проводять при співвідношенні сировини до екстрагенту як 1:7-1:10 при інтенсивності дії ультразвуку 5 Вт/см2 протягом 1,0-2,5 години, причому відношення маси сировини до площі поверхні випромінювача становить 3,2-5,3 г/см2. Результатом спільної роботи науквоців є також розробка способу водно-спиртової екстракції рослинної сировини під дією імпульсного ультразвуку з частотою 22 кГц, інтенсивністю 4,5 Вт/см2, який відрізняється тим, що час дії імпульсів ультразвуку дорівнює 0,01-0,1 секунди з інтервалами між імпульсами 0,01-0,1 секунди при загальній дії ультразвуку протягом 3,0-4,0 годин, при цьому відношення маси сировини до площі поверхні випромінювача становить 3,2-5,3 г/см, екстракцію проводять у середовищі 40-70 % етанолу при співвідношенні сировини та екстрагенту 1:7-1:10 [10].

На базі Національного фармацевтичного університету під керівництвом Трутаєва І.В. проводяться дослідження по створенню комплексного галенового фітопрепарату «Равісол» для лікування артеріальної гіпертензії у формі рідкого екстракту або густого екстракту, або сухого екстракту на основі хвоща польового, софори японської, гіркокаштана звичайного, софори, барвінку та конюшини. Екстракти отримували використовуючи різні співвідношення сировина : екстрагент. У ході експерименту встановлено, що біологічно активна комплексна сполука, яку одержують шляхом екстракції суміші рослинних компонентів з відомими лікарськими властивостями, причому якісний і кількісний склад компонентів забезпечує необхідний рівень і спектр специфічної активності без прояву негативних побічних ефектів [60, 116].

Пошуком нових методів екстрагування та удосконаленням вже існуючих активно займаються науковці Московської медичної академії ім. І.М. Сєченова, які запропонували використання ультразвуку для прискорення процесу екстракції, збільшення вихіду і якості речовини, що екстрагується, поліпшення умов праці і підвищення її продуктивності. Процес здійснюють в декілька стадій: на першій - в низькочастотному ультразвуковому полі, в режимі широкосмугової дії з щільністю енергії не менше 0,05 Вт/см3, а на другій - в низькочастотному ультразвуковому полі, в режимі резонансної дії з щільністю енергії не менше 0,5 Вт/см3. Винахід дозволяє прискорити процес і підвищити вихід активних речовин [68].

Питанням розробки нових екстракційних препаратів та інтенсифікації процесів екстрагування присвячені роботи науковців Саратовського державного медичного університету. В ході експерименту проводили екстракцію заздалегідь промитих водою подрібнених в однорідну масу плодів зеленого волоського горіха. Отриману сировину заливали 35-45% водним розчином етилового спирту при масовому співвідношенні інгредієнтів 1:1, суміш настоювали протягом 6-7 діб без доступу світла, екстрагували за допомогою ультразвуку в режимі кавітації протягом 30-60 хв при температурі 15-18 °С, екстракт відділяли шляхом фільтрації і охолоджували. Винахід дозволяє підвищити вміст біологічно активних речовин [104].

Враховуючи вищенаведене, галенові препарати є перспективним сегментом на фармацевтичному ринку, а розробка нових та удосконалення існуючих методів екстрагування є актуальним питанням сучасного фітовиробництва.

1.5 Гідродинамічна кавітація - сучасний напрямок отримання екстрактивних препаратів

Протягом останнього десятиліття запропоновано багато способів інтенсифікації процесу екстракції в технології приготування настойок і екстрактів. Найперспективнішим із методів є гідродинамічна кавітація [38].

Кавітація (від лат. cavitas - пустота) – утворення в рідині малих порожнин (кавітаційних пухирців, або каверн), заповнених газом, парою або їх сумішшю. Кавітація виникає в результаті місцевого пониження тиску в рідині, яке може відбуватися при збільшенні її швидкості (гідродинамічна кавітація). Переміщаючись з потоком в область з більш високим тиском або під час напівперіоду стиснення, кавітаційний пухирець захлопується (руйнується), генеруючи при цьому ударну хвилю. Кавітація супроводжується розривом суцільності рідини під дією розтягуючих напружень, внаслідок чого утворюються парогазові бульбашки, які під дією зміни тиску рідини швидко розширюються, стискуються і сплескують або пульсують [120, 149, 155].

Кавітація може бути створена штучно різними методами. До їх число відносяться: іскровий розряд, імпульсне пропускання струму високої напруги (електрогідравлічний удар), ультразвукове опромінення, гідродинамічне зниження тиску в потоці до критичних значень [18, 67]. Усі ці методи знаходять практичне використання, вагомість яких визначаються їх техніко-економічними масштабами. Одним з перспективних є гідродинамічний метод генерації кавітації. В цьому випадку виникнення кавітації визначається пониженням тиску в потоці до значень, що відповідають тиску насичених парів оброблюваної рідини. При цьому захоплюються ядра кавітації різних розмірів, що інтенсифікує розвиток кавітації та процес обробки рідини [22, 128, 147].

Тиск, при якому починається кавітація, істотно залежить від фізичного стану рідини. Якщо рідина містить велику кількість розчиненого повітря, то зменшення тиску призводить до виділення повітря з рідини і утворення газових порожнин (каверн), в яких тиск є вищим, ніж тиск насиченої пари рідини. За наявності в рідині мікроскопічних, невидимих оком бульбашок кавітація може виникати в умовах тиску, що перевищує тиск насиченої пари. Кожна кавітаційна бульбашка, формуючись з ядра, росте до кінцевих розмірів, після чого сплескується. Весь процес відбувається протягом кількох мікро- чи мілісекунд. Бульбашки можуть з’являтися одна за одною настільки швидко, що здаються однією каверною [14, 103, 140].

Наявність у рідині зародків у вигляді мікроскопічних бульбашок важко пояснити теоретично. З одного боку сили поверхневого натягу повинні призвести до сплескування дрібних газових бульбашок. З другого боку, видимі оком бульбашки повинні спливати і видалятися з рідини через її вільну поверхню. Для пояснення присутності в рідині газових бульбашок пропонувалися різні гіпотези. Зокрема передбачалось, що дрібні бульбашки можуть утворюватися в найдрібніших тріщинах на поверхнях, що обмежують рідину. Це до певної міри підтверджується фактом, що кавітація зазвичай починається поблизу або на поверхні твердих тіл [40, 53].

Початок виникнення кавітаційних явищ суттєво залежить від газовмісту. При вдуванні повітря у кип’ятильні труби відбувається вимушена кавітація, яка інтенсифікує процес теплообміну і кипіння. На початок кавітації також впливає швидкість потоку і розміри обтічних тіл [20, 102].

Розглядаючи технологічні процеси, пов’язані з отриманням екстрактивних препаратів, одним із основних завдань є збільшення величини концентрації насичення і відповідно прискорення процесу. Значною мірою це досягається кавітаційною обробкою екстрагента [10, 104].

