29.3. Гистамин және антигистаминдік преператтар

Гистамин – маңызды биологиялық амин, молекулалық салмағы ІІІД, әртүрлі жасушалардың және жүйесінің физиологиялық функциясын, оның ішінде иммунды қабілеттік жүйесінің функциясына қатысады. Гистамин аллергиялық реакцияның жедел түрінің медиаторы.

Гистамин организмге тағаммен түседі. Гистамин сүтте, нанда, етте, кейбір өсімдіктерде (қызанақта, қалақайда) бар. Организмде гистамин тағам белоктарынан фермент гистидиндекарбоксилаза және оның кофакторы пиридоксальфосфат әсерімен гистидиннен құрылады.

Қалыпты жағдайда гистаминнің көбі организмде тез ыдырайды. Гистамин метаболизмі бірнеше жолмен жүреді, оның ішінде маңыздысы:

1) минметилтрансферазамен метилирование (ішекте, бауырда, моноциттерде);

2) тотығу дезаминдеуімен – (ұлпаларда, ішекте, бауырда, бүйректе, тері, плацента, айырша без, эозинофил, нейтрофильдерде).

Гистаминның басқа бөліктері организмде байланысқан (инертті) түрде жүреді. Гистаминның негізгі депосы – базофильдер (ұлпа және қан), одан кейін тромбоциттер. Кісіде гистамин теріде, (әсіресе қабақ, бас, мойын) және өкпеде көп. Ұлпа базофильдерінде гистамин гепаринмен қосылған комплексте жүреді. Базофильдердің дегранулациясында гистамин және гепарин бөлініп шығып, әр қайсы жеке әсер етеді.

Гистаминнің жасушалардан бөлініп шығуы иммунологиялық (арнайы) және иммунологиялық емес (арнайы емес) механизмдерімен жүреді.

Гистамин бөлінуінің иммунологиялық механизмі – IgE аллергенмен базофильдердің үстіне байланысып, дегрануляциясын дамытып, гистамин босап шығады. Аллергиялық реакцияның жедел түрінде үлпа базофильдерінен клетка ішіндегі гистаминдердің 20 – 35 пайызы шығады. Бөлініп шыққан гистамин кері байланыспен, гистаминдердің одан әрі шығудың анафилакциялық реакциясы басынан бастап басады. Бұл процестің негізгі реттеушісі – ЦАМФ. Организмде ЦАМФ – тың деңгейін көбейтетін заттар (метилксантин, катехоламиндер, кейбір бактериальды токсиндер және басқалар) гистаминнің шығуын тоқтатады.

Гистаминді иммунологиялық емес жолмен базофильдерден шығаратындар – гистамин - босатқыштар, мұндайда IgE қатыспайды, базофильдердің дегрануляциясы болмайды. Қазіргі заманда 100 ден аса әртүрлі заттар гистамин – босатқышына жатады. Олардан дамыған реакцияны – псевдоаллергиялық реакция - патологиялық процестің, клиникасы нағыз аллергиялық реакцияға ұқсас, бірақ дамуында иммунологиялық стадиясы жоқ.

Псевдоаллергиялық реакцияның даму механизмі:

1. Организмде гистаминнің мөлшері көбейген

а) әртүрлі босатқыштардың әсерімен гистамин шығады; б) гистаминнің бейтараптануы бұзылған, мысалы, ұзақ уақыт туберкулезге қарсы препараттарды, анальгетиктерді, антибиотиктерді қолданғанда;

в) гистаминнің тағаммен денеге түсуі;

г) ішек микрофлорасының декарбоксиялық белсенділігімен цистидиннен, фениланиннен, тирозиннен гистаминнің көптеп құрылуы. Мысалы, дисбактериоз дамығанда.

2. Комплемент жүйесінің белсенуі бұзылғанда;

3. Арахидон қышқылының метаболизмі бұзылғанда.

Гистамин (либераторлары) босатқыштары.

