6.3. Апоптоз

Термин апоптоз – жасушалардың некрозға ұшырамай өлуін көрсетеді. Организмде жасушалар генетикалық бағдарлама бойынша белгілі өмір циклін өткізеді, белгілі физиологиялық және патологиялық жағдайда жасушалардағы өлім бағдарламасы іске асады.

Сөйтіп, апоптоз – жасушалардың генетикалық бағдарламалы өлімі. Апоптоздың морфологиясы – хроматиннің ыдырауымен, ДНҚ-ның бөлшектенуімен және жасушалардың мембранасының өзгеруімен сипатталады. Соңында жасушалар бөлшектеніп, қабынусыз фагоцитозға ұшырайды.

Апоптоз мынандай қалыпты биологиялық процестерде маңызды рөл атқарады: эмбриональдық дамуды; үлкендер организмінің жасушалар популяциясының құрамын және санын қалыпқа келтіреді; (мысалы, иммундық жүйесі клеткаларының жаңаруы), организмдегі әртүрлі гормональдық өзгерістерді реттейді (мысалы, әйелдердің менструальдық процесінде эндометрияның атрофиясы).

Апоптоз әртүрлі патологиялық процестерде маңызды рөл атқарады. Ол, әсіресе қатерлі ісіктің дамуында тексерілген. Ісіктің өсуі (гиперплазия) апоптоздың нашарлануына байланысты болуы мүмкін. Ал апоптоздың күшеюі ісіктің регрессиясын көрсетеді.

Сонымен, апоптоз дегеніміз қалыпты және патологиялық процестерде бірдей бағдарламалы жасушалардың өлуі.

Жасуша ішіндегі апоптоз механизімін иммундық жүйенің қандай құрылымы іске қосады?

Ұлпа гомеостазы мен иммундық жауабының тұрақтылығын сақтайтын жауапты мембрананың жасушалық рецепторының белогы (молекула массасы 45 кД) Fas рецептор (СД 95 АРО-1). Ол көптеген ұлпалардың жасушаларында (көк бауыр, лимфа түйіндері, бауыр, өкпе, бүйрек, аналық бездер, т.б.) байланысады. Бұл рецептор гемопоэздік жасушалардың тез жетілуіне және қалыпты орнына келуіне жауапты. Тышқандардың иммундық жасушаларының мембранасында осы рецептор болмағандықтан, лимфаденопатия, лимфоцитоз, гепато-спленомегалия дамыған.

Көптеген жасушаларда (Т-лимфоцит, макрофаг, нейтрофил, т.б.) мембрана үстінде басқа бір белок (молекула массасы 4,0х10⁴ Д) – Fas лиганд (FasL) бар. Бұл белок ісікке некроз беретін факторға жатады. Fas лигандтың ертінді түрі бар (1,7х10⁴ Д).

Fas рецептор мен Fas лиганд байланысса апоптоз механизмі жүреді. FasL-дың мембранаға байланысқан түрі жасушаға түйіскенде апоптоз хабарын береді, FasL-дың ертінді түрі жақын жасушаларға киллингті аутокриндік өзін - өлтіру немесе паракриндік өліммен жүргізеді.

Арнайы Т-лимфоциттер-киллер апоптозды екі айрықша жолмен жүргізеді.

Апоптоз демеушісінің бірінші жолы – перфорин гранзимы бар гранулалардың нысана жасушаларына кіруі. СД8-Т-жасушалары өзінің рецепторымен құрамында гистосәйкестіктің І-класс молекуласы бар бөтен пептидті танығаннан кейін, нысана жасушаларының мембрамасында тесіктер тесетін арнайы белок-перфорин құрады. Осы кезде СД8+ жасушаларында көптеген серин протеазы шығып, гранулаларға айналады, оларды гранзимдер деп атайды. Оның ішінде аса маңыздысы гранзим - В. Перфориннің «өлтіруші соққысы» кезінде мембранада пайда болған тесіктер мен нысана жасушаларының ішіне гранзимдер кіріп, цистеин протеазаларды (каспаз) белсендіреді. Осының нәтижесінде апаптоз механизмі басталып, эндонуклеаз белсеніп, ядро бөлшектенеді.

Қазіргі уақытта аллогендік трансантаттардың бөлінуі, аутоиммундық патологияларда, ісік және вирусы бар жасушалардың ыдырауы, Т-киллердің цитотоксикалық әсерімен жүреді. Бұл жолды классикалық жол деп атайды.

Апоптоздың екінші жолы – СД8+ киллер өзінің үстіндегі Fas-лигандымен, нысана жасушаларының Fas-рецепторымен байланысады. Бұл арнайы емес реакция, біріншісі - арнайы апоптаз реакциясымен бірге жүреді. Мұнда да цистеин протеаздары белсеніп, апоптозға әкеледі.

Жасушалардың осы сияқты өлуі ЕК – жасушалардың, ісік-альфа некроз факторының, цитохром – С-тің әсерімен де дамиды. Цитохром – С нысана жасушалардың митохрондриясымен стресс кезінде бөлініп шығады.

Т – лимфоциттер – супрессорлардың негізгі функциясы иммундық жауабын басып, иммундық реакцияны реттеуге қатысады. Олар антиденелер өнімін басады. Егер бұл процесс бұзылып, антиденелер қалыптан көп өнсе аутоиммунды аурулар дамиды. СД8+жасушалары кейбір жағдайда супрессорлық белсенділігі бар цитокиндерді өндіреді. Егер хелпер-2 интерлейкин – 10–ды өндірсе, жасушалық иммундық жауап хелпер - 1 және гамма - интерферон шығарса, гуморальдық жауап басылады.