Мета впровадження кавітаційних апаратів, які використовують гідродинамічну кавітацію, - це, перш за все, істотне підвищення ефективності процесу, зменшення енерговитрат на його здійснення і збільшення якості продукції, наприклад, в наступних технологічних процесах:

• інтенсифікація процесу екстракції більш, ніж в 3-5 разів; прискорення дифузійних процесів;

• змішування важко змішуваних рідких речовин і різке прискорення цього процесу;

• інтенсифікація процесу розчинення твердих речовин в рідинах;

• отримання багатокомпонентних стійких суспензій і емульсій, а також для деемульгування в системах рідина-рідина, рідина-газ;

• отримання емульсій в чистому вигляді без застосування стабілізаторів або при оптимальній їх кількості;

• диспергування суспензій в системах "рідина в рідині" і "твердий компонент в рідині";

• активація розчинів, інтенсифікації процесів бродіння;

• поглиблення ступеня гомогенізації з одночасним збільшенням ступеня дисперсності (розмір частинки в 10 разів менше звичайного);

• освітлення соків, харчових масел, осадження виннокислого каміння з виноматеріалів;

• переробка відходів харчового виробництва;

• виробництво змащувально-охолоджуючих емульсій [87, 91, 131, 141, 150].

Кавітаційно-кумулятивна дія тріскаючих пухирців дозволяє інтенсифікувати багато технологічних процесів, що протікають в рідких середовищах. Перш за все, механо-хімічні дії на рідкі середовища інтенсифікують міжфазний масообмін, розрив міжмолекулярних зв'язків в органічних середовищах, з подальшою перебудовою і хімічними взаємодіями в рідких і твердих фазах, утворенням нових з'єднань [17]. Ці процеси протікають під впливом кумулятивних мікроцівок (мікровихорів) з найвищою густиною енергії, які утворюються при трісканні кавітаційних мікропухирців. У результаті, утворюються досить однорідні, гомогенні рідкі продукти з граничними цільовими параметрами [50].

Таким чином, кавітаційна обробка рідких сумішей є могутнім високоефективним технологічним засобом широкого застосування, яке дозволяє удосконалювати старі і створювати нові технології отримання рідких лікарських форм з корисними властивостями або характеристиками, такими ж, а часом і значно більш високими, ніж при використанні інших відомих технологій [88].

Висновки до розділу 1

1. На підставі проведеного аналізу літературних джерел встановлено, що шовковиця чорна широко розповсюджена та адаптована до умов проростання на території України, що свідчить про достатність сировинних запасів і можливість використання листя для фармацевтичної розробки.

2. Сучасні наукові дані свідчать: листя шовковиці містить різноманітні групи БАР – фенольні сполуки, дубильні речовини, флавоноїди, органічні кислоти, які забезпечують широкий спектр фармакологічної дії, в тому числі і гіпоглікемічну, що є перспективним для використання рослинної сировини для створення на її основі лікарського препарату.

3. Аналіз фармацевтичного ринку України показав обмеженість номенклатури лікарських препаратів і біологічно активних добавок на основі шовковиці чорної з абсолютною перевагою продукції іноземного виробництва, що підкреслює актуальність створення вітчизняного лікарського препарату на основі шовковиці.

4. Доведено, що галенові препарати є перспективним сегментом на фармацевтичному ринку, а розробка нових та удосконалення існуючих методів екстрагування є актуальним питанням сучасного фітовиробництва.

5. Аналіз літературних джерел показав, що кавітаційна обробка рідких сумішей є могутнім високоефективним технологічним засобом широкого застосування, яке дозволяє удосконалювати старі і створювати нові технології для отримання рідких лікарських форм з корисними властивостями або характеристиками, такими ж, а часом і значно більш високими, ніж при використанні інших відомих технологій.

РОЗДІЛ 2

ОБҐРУНТУВАННЯ ЗАГАЛЬНОЇ КОНЦЕПЦІЇ І МЕТОДІВ ДОСЛІДЖЕНЬ. ОБ’ЄКТИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1. Вибір загальної методології досліджень

Під час виконання дисертаційної роботи нами було використано деякі із алгоритмів пошуку та створення нових лікарських препаратів, а саме: одержання нових лікарських засобів (ЛЗ) із ще недостатньо вивчених видів рослинної сировини.

Для вирішення поставленого завдання, одержання настойки, нами було використано рослинну сировину – листя шовковиці, а також допоміжні речовини, що широко застосовуються в фармацевтичній практиці.

Зважаючи на те, що створення лікарських препаратів слід проводити за умов урахування новітніх технологій, результатів біофармацевтичних методів оцінки їх якості, тощо, нами було складено план досліджень:

• вибір оптимальної технології одержання настойки шовковиці;

• вивчення технологічних властивостей листя шовковиці;

• обґрунтування вибору екстрагента;

• експериментальне обґрунтування вибору і концентрації діючих речовин у препараті;

• обґрунтування вибору способу активації екстрагента гідродинамічною кавітацією фізико-хімічних та технологічних досліджень (створення проекту технологічного регламенту);

• визначення основних показників контролю якості настойки;

• дослідження фізико-хімічних властивостей, опрацювання методик якісного і кількісного аналізу настойки шовковиці;

• дослідження терміну придатності та стабільності розроблюваного засобу;

• доведення специфічної фармакологічної активності та безпечності розроблюваного засобу.

Застосування складеного плану дає змогу отримати ефективний, безпечний та доступний конкурентоздатний на вітчизняному фармацевтичному ринку лікарський засіб [4, 157].

2.2. Об’єкти досліджень

В даному розділі наведені об’єкти та методи дослідження, які найбільш повною мірою відображають суть і характер проведеної роботи.

Характеристика основної речовини.

Листя шовковиці чорної. ДСТУ 01.12.21.360-90 Листя крупне, широкояйцевидне, несиметричне, біля основи глибоко серцеподібне, на вершині — коротко-загострене, по краю зубчасте, цільне темно-зелене, шкірясте. Зверху листя шорстке, знизу — м’яковолосисте [81].

Настойки листя шовковиці, отримані із листя шовковиці- прозорі рідини зеленувато - бурого кольору, без запаху, слабко гіркуватого смаку.

Характеристика допоміжних речовин.

При розробці технології настойки листя шовковиці використали:

• спирт етиловий 96 % (ДФУ І вид., доп. 1, ст. 339);

• вода очищена (ДФУ І вид., доповнення 4, ст. 389);

• етилацетат (ДФУ І вид., с. 203);

• ацетон (ДФУ І вид., доповнення 2, ст. 366) [33, 34, 118].

Спирт етиловий 96 % (ДФУ І вид., доповнення 1, ст. 339) безбарвна, прозора, летка, легкозаймиста рідина. Гігроскопічна. Змішується з водою Р і метиленхлоридом Р., горить голубим полум’ям, кипить при температурі близько 78 ºС. Відносна густина 0,805-0,812 г⁄см3 [33].

Вода очищена (ДФУ І вид., доповнення 4, ст. 389) прозора, безбарвна рідина [34].

Етилацетат (ДФУ І вид., с. 203) – безбарвна прозора рідина з фруктовим запахом. Розчинна в 12 ч. води, змішується з багатьма органічними розчинниками, легкозаймиста. Густина 0,9010-0,9018. Показник заломлення 1,3724-1,3730. Температура кипіння 76,2-77,2 ^оС (95 % по об′єму). Вміст етилацетату не менше 99,5 % [32].