Иммундық емес заттар:

1. Са ионы

2. Бактерия қабырғасының аминды қанты

3. Бос радикалдар

4. Нейротензин

5. Нейрокиндер А,В

6. Халлидин

7. Брадикинин

8. Вазоактивті аралық пентид

9. Самотостатин

10. Осмотикалық белсенулер (су, маннитол, декстроза)

11. Полиаминдер

12. Полимиксин А

13. Хлортетрациклин

14. Полисахаридтар (декстран)

15. Экзапросол

16. Тритон Х – 100

17. Кодеин

18. Форбол эфирлері

19. Кісі сарысу альбумин препараттары

20. Индометацин

21. Ацетилхолин

22. Карбохолин

23. Морфин

24. Тубокурарин

25. Рентгенконстрастық заттар

26. Психикалық стресс

27. Физикалық стресс

Имундық заттар

1. IgE, ІgG4

2. ИЛ – 1

3. ИЛ – 3

4. Комплемент компоненттері - С5а >С4а> C3a

5. Бактериальдық липополисахаридтер

6. Гамма – интерферон

7. Альфа – интерферон

8. Эозинофильдердің катионды белоктары

Гистаминнің синтезі мен секрециясына аса маңызды жағдайлар:

1. Гистамин өндіретін жасушалардағы кальций иондары

2. Осы иондарға жасушалар мембрамасының өткізгіштілігі

Мембрана арқылы кальций иондарының өтуі және оларды жасушаларда көбейтетін заттар гистаминның синтезін және бөлінуін күшейтеді. Стронций кальций ионы сияқты әсер етеді. Белгілі заттар гистаминмен байланысады, оны гистаминопексия деп атайды. Гистаминді байланыстыруға жауапты - гаммаглобулин. Қан сарысуының гистамин байланыстыратын белсенділігі көптеген патологиялық жағдайда азаяды: аллергиялық ауруларда, туберкулезде, жүйке жүйесінің патологиясында және басқаларда төмендейді. Атопиялық ауруларда сарысу белоктары ондай өзгеріс бермейді.

Организмде гистаминнің 3 түрлі рецепторы бар. Н1 – рецепторлары тегіс салалы бұлшықет және ірі қан тамырлары жасушаларында орналасқан. Олардың белсенуі трахея, бронхтардың бұлшықеттерін жиырып (спазм), қан тамырлардың өткізгіштігі кеңейіп, атриовентрикулярлық өткізгіштігін баяулатады, қышу күшейеді. Н1 – рецепторы арқылы нейтрофильдерден лизосомальды ферменттердің шығуы көбейіп, қабыну процессі дамиды. Гистамин Н1 – рецепторымен байланысқанда ЦАМФ деңгейі көтеріліп, гистамин әсері жүреді. Н1 – рецепторларының антагонистері -антигистаминдік препараттардың бірінші және екінші буыны.

Н2 – рецепторлары - әртүрлі ұлпаларда бар. Гистаминнің Н2 – рецепторымен байланысуы асқазан секрециясын және котехоламиндердің синтезін белсендіреді, жатыр бұлшықетін босаңсытады, миокардтың жиырылғыштығын күшейтеді, бронхтың тегіс салалы бұлшықетін босаңсытады. Нейтрофильдердің лизосомальды ферменттерінің шығуы тоқтап, қабыну басылады. Т – суперессорлардың Н2 – рецепторлары арқылы функциясы күшейеді. Т – супрессорлар иммунитет жүйесін басатын факторлар шығарады, мысалы, гистамин – демеуші супрессор факторы. Мұндай жағдайда Т – супрессорлар толеранттылықты қолдайды.

Н2 – рецепторларының антагонистері буринамид, метиламид, циметидин, ранитидин және басқалар.

Гистамин гистидиннен церебральдық нервтердің ұшында синтезделеді. Құрылған гистамин Н2– рецепторымен байланысып, орталық жүйке жүйесінде гистаминнің синтезін тоқтатады.

Антигистаминдік препараттардың бірінші буынына мына дәрілер кіреді:

1. Димедрол

2. Дименгидринат (Делалон)

3. Фенкарол

4. Бикарфен

5. Дипразин

6. Димебон

7. Диазолин

8. Супрастин

9. Тавегил (Клемастин)

10. Сетастин (Лоредикс)

11. Ципрогептадин (Перитол)

Антигистаминдік препараттар гистаминге ұқсас құрылысымен гистаминнің Н1 – рецепторларына байланысуын азайтады немесе тоқтатады.

Бұл препараттарды қолдану, олардың мынандай ерекшеліктерін көрсетеді:

1. Емдік әсері қысқа (0,5 – 3 сағат);

2. Н₁ – рецепторларының барлығымен байланыспайды (- 30%)

3. Қан-ми тосқауылынан өтеді;

4. Тахифилаксия (үйреншілік дамуы) 7-12 тәулікте;

5. Организмде басқа рецепторлармен (М – холин рецепторы, альфа-адренорецепторымен) байланысуы;

6. Тәбеттің күшеюі;

7. Алкогольдің және жүйке жүйесінің депрессантарының седативтік әсерін күшейтуі.