Ацетон (ДФУ І вид., доповнення 2, ст. 366) – прозора безбарвна, легко займиста рідина з характерним запахом. Густина не більше 0,7924. Температура кипіння 55,5-57,5 ^оС. Кислоти в перерахунку на оцтову не більше 0,002 %. Лугу в перерахунку на ОН не більше 0,001 % [34].

Використані в роботі розчинники, реактиві і розчини відповідали вимогам ДФ України та діючої нормативно-технічної документації.

2.3. Методи досліджень

Фізико-хімічні методи

Фізико-хімічні показники визначали за фармакопейними методиками відповідно до загальної монографії «Екстракти» ДФУ І вид., доповнення 2.

Відносна густина – визначали за допомогою ареометра Метод 2 ДФУ, п. 2.2.5, с. 19

Випробовувану рідину поміщають у циліндр і при температурі рідини 20 ^оС обережно опускають в неї чистий сухий ареометр, на шкалі якого передбачена очікувана величина густини. Ареометр не випускають з рук, доки не стане очевидним, що він плаває; при цьому необхідно стежити, щоб ареометр не торкався стінок і дна циліндра. Відлік проводять після 3- 4 хв після занурення за поділкою на шкалі ареометра, відповідно нижньому меніску рідини (при відліку око має бути на рівні меніску) [32].

Вміст етанолу – визначали пікнометричним методом ДФУ І вид., доповнення 1, п. 2.9.10, с. 76 та методом збільшення хлороформного шару.

25.0 мл випробовуваного препарату, відібраного при температурі (20±0,1) ^оС, поміщають у перегінну колбу і додають від 100 мл до 150 мл води дистильованої Р. У колбу поміщають декілька шматочків пемзи, приєднують перехідник і холодильник. Переганяють і в мірну колбу місткістю 100 мл збирають не менше 90 мл відгону. Установлюють температуру відгону (20±0,1) ^оС і доводять об'єм розчину водою дистильованою Р до 100.0 мл при температурі (20±0,1) ^оС. Відносну густину відгону визначають пікнометром при температурі (20±0,1) ^оС. За табл. 2.9.10, колонка 3, знаходять відповідний вміст етанолу у відгоні й обчислюють відсотковий вміст етанолу у препараті за об'ємом (об./об.) шляхом множення знайденого табличного значення на 4. Peзультат округляють до десяткового розряду [33].

Сухий залишок –ДФУ І вид., доповнення 1, п. 2.8.16, с. 63 [33].

2,0 г або 2 мл настойки поміщають у плоскодонну чашку діаметром близько 50 мм і заввишки близько 30 мм. Випарюють насухо на водяній бані та сушать у сушильній шафі при температурі від 100 °С до 105 °С протягом 3 годин. Охолоджують в ексикаторі над фосфору (V) оксидом Р і зважують. Результат виражають у вагових відсотках або у грамах на літр [33].

Вміст екстрактивних речовин в лікарській рослинній сировині – ДФУ І вид., доповнення 4, с. 340.

Вміст дубильних речовин в лікарській рослинній сировині – ДФУ І вид., доповнення 1, п. 2.8.14.

Вологість лікарської рослинної сировини - ДФУ І вид., доповнення 2, ст. 63.

Якісний аналіз

Для виявлення флавоноїдів у настоянці використовували наступні реакції ідентифікації:

Ціанідинова реакція

До 1 мл настойки додають 2-3 краплі кислоти хлоридної концентрованої і декілька дрібок металічного магнію; з’являється яскраво - рожеве забарвлення [47].

Ціанідинова реакція по Бріанту

До забарвленого продукту ціанідинової реакції додають 1/3 частину бутанолу по об’єму, розводять водою до розшарування, збовтують; спостерігається перехід пігментів у водну або органічну фазу. Пігменти глікозидів залишаються у воді, а аглікони переходять у шар органічного розчинника [113].

Реакція із лугом

До 1 мл настойки додають 1-2 краплі 10 %-го спиртового розчину натрію гідроксиду; спостерігається жовте забарвлення.

Реакція з розчином алюмінію хлориду

До 1 мл настойки додають 1 мл 2 %-го спиртового розчину алюмінію хлориду; з’являється жовте забарвлення [12].

Реакція з розчином ферум (ІІІ) хлориду

До 1 мл настойки додають 2-3 краплі 1 %-го спиртового розчину ферум (ІІІ) хлориду; з’являється буро- зелене забарвлення.

Реакція із ваніліном в кислоті хлоридній концентрованій

До 1 мл настойки додають декілька крапель 1 %-го розчину ваніліну в кислоті хлоридній концентрованій; спостерігається малинове забарвлення.

Реакція з розчином плюмбуму ацетату основним

До 1 мл настойки додають 2-3 краплі 10 %-го розчину плюмбуму ацетату основного; випадає осад світло- жовтого кольору [63].

Для виявлення дубильних речовин у настоянці використовували наступні реакції ідентифікації:

Реакція з розчином желатину

До 1 мл настойки додають краплями 1 % розчин желатину; з’являється каламутність, яка зникає при додаванні надлишку желатину.

Реакція з розчином хініну гідрохлориду

До 1 мл настойки додають декілька крапель 1 % розчину хініну гідрохлориду; з’являється аморфний осад.

Реакція з розчином залізо - амонійних галунів

До 1 мл препарату додають 4 краплі залізо- амонійних галунів; з’являється чорно- синє забарвлення.

Реакція з нітритом натрію

До 1 мл настойки додають декілька кристалів нітриту натрію і 2 краплі розчину кислоти хлоридної до утворення коричневого забарвлення, що вказує на наявність дубильних речовин, котрі гідролізувались [112].

Реакція з розчином оцтової кислоти та сіллю плюмбум ацетату

До 1 мл настойки додають 2 мл 10 %-ї кислоти оцтової і 1 мл 10 %-ї середньої солі плюмбум ацетату; утворюється осад (дубильні речовини, котрі гідролізуються).

Кількісне визначення флавоноїдів

Визначення флавоноїдів в перерахунку на рутин проводили в настоянці спектрофотометричним методом [8].

1 мл настоянки поміщають в мірну колбу місткістю 25 мл і доводять об'єм розчину 70 % спиртом до мітки (розчин А). 1 мл розчину А поміщають в мірну колбу місткістю 25 мл додають 1 мл алюмінію хлориду (III) і доводять об'єм розчину 96 % спиртом до мітки (розчин Б).

Оптичну густину розчину Б вимірюють на спектрофотометрі в кюветі з товщиною шару 10 мм при довжині хвилі 406 нм. Як розчин порівняння використовується 1 мл розчину А, поміщений в мірну колбу місткістю 25 мл і доведений 96 % спиртом до мітки.

Паралельно визначають оптичну густину ДСЗ рутину у присутності алюмінію хлориду.

Вміст суми флавоноїдів в препараті в перерахунку на рутин у відсотках (Х) обчислюють за формулою:

Х = = ,

(2.1)

де D – оптична густина випробовуваного розчину (розчин Б);

D₀ – оптична густина розчину ДСЗ рутину;

m₀ – маса рутину, взятого для приготування ДСЗ, г;

m – маса відваженої випробовуваної речовини, г;

V_проби – об'єм проби, мл.

Примітка: приготування розчину ДСЗ рутину (0,050±0,001) г. ДСЗ рутину зважують, кількісно переносять у мірну колбу місткістю 50 мл, додають 40 мл 60 % етанолу, нагрівають до 50 – 60 ºС і витримують до повного розчинення рутину. Потім охолоджують до кімнатної температури і доводять до позначки 60 % етанолом і ретельно перемішують.

Кількісне визначення дубильних речовин

Зазначену кількість настойки доводять водою Р до об'єму 250,0 мл. Суміш фільтрують крізь фільтрувальний папір діаметром 125 мм. Відкидають перші 50 мл фільтрату. До 10 мл фільтрату додають 0,10г ФСЗ шкірного порошку і енергійно струшують протягом 60 хв. Суміш фільтрують і доводять 5.0 мл фільтрату водою Р до об'єму 25,0 мл.

Суміш 2,0 мл одержаного розчину, 1,0 мл фосфорномолібденово- вольфрамового реактиву Р і 10,0 мл води Р доводять розчином 290 г/л натрію карбонату Р до об'єму 25,0 мл. Через 30 хв вимірюють оптичну густину розчину за довжини хвилі 760 нм (А₂),використовуючи як компенсаційний розчин воду P.

Стандартний зразок. Безпосередньо перед випробуванням 50,0 мг пірогалолу Р розчиняють у воді Р і доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 100,0 мл. 5,0 мл одержаного розчину доводять водою Р до об'єму 100,0 мл. Суміш 2,0 мл одержаного розчину, 1,0 мл фосфорномолібденово - вольфрамового реактиву Р і 10,0 мл води Р доводять розчином 290 г/л натрію карбонату Р до об'єму 25,0 мл. Через 30 хв вимірюють оптичну густину розчину за довжини хвилі 760 нм (А₃), використовуючи як компенсаційний розчин воду Р. Вміст танінів, у перерахунку на пірогалол, у відсотках, обчислюють за формулою:

(2.2)

де m₁ – маса випробовуваного зразка, у грамах;

m₂ – маса пірогалолу, у грамах.

Визначення технологічних властивостей листя шовковиці

Ситовий аналіз (гранулометричний склад) визначають відповідно до ДФУ, п. 2.9.12, с. 162 шляхом просіювання крізь сита з різними номерами. Порошок повністю просіюють і зважують кожну фракцію [32].

Визначення питомої густини

Близько 5,0 г (точна наважка) подрібненої сировини поміщають у пікнометр місткістю 100 мл, заливають водою очищеною на 2/3 об’єму і витримують на киплячій водяні бані 1,5-2 год, періодично перемішуючи з метою повного видалення повітря з сировини. Пікнометр охолоджують до 20 0С, доводять об’єм до мітки очищеною водою та визначають вагу пікнометра з сировиною та водою. Попередньо визначають вагу пікнометра із водою [33].

Визначення насипної густини та насипної густини після усадки

У сухий циліндр поміщають без ущільнення 100.0 г випробовуваного матеріалу. Закріплюють циліндр на підставці та фіксують насипний об’єм до усадки V0. Проводять 10, 500 та 1250 зіскоків циліндра та фіксують об’єми V10, V500, V1250 з точністю до найближчої позначки. Якщо різниця між V500 V1250 перевищує 2 мл проводять ще 1250 зіскоків циліндра.

(2.3)

де m– маса неподрібненої сировини при природній або загаданій вологості, г;

V₀ – об’єм, який займає сировина, см³ [32].

Визначення об’ємної густини

Близько 5,0 г подрібненої сировини (точна наважка) поміщали у мірні колби місткістю 25 мл, з бюретки додавали гексан до мітки, тоді розраховували об’ємну густину по формулі:

(2.4)

де m– маса неподрібненої сировини при природній або загаданій вологості, г;

V_ρ – об’єм залитого розчинника , см³.

Визначення пористості сировини

(2.5)

де ρ – істинна густина рослинних тканин (1,52 г/см³).

Визначення порозності шару.

(2.6)

Визначення вологості

Дану величину визначають гравіметричним методом відповідно до ДФУ п. 2.2.32, с. 49.

Визначення вільного об’єму шару

(2.7)

Визначення коефіцієнту поглинання

Визначається, як різниця між об’ємом екстрагенту, яким залили певну наважку сировини та об’ємом злитої витяжки, відтиснувши шрот.

Визначення коефіцієнту набухання

Проводять згідно із методикою ДФУ І вид., доповнення 2, п. 2.8.4, с. 126.

1,0 г лікарського засобу, у вихідному вигляді або здрібненого відповідно до зазначень в окремій статті, поміщають у градуйований скляний циліндр місткістю 25 мл, висотою (125± 5) мм, із ціною позначки 0,5 мл, споряджений притертою пробкою. Якщо немає інших зазначень в окремій статті, випробовуваний зразок змочують 1,0 мл 96 % спирту Р, додають 25 мл води Р і закривають циліндр. Циліндр енергійно струшують через кожні 10 хв протягом 1 год, потім залишають на 3 год. Через 90 хв після початку випробування шляхом обертання циліндра навколо вертикальної осі вивільняють основний об'єм рідини, утримуваний шаром випробовуваного зразка, та частки лікарського засобу, що знаходяться на поверхні рідини.

Через 4 год після початку випробування вимірюють об'єм, що займає випробовуваний зразок з урахуванням клейкого слизу.

Паралельно виконують три випробування. Показник набухання розраховують як середнє значення результатів в трьох випробувань [33].

Визначення основних показників використаних екстрагентів.

Значення рН

Визначення проводять згідно із методикою ДФУ п. 2.2.3, с. 17 потенціометричним методом.

Усі виміри проводять в інтервалі температур від 20 ºС до 25 ºС, якщо немає інших зазначень в окремій статті. Прилад калібрують за допомогою буферного розчину калію гідрофталату (первинний стандарт) і одного з буферних розчинів з іншим значенням рН. Показання приладу для третього буферного розчину з проміжним значенням рН не мають відрізнятись більше як на 0.05 одиниць рН від табличного значення рН цього розчину. Електроди занурюють у випробовуваний розчин і вимірюють рН у тих самих умовах, що і для буферних розчинів. Якщо прилад використовують часто, його калібрування проводять регулярно. У противному разі калібрування приладу має проводитися перед кожним виміром [32].

Показник заломлення

Визначення проводять згідно із методикою ДФУ п. 2.2.6, с. 21

Якщо немає інших зазначень в окремій статті, визначення показника заломлення проводять при температурі (20±0,5) °С за довжини хвилі лінії D спектра натрію (λ = 589.3 нм); показник заломлення, визначений за таких умов, позначають індексом п²⁰_D.

На призму рефрактометра наносять декілька крапель води і по шкалі знаходять показник заломлення. Витирають призму насухо, наносять на неї декілька крапель досліджуваної рідини і знаходять показник заломлення, який визначають декілька разів, щоразу беручи нову порцію.