Н1 – тежегіштерін қолдануға болмайтын жағдайлар:

1. Физикалық, психикалы белсенді және аса назар аударатын жұмыстар атқаратындарға;

2. Бронх демікпесінде;

3. Глаукома;

4. Асқазанның және ұлтабардың жаралы аурулары;

5. Простата аденомасы және зәр жүрмегенде;

6. Тыныштандыратын, ұйықтататын және диабетке қарсы дәрілермен, алкогольмен антигистаминдік препараттарды бірге қолдануға болмайды;

7. Жүрек-қан тамырлары, бүйрек ауруларында;

8. Дене салмағын өсіру қаупі. Бұған қарамастан практикада бұл препараттар жиі қолданылады, әсіресе олардың седативтік әсері пайдалы.

Н1 – тежегіштерінің екінші буындық препараттарының ерекшеліктері:

1. Н1 – рецепторларымен туыстығы өте күшті;

2. Емдік әсері тез (астемизолдан басқасы);

3. Емдік әсері ұзақ (12-24 сағат) тәулікте 1 рет қолданылады;

4. Басқадай рецепторларға тежеу жасамайды;

5. Седативтік әсері жоқ;

6. Тағаммен ішуге байланысы жоқ;

7. Ұзақ пайдаланғанда тахифилаксия болмайды;

8. Алкогольдің әсерімен седативтік нәтижесі жоқ;

9. Орталық жүйке жүйесінің депрессанттарымен бірге пайдалануға болады;

Антигистаминдік препараттардың екінші буыны:

1. Терфенадин (Талдан, Трексил, Гистадил, Бронал);

2. Доратадин (Кларотадин);

3. Астемизол (Гисманол, Гисталонг, Астемисан);

4. Цетризин (Зиртек, Цетрин);

5. Акривастин (Семпрекс);

6. Эбастин (Кестин);

7. Азеластин (Аллергодил – Назальдық спрей);

8. Фексофенадин;

9. Левокабастин (Гистимет).

Бұл Н₁ – тежеуіштерінің емдік әсері олардан пайда болған метаболиттеріне байланысты. Тек қана цетиризин, акривастин және фексофенадин организмде өзгермей, өздері емдік әсер етеді.

Кейде организмде метаболизм бұзылса, препараттардың деңгейі көбейіп кардиотоксикалық әсер беруі мүмкін.

Пациенттің зат алмасуы бұзылған жағдайда қанда препараттардың (терфенадин және астемизол) мөлшері көбейіп, жүректің реполяризациясын кідіртіп, калий каналдары жабылып, QT аралығы ұзарып, жүрек қарыншасының ритмі бұзылып, кенет кісі өлімі болуы мүмкін (Г.Н. Дранник, 2003).

Антигистаминдік препараттардың (екінші буын) қандағы деңгейі көбейетін жағдайлар:

1. дозасы көп болуы;

2. бауырдың функциясының бұзылуы;

3. Алкогольді шамадан көп ішу;

4. Антибиотиктерді (макролидтерді) қабылдау (эритромицин, кларитромицин);

5. Микоздарға қарсы препараттарды (назолдарды) пайдалану.

Н₁ – тежеуіштерінің 2 – буынынан өте жиі пайдаланатын препарат – лоратидин (кларотидин). Кларотидин антигистаминдік әсерімен бірге, кальций иондарының клеткаға кіруін, базофильдерден гистаминдердің шығуын, простагландиндердің өнімін тоқтатады.

Кларитинді емдеуге пайдаланатын жағдайлар:

1. Поллиноз, конъюнктивит, жыл бойы кездесетін аллергиялық ринит.

2. Жедел крапивница және ангионевроздық ісік (Квинке).

3. Қышыма дерматозы (атопиялық дерматит, созылмалы экзема және басқалар).

4. Псевдоаллергиялық реакцияны емдеуге және алдын алуға.

5. Жәндіктер шағуының аллергиялық реакциясын басады.

6. Арнайы иммунотерапияның және вакцинопрофилактиканың асқынуларын болдырмайды.

7. Бронх демікпесінің кешендік емінде адъюванттық терапия ретінде қолданылады.

Антигистаминдік препараттардың үшінші буыны шықты, оларда антигистаминдік және қабынуға қарсы нәтиже бар. Ресейде олардың кейбір препараттары (дезлоратадин, фексофенодин) жаңада ғана пайдаланылуда.