Якщо немає інших зазначень в окремій статті, визначення показника заломлення проводять при температурі (20±0,5) °С за довжини хвилі лінії D спектра натрію (λ = 589.3 нм); показник заломлення, визначений за таких умов, позначають індексом п²⁰_D [34].

У водних розчинах етилового спирту лінійна залежність показника заломлення від концентрації спостерігається до концентрації спирту 60-80 %. При цьому показник заломлення збільшується значно. В межах концентрації 80 - 90 % показник заломлення не змінюється, а при концентрації 90-96 % стає негативним. Таким чином, визначення вмісту спирту в аналізованих сумішах у визначуваних сумішах в межах концентрації 80 - 96 % можливо після їх розбавлення в 3-4 рази.

Визначення концентрації 96 % спирту етилового

До 2 мл досліджуваного спирту додають 6 мл води і визначать показник заломлення розведення. У таблиці (додаток А) знаходять близьке значення і поправку. Визначення проводять за формулою:

(2.8)

де, п_а – визначений показник заломлення;

п_b – табличне значення показника заломлення;

P – поправка [65].

Визначення концентрації 70 % спирту етилового

До 2 мл досліджуваного спирту додають 1 мл води і визначають показник заломлення отриманого розведення.

В таблиці (додаток А) знаходимо близьке значення і поправку. Визначення проводять за формулою 2.8.

Визначення концентрації 40 % спирту етилового.

Вимірюють показник заломлення досліджуваного спирту. В таблиці (додаток А) знаходять показник заломлення 40 % спирту. Визначення проводять за формулою 2.8.

Відносна густина

Визначення проводять згідно із методикою ДФУ п. 2.2.5, с. 19

Випробовувану рідину поміщають у циліндр і при температурі рідини 20 °С обережно опускають в неї чистий сухий ареометр, на шкалі якого передбачена очікувана величина густини. Ареометр не випускають з рук, доки не стане очевидним, що він плаває; при цьому необхідно стежити, щоб ареометр не торкався стінок і дна циліндра. Відлік проводять через 3-4 хв після занурення за поділкою на шкалі ареометра, відповідною нижньому меніску рідини (при відліку око має бути на рівні меніска) [32].

Фармакологічні методи дослідження

Визначення гострої токсичності

Спиртові настойки шовковиці на 40 % та 70 % екстрагенті в дозі 20 мл/кг вводили одноразово внутрішньошлунково статевозрілим щурам самцям та самкам з масою тіла 180-200. З метою диференціювання можливих токсичних ефектів спирту етилового та біологічно активних речовин шовковиці та визначення впливу 40 % та 70 % спиртових настойок шовковиці на організм щурів самців та самиць їх стан порівнювали з групами щурів обох статей:

• контролю № 1, яким вводили еквівалентну кількість питної води;

• контролю № 2, яким вводили еквівалентну кількість спирту етилового відповідної концентрації;

• контролю № 3, яким вводили 40 % або 70 % настойки шовковиці, які випарювали (розраховану на групу тварин спиртову настойку шовковиці в дозі 20 мл/кг випарювали до майже сухого залишку, в якому залишались біологічно активні речовини шовковиці адекватні ї вмісту в настойці. Потім залишок розчиняли у еквівалентній кількості води та вводили тваринам) [79].

Після введення препаратів за тваринами спостерігали протягом 14 днів та оцінювали загальний стан тварин, летальність, динаміку маси тіла тварин, а по закінченні досліду після виведення тварин з експерименту проводили макроскопічну оцінку стану внутрішніх органів, систем та розраховували масові коефіцієнти внутрішніх органів. Отримані експериментальні дані статистично обробляли методом варіаційної статистики за допомогою статистичної програми Statistica 6.0. При застосуванні метода математичної статистики був прийнятий рівень значущості р<0,05. Для отримання статистичних висновків при порівнянні статистичних виборок відносних перемінних, після того, як однофакторний дисперсійний аналіз (або дисперсійний аналіз для експериментів з даними, які повторюються ANOVA MR) виявив відмінності між експериментальними групами, використовували критерії Ньюмана-Кейлса [93].

Дослідження цукрознижувальної дії

Визначення цукрознижувальної дії 40 % та 70 % настойок шовковиці в порівнянні з настоєм збору «Арфазетин» при їх одноразовому та превентивному (протягом 14 діб) введенні проводили на моделі гострої гіперглікемії, викликаної внутрішньоочеревинним введенням глюкози в дозі 3 г/кг у щурів самців масою 180-220 г по 8 тварин в групі. На першому етапі дослідження при одноразовому введенні об’єктів, які досліджувались, проводили наступним чином: експериментальних тварин витримували на голодній дієті 18 годин, потім рандомізували по групах та зважували:

1 – контроль (питна вода в еквівалентній кількості);

2 – дослідна група 40 % спиртової настойки шовковиці;

3 – дослідна група 70 % спиртової настойки шовковиці;

4 – дослідна група настою збору «Арфазетин».

Далі у тварин всіх груп забирали з хвостової вени кров для визначення вихідного рівня глюкози. Потім зазначеним групам тварин вводили внутрішньошлунково еквівалентну кількість питної води (контроль), 40 % спиртову настойку шовковиці (2-га дослідна) в дозі 0,2 мл/кг, 70 % спиртову настойку шовковиці (3-я дослідна) в дозі 0,2 мл/кг, настій збору «Арфазетин» (4-а дослідна) в дозі 24 мл/кг. Через 1 годину всім щурам вводили внутрішньоочеревинно розчин глюкози в дозі 3 г/кг. Далі у всіх тварин з хвостової вени збирали порції крові для визначення рівня глюкози через 15, 30 та 60 хвилин після введення глюкози. Концентрацію глюкози в крові визначали глюкозоксидазним методом за допомогою набору реактивів фірми „Філісіт-Діагностика”. Отримані експериментальні дані статистично обробляли методом варіаційної статистики за допомогою статистичної програми Statistica 6.0. При застосуванні метода математичної статистики був прийнятий рівень значущості р<0,05. Для отримання статистичних висновків при порівнянні статистичних виборок відносних перемінних використовували критерії Ньюмана-Кейлса [109]. Можливу цуркознижувальну дію визначали за здатністю препаратів, які досліджувались, достовірно в порівнянні з контрольною групою знижувати рівень глюкози в крові та виражали у %.

На другому етапі дослідження при превентивному (протягом 14 діб) введенні об’єктів, що вивчаються, проводили наступним чином: експериментальних тварин рандомізували по групах та зважували:

1 – контроль (питна вода в еквівалентній кількості);

2 – дослідна група 40 % спиртової настойки шовковиці;

3 – дослідна група 70 % спиртової настойки шовковиці;

4 – дослідна група настою збору „Арфазетин”.

Далі зазначеним групам тварин щодня протягом 14 діб вводили внутрішньошлунково еквівалентну кількість питної води (контроль), 40 % спиртову настойку шовковиці (2-га дослідна) в дозі 0,2 мл/кг, 70 % спиртову настойку шовковиці (3-я дослідна) в дозі 0,2 мл/кг, настій збору «Арфазетин» (4-а дослідна) в дозі 24 мл/кг. Перед останнім введенням препаратів після 18-годинного голодування у тварин з хвостової вени забирали порцію крові для визначення вихідного рівня глюкози. Через 1 годину після введення препаратів всім щурам вводили внутрішньоочеревинно розчин глюкози в дозі 3 г/кг. Далі у всіх тварин з хвостової вени збирали порції крові для визначення рівня глюкози через 15 , 30 та 60 хвилин після введення глюкози. Концентрацію глюкози в крові визначали глюкозоксидазним методом за допомогою набору реактивів фірми „Філісіт-Діагностика”. Отримані експериментальні дані статистично обробляли методом варіаційної статистики за допомогою статистичної програми Statistica 6.0. При застосуванні метода математичної статистики був прийнятий рівень значущості р<0,05. Для отримання статистичних висновків при порівнянні статистичних вибірок відносних перемінних використовували критерії Ньюмана-Кейлса. Можливу цукрознижувальну дію визначали за здатністю препаратів, що вивчаються, достовірно в порівнянні з контрольною групою знижувати рівень глюкози в крові та виражали у %.

Статистична обробка експериментальних даних проведена за загальноприйнятими методами, описаними в ДФУ. Всі дані результатів дослідження базуються на 5-10 паралельних вимірюваннях.

Мікробіологічні дослідження

Для дослідження мікробіологічної чистоти досліджуваного препарату використовували методику ДФУ І вид. Дослідження приводили на базі кафедри мікробіології ТДМУ імені І.Я. Горбачевського під керівництвом канд мед. наук, доц. О.В. Покришко [33].

Згідно з вимогами ДФУ в лікарських формах для орального застосування допускається не більше 104 життєздатних бактерій і не більше 100 грибів в одному грамі, не більше 102 ентеробактерій та інших грамнегативних мікроорганізмів; не допускається наявність золотистого стафілокока, кишкової палички і сальмонели.

Дослідження проводили за допомогою методу прямого посіву. Використовували поживне середовище № 1 – для вирощування бактерій, середовище № 2 (агар Сабуро) – для вирощування грибів, середовище № 3 і № 4 – для ентеробактерій, № 7 і № 8 – для золотистого стафілокока, № 5 і № 6 для кишкової палички і № 9, № 10, № 11 сальмонели.

Дослідження проводили 5-кратним повторенням відносно кожної тест-культури. Одержані результати опрацьовували методами варіаційної статистики з використанням t–критерію Стьюдента.

Статистична обробку даних проводиться за допомогою програм для PC - MS EXEL та STATISTICA. Відбирається 16 параметрів, які згруповуються в чотири групи по чотири фактори згідно з їх належністю до виду параметра. Кожен фактор вивчається на чотирьох рівнях. Експеримент складається із 16-ти серій. Поєднання різних рівнів у кожній серії підбирається за допомогою одного із планів дисперсійного аналізу, а саме 4*4 греко-латинського квадрата [90].

Висновки до розділу 2

1. У даному розділі обрано методологію дослідження і визначено основні підходи для отримання нового екстрактивного препарату та створення на його основі вітчизняного засобу у вигляді настойки.

2. Наведено об’єкти і методи дослідження, а також діючі і допоміжні речовини.

3. Представлено методи проведення фізико-хімічних, фармако-технологічних, мікробіологічних і фармакологічних досліджень.

РОЗДІЛ 3

МАРКЕТИНГОВИЙ АНАЛІЗ РИНКУ ПЕРОРАЛЬНИХ ГІПОГЛІКЕМІЧНИХ ЗАСОБІВ

1. Аналіз номенклатури протидіабетичних лікарських засобів фармацевтичного ринку

Враховуючі сучасні наукові літературні джерела було відзначено, що листя шовковиці – є перспективною рослинною сировиною для створення на її основі лікарських препаратів спрямованої гіпоглікемічної дії. Тому, на першому етапі наших досліджень, нами було проведено маркетинговий аналіз ринку пероральних гіпоглікемічних засобів з метою визначення асортиментної і цінової ніші препарату на основі шовковиці, який розробляється.

Вивчаючи різні джерела інформації, була сформована асортиментна група пероральних лікарських засобів гіпоглікемічної дії.

Згідно уніфікованої анатомо-терапевтичної і хімічної класифікації лікарських засобів — класифікаційній системі АТС (Anatomical Therapeutic Chemical classification system) — група А10 «Протидіабетичні препарати» відноситься до «Засобів, що впливають на травну систему і метаболізм» (група А) і включає наступні групи: А10А «Інсулін і його аналоги», А10В «Гіпоглікемічні препарати, за виключенням інсулінів», а також А10Х «Інші пре­парати, що застосовуються для лікування цукрового діабету» [121]. Група А10В «Гіпоглікемічні препарати, за виключенням інсулінів» поділяється на підгрупи:

• A10B A Бігуаніди

• A10B B Сульфонаміди, похідні сечовини

• A10B C Гетероциклічні сульфаніламіди

• A10B D Комбінація пероральних гіпоглікемічних препаратів

• A10B F Інгібітори альфа-глюкозидази

• A10B G Тіазолідиндіони

• A10B H Інгібітори дипептидилпептидази - 4 (DPP-4)

• A10B X Інші гіпоглікемічні препарати, за виключенням інсулінів.

Група А10Х включає підгрупи:

• A10X A Інгібітори альдозоредуктази

• A10X X** Інші засоби [43].

Нами була проаналізована номенклатура протидіабетичних лікарських засобів фармацевтичного ринку України [85].

Основні класифікаційні характеристики гіпоглікемічних лікарських засобів, які сьогодні представлені на вітчизняному фармацевтичному ринку, наведені в додатку А.

Нами встановлено, що на українському фармацевтичному ринку представлений широкий асортимент пероральних гіпоглікемічних засобів, який налічує близько 280-ти найменувань (табл. 3.1). Найчисельнішою є група А10В, що становить 266 препаратів (95 % від загальної кількості пероральних протидіабетичних засобів). Решта груп нечисельні і включають по 2-6 препаратів, тобто менше 2 % кожна [45]. Як свідчать результати дослідження пероральні гіпоглікемічні лікарські засоби представлені широким асортиментом препаратів вітчизняного та закордонного виробництва.

Таблиця 3.1

Кількість вітчизняних та імпортних препаратів у групах A10 B та A10 X

АТС код	К-сть вітчизняних препаратів		К-сть імпортних препаратів
	абсолютна	відносна, %	абсолютна	відносна, %
A10B A	4	1,4	67	23,7
A10B B	21	7,4	123	43,5
A10B С	–	–	–	–
A10B D	–	–	19	3.16,7
A10B F	–	–	4	1,4
A10B G	–	–	13	4,6
A10B H	–	–	8	2,8
A10B X	–	–	7	2,5

Продовження табл. 3.1

Всього А10В	25	8,8	241	85,2
A10X A	2	0,7	–	–
A10X X	15	5,3	–	–
Всього	42	14,8	241	85,2

Рис. 3.1. Відсоткове співвідношення пероральних гіпоглікемічних препаратів вітчизняного та закордонного виробництва.

Слід зазначити, що в асортименті пероральних гіпоглікемічних засобів переважають препарати іноземного виробництва – 241 одиниця (85,2 %). Препарати українського виробництва становлять 14,8 % (42 засоби), що не задовольняє потреб вітчизняної фармації (рис. 3.1). Слід зазначити, що значна кількість груп гіпоглікемічних засобів: A10B С, A10B D, A10B F, A10B G, A10B H, A10B X не мають вітчизняних аналогів на фармацевтичному ринку України.

Розподіл пероральних гіпоглікемічних препаратів за країною-виробником наведений в таблиці 3.2. та рис. 3.2 [29].

Таблиця 3.2

Рейтинг країн – виробників пероральних гіпоглікемічних препаратів

Країна-виробник	Кількість препаратів		Рейтинг
	абсолютна	відносна, %
Індія	62	21,9	1
Україна	42	14,8	2
Словенія	26	9,2	3
Німеччина	23	8,1	4
Франція	23	8,1	4
Польща	21	7,4	5
Словацька республіка	21	7,4	5
Аргентина	11	3,9	6
Туреччина	8	2,8	7
Угорщина	7	2,5	8
Іспанія	6	2,1	9
Нідерланди	6	2,1	9
Італія	6	2,1	9
Йорданія	4	1,4	10
Данія	4	1,4	10
Фінляндія	3	1,1	11
Ізраїль	3	1,1	11
Корея	2	0,7	12
Сербія	2	0,7	12
США	2	0,7	12
Греція	1	0,4	13

Рис. 3.2. Кількість найменувань пероральних гіпоглікемічних препаратів різних країн- виробників.

З даних з таблиці 3.2 та рисунку 3.2 випливає, що кількість українськх препаратів становить лише 42 одиниці (14,8 %), імпортованих – значно більше. В загальному рейтингу країн-виробників пероральних гіпоглікемічних засобів лідерами є Індія – 21,9 %, Україна – 14,8 %, Словенія – 9,2 % , Німеччина та Франція – по 21 % кожна. Найнижчі позиції займають країни: Іспанія, Нідерланди, Італія (по 0,7 %) та Йорданія (0,4 %).

Щодо визначення асортименту лікарських засобів даної групи по кожному виробнику окремо, враховувалась кількість найменувань пероральних протидіабетичних препаратів, які дана фірма випускає, що наведено на рис. 3.3.

Рис. 3.3. Кількість найменувань пероральних гіпоглікемічних препартів у кожної фірми- виробника.

Із діаграми, зображеної на рисунку 3.3, можна зробити висновок, що найбільший асортимент лікарських засобів груп А10 В і А10 Х у індійської фірми ЮСВ Лімітед. Друге місце між собою поділили Фармак (Україна) та Берлін Хемі (Німеччина). Також чільне місце посідає французька фірма Лабораторії Серв’є Індастрі. Інші виробники представлені на українському фармацевтичному ринку пероральних гіпоглікемічних засобів 1-2 препаратами [3].

Пероральні гіпоглікемічні засоби приймаються всередину, тому їх випускають у таблетках. Така форма випуску забезпечує точність дозування лікарської речовини та можливість пролонгування дії препарату. Від недавно на ринку з’явилися протидібетичні засоби у гранулах для приготування перорального розчину. Порівняно з таблетками, їх перевагою є швидкий терапевтичний ефект. Як лікарські засоби не втрачають своєї актуальності й лікарська рослинна сировина та її збори. Дані про розподіл гіпоглікемічних засобів за видом лікарської форми наведені у таблиці 3.3 та рисунку 3.4 [122].

Таблиця 3.3

Розподіл пероральних гіпоглікемічних засобів за формою випуску

Лікарська форма	Абсолютна кількість	Відносна кількість, %
Таблетки	265	93,6
Гранули	9	3,2
Збори	9	3,2

Рис. 3.4. Структура асортименту лікарських форм пероральних гіпоглікемічних препаратів.

За даними таблиці 3.3 і рисунку 3.4 на фармацевтичному ринку пероральних гіпоглікемічних лікарських засобів за формою випуску переважають таблетки, що становлять 265 препаратів (93,6 %). Набагато меншу однакову частку ринку займають гранули та збори по 9 препаратів (3,2 %). Слід відзначити відсутність рідких лікарських форм, які мають високу біодоступність, меншу кількість побічних ефектів, ніж у твердих лікарських форм.

Як уже зазначалося, препарати рослинного походження досі залишились актуальними в лікуванні інсуліннезалежного цукрового діабету. Такі засоби володіють менш вираженими побічними явищами і краще сприймаються хворими, тому їх призначають у комплексній терапії.

Рис. 3.5. Розподіл пероральних гіпоглікемічних препаратів відносно природи походження.

З рисунку 3.5 випливає, що серед пероральних гіпоглікемічних засобів, які представлені на фармацевтичному ринку України, нараховується незначна кількість препаратів рослинного походженням. Це всього 5,26 % від загальної кількості, решта припадає на синтетичні лікарські засоби (94,74 %).

Лікарські засоби, що проявляють гіпоглікемічну дію та вживаються перорально, у своєму складі можуть містити один або декілька компонентів. При дослідженні складу цих препаратів було враховано кількість складників із терапевтичним ефектом, що входять до складу одного засобу.

Рис. 3.6. Відсоткове співвідношення пероральних гіпоглікемічних препаратів відносно компонентного складу.

Доведено що, найвагомішу частку ринку пероральних гіпоглікемічних засобів займають однокомпонентні препарати (рис. 3.6). На них припадає 92,9 % від загальної кількості. Значно менше нараховано комбінованих препаратів, що містять дві діючі речовини (6,7 %). В Україні зареєстрований лише 1 трьохкомпонентний засіб – Трипрайд (Мікро Лабс Лімітед).

Встановлена нестача ефективних вітчизняних гіпоглікемічних засобів рослинного походження і повна відсутність лікарських препаратів у рідкій лікарській формі, які володіють високою біодоступінстю.

Маркетингові дослідження доводять доцільність створення нового вітчизняного лікарського препарату рослинного походження із цукрознижувальною дією у рідкій лікарській формі.

2. Цінова політика пероральних гіпоглікемічних препаратів

З метою визначення доцільності створення нового лікарського засобу і встановлення його цінової ніші були проведені дослідження цінової політики пероральних гіпоглікемічних засобів.

Ціна відноситься до категорії контрольованих факторів маркетингу. Тому детальна розробка цінової політики є надзвичайно важливим завданням фармації.

До показників, які характеризують цінову кон’юнктуру ринку, зокрема пропозиції, відносяться асортимент лікарських засобів та динаміка цін.

Для детального аналізу цінової кон’юнктури можна використати такі показники, як коефіцієнт ліквідності ціни (К_liq) та коефіцієнт адекватності платоспроможності (К_a.s).

Коефіцієнт ліквідності ціни (К_liq) розраховують за формулою:

(3.1)

де Ц _max – найвища ціна препарату на ринку,

Ц _min – найнижча ціна препарату [29, 82].

Вказаний коефіцієнт показує співвідношення між максимальною і мінімальною ціною конкретного лікарського засобу в певний період часу і на конкретному ринку. Виходячи з концепції соціально-етичного маркетингу, суть якого – у вивченні потреб споживачів та їх задоволенні більш ефективно, ніж конкуренти, і із урахуванням зростання добробуту всіх членів суспільства, коефіцієнт ліквідності ціни на оптовому сегменті внутрішнього фармацевтичного ринку від 0,16 до 0,5, а тим більше від 1,0 є далеко не коректним і неетичним, оскільки в кінцевому результаті це відбивається на хворому [110].

Для оцінки впливу на величину попиту в лікарських засобах купівельної спроможності хворого доцільно розраховувати такий показник, як коефіцієнт адекватності платоспроможності. Цей показник представляє собою відношення розмаху ціни на препарат за відповідний місяць до середньомісячної заробітної плати у відсотках, а саме:

(3.2)

де К _a.s. – коефіцієнт адекватності платоспроможності,

Ц _max – максимальна ціна препарату;

Ц _min – мінімальна ціна препарату;

W _a.w. – середньомісячна заробітна плата (2058 грн.).

Вказаний показник характеризує в динаміці співвідношення між ціною препарату і платоспроможністю споживача.

Незначне коливання коефіцієнта адекватності платоспроможності характеризує відсутність взаємозв’язку між вартістю препаратів і купівельною спроможністю хворого.

Значне коливання значення коефіцієнтів адекватності платоспроможності характеризує відсутність взаємозв’язку між вартістю препаратів і купівельною спроможністю хворого [132].

Цінову кон’юнктуру ринку можна аналізувати і за таким показником, як коефіцієнт доступності, який розраховують за формулою:

(3.3.)

де Ц.р. – це середня роздрібна ціна препарату за певний період, грн.;

З.п. – середня заробітна плата за певний період, грн. (2058 грн.) [62].

Модель зазначеного коефіцієнта показує доступність препарату. Чим більше значення коефіцієнта, тим доступнішим для споживача є препарат на ринку [7].

Результати дослідження цінової кон’юнктури пероральних гіпоглікемічних препаратів наведені у додатоку Б.

Із проведених досліджень визначення коефіцієнта ліквідності пероральних гіпоглікемічних лікарських засобів, можна зробити висновок, що коефіцієнт ліквідності зазначених лікарських препаратів знаходиться в межах норми – до 0,5. Найменший показник Кliq у препаратів Глікомет SR табл. 1000 мг № 30 (Кliq = 0,01), Метфогама 850 табл. 850 мг № 30 (Кliq = 0,03), Діанорм Мтабл. № 60 (Кliq = 0,04), а найвищий коефіцієнт ліквідності мають Арфазетин по 1,5 г у фільтр-пакетах №20 (Кliq = 0,41), Садіфіт по 3,0 г у фільтр-пакетах № 20 (Кliq = 0,41), Глюкофаж табл. 1000 мг № 30 (Кliq = 0,39).

Дані таблиці свідчать про відносно низький показник коефіцієнта адекватності платоспроможності досліджуваної групи лікарських засобів. Низький показник коефіцієнтів адекватності платоспроможності забезпечує доступність препаратів та гарантує в умовах низького платоспроможного попиту населення продаж даних препаратів. Найнижчі показники К a.s. в Глікомет SR табл. 1000 мг № 30 (0,02), Чорниці пагони по 75 г у пачках (0,02), Метформін табл. 500 мг № 30 (0,04), Глімепірид-Максфарма табл.. 3 мг № 30 (0,05). Проте у даній групі є препарати, у яких показник коефіцієнта адекватності платоспроможності високий: Амарил табл. 4 мг № 30 – 1,21; Новонорм табл. 1 мг № 30 – 1,00.

У таблиці також наведені значення коефіцієнта доступності, модуль якого показує доступність препарату. Виходячи із того, що коефіцієнт доступності по даній групі лікарських засобів знаходиться в межах 0,88 – 0,99, ми можемо зробити висновок, що дані лікарські препарати є достатньо доступні для споживача, тому що чим більше значення коефіцієнта, тим доступнішим є препарат на ринку. Найдоступнішими засобами, К д яких становить 0,99, є Багомет табл. 500 мг № 30, Діаформін табл. 500 мг, 800 мг № 30, Манініл 3,5 табл. 3,5 мг № 120, Манініл 5 табл. 5 мг № 120, Глюкованс табл. 500 мг/2,5 мг, 500 мг/5 мг № 30. Виняток становлять лікарські засоби: Янувія табл. п/о 100 мг № 28 (Мерк), Гуарем гранули для приготування розчину для перорального застосування по 5 г у пакетах № 30 (Оріон Корпорейшн), Онгліза табл. п/о 5 мг № 30 (Брістол-Майєрс Сквібб Компані) [24], у яких коефіцієнт доступності становить відповідно 0,81; 0,86; 0,88.

Проведений аналіз вказує на те, що основна частина пероральних гіпоглікемічних препаратів представлена засобами синтетичного походження іноземних фірм- виробників із високим коефіцієнтом доступності. Тому створення вітчизняного проти діабетичного препарату на основі рослинної сировини є актуальним.

Висновки до розділу 3

1. Маркетинговий аналіз ринку гіпоглікемічних пероральних засобів показав, що в асортименті пероральних гіпоглікемічних засобів переважають препарати іноземного виробництва – 85,2 %; препарати українського виробництва становлять 14,8 %.

2. Встановлено, що фармацевтичний ринок пероральних гіпоглікемічних препаратів України представлений 54 фірмами-виробниками із 29 країн. Найчисельнішими є препарати індійського виробництва, які займають 21,9 % від усіх зареєстрованих назальних засобів (62 препаратів, 9 фірм-виробників), другими ідуть препарати України –14,8 % ( 42 препаратів, 6 фірм), третьою країною по кількості препаратів представлених на ринку є Словенія, яка займає 9,2 % усіх зареєстрованих засобів (26 препаратів, 1 фірма), потім інші, що пропонують 1–2 препарати.

3. Проведені дослідження номенклатури пероральних гіпоглікемічних лікарських засобів показали, що значна більшість препаратів вітчизняного і імпортного виробництва належить до групи A10B B «Сульфонаміди, похідні сечовини» та A10B А «Бігуаніди». Необхідно відзначити, що усі ці препарати - це хімічні синтезовані сполуки.

4. Розрахунок коефіцієнта адекватної платоспроможності показав, що для вітчизняних гіпоглікемічних препаратів показник адекватності платоспроможності залишається стабільно низьким, числові значення коефіцієнта доступності є досить високими, а коефіцієнта ліквідності знаходиться в межах норми – 0,5, що свідчить про високу доступність цих препаратів, не зважаючи на фінансову кризу, а щодо імпортних препаратів, то із зростанням курсу долара їх доступність для громадян України знижується.

5. Встановлена нестача ефективних вітчизняних гіпоглікемічних засобів рослинного походження і повна відсутність лікарських препаратів у рідкій лікарській формі, які володіють високою біодоступінстю.

6. Маркетингові дослідження доводять доцільність створення нового вітчизняного лікарського препарату рослинного походження із цукрознижувальною дією у рідкій лікарській формі.

РОЗДІЛ 4

РОЗРОБКА СКЛАДУ НАСТОЙКИ ЛИСТЯ ШОВКОВИЦІ