СД4+ және СД8+ жасушаларының дисбалансы немесе олардың белсенуі иммундық жауапты бұзады.

Лепрада гиперсезімталдықтың баяу реакциясының жетімсіздігінен жасушалық иммунитет төмендеп, лепра микробактериялары өте көп көбейеді. Бұл кезде СД8+жасушалары көбейеді. Егерде осы жасушаларды азайтса, жасушалық иммунитет қалпына келеді және лепра бактерияларының да көбеюі тежеледі.

АИВ – жұқпасында хелпер белсенділігінің төмендеуі, супрессор белсенділігінің көтерілуі науқастардың оппортунистік жұқпаларға және ісік дамуына бейімділігін көбейтеді.

6.4. В – лимфоциттер және иммундық жауап.

В - лимфоциттердің екі маңызды функциясы бар:

1) плазмалық жасушаларға бөлініп; антиденелер өндіреді;

2) антиген ұсынатын жасушаның рөлін атқарады. Жетілуі екі фазадан тұрады.

Бірінші фазасы – антиген тәуелсіз фазасы сүйек миында дамып, жетілгенде, үстінде антиген танитын рецепторы болады. Рецептор – мономерлік IgM. Қан айналымындағы IgM – пентомер. В – лимфоциттің антигенді танытып, байланыстыратын рецепторы жеңіл және ауыр фрагменттерді (Fab) құрайды. В – лимфоциттердің 30 пайызы ғана қанайналымында жүреді, олардың өмірі бірнеше күнге немесе аптаға созылады. Сондықтан күн сайын жаңа В – лимфоциттер лимфа түйіндеріндегі, көк бауырдағы, ішектің пейір табақшаларындағы шеткі қанға келіп орналасады.

Әрбір В – лимфоцит өз рецепторына туыстығы бар бір антигенмен ғана қарым – қатынасқа түседі. Жетілген В – лимфоциттердің үстіндегі иммуноглобулин молекулалары жасушадан сыпырылып, жиналып, шеткі қанда табиғи антиденелер құрады. Организмге түскен аллергенге (бактериялар, вирустар, ертінді аллергендерге және басқаларға) осы табиғи антиденелер қарсы тұрады. Кейбір антиденелер организмге түскен кейбір аллергенге арнайы байланысып, иммундық комплекс құрады. Иммундық комплексінің құрамына кірген иммунды глобулин комплекспен байланысып, оны белсендіреді, бұл процесс фагоцитозды белсендіріп антигенді ыдыратады. Сөйтіп, В – лимфоциттері туа болатын иммунитет факторларының қорғаныс жұмысына көмектеседі.

Антигеннің бір бөлігі В – лимфоцитінің мембранасында антиген танитын рецептормен байланысады.

В – лимфоциттері антигенмен байланысқаннан кейін белсеніп, бөлініп, арнайы плазмалық жасушалардың клонын құрайды. Плазмалық жасушалар арнайы антиденелерді шығарады, шеткі қанда осы антиденелер жиналып көбейеді. Осы мезгілден бастап, В – лимфоциттердің антиген тәуелді даму кезеңі басталады. Иммуноглобулиндердің өнімі иммуноглобулиндердің бір класынан екінші класына көшеді. Мысалы, IgM өнімінен кейін IgG, одан кейін IgА және IgЕ өнімі жүреді. Антигендік арнайылығы өзгермейді.

В – лимфоциттердің антиденелер өніміне, Т – хелпердің (СД4) қатысы керек. Мұны – Т – тәуелді иммундық жауап дейді. В – лимфоциттері кейде Т – хелпердің қатысуынсыз да антигендерге қарсы антиденелер шығара алады. Мұндай иммунды жауапты Т – тәуелсіз иммун жауап дейді. Т – тәуелсіз иммунды жауапты бактериальды жасушалардың корпускулярлі полисахаридтері дамытады.

Антиденелердің Т – тәуелсіз өнімі.

Т – хелпердің (СД4+) әсерінсіз В – лимфоциттері антигенге арнайы емес табиғи антиденелерді тез өндіреді. Мұндай антиденелер тек қана иммуноглобулин IgM – класынан тұрады. Организмге кірген агенттің мембранасына қатты әсері детерминаттарының бәріне бірдей қайталайтын болса ғана, В-лимфоциттері Т-хелпердің қатысуынсыз белсенеді. Мысалы, бактериалды жасушалардың үстіңгі полисахаридтік құрылысын алуға болады.

Бір В – лимфоциттің үстінде 10⁴-10⁵ антиген танитын рецепторлар (Ig M) копиясы болады.

Организмге түскен Т – тәуелсіз антигеннің қайталанған детерминаттары В-лимфоциті мембранасының антиген танитын рецепторларының бәрімен байланысады. Құрылған үлкен комплекс (кластер) В – лимфоциттің ядросына күшті хабар бергенде, В – лимфоциттер белсеніп бөлінеді, IgM пайда болады.

Қалыпты жағдайда біріншілік иммундық жауап 5-6 күн ішінде дамиды; В – лимфоцитың 10⁶ клоны пайда болады. Бір күнде 10⁶ В- лимфоциттер 10¹³-10¹⁴ антигенарнайы IgM молекуласын өндіреді.

Сонымен, В – лимфоциттердің Т – хелперге тәуелсіз белсенуінің мынандай ерекшеліктері бар:

1. В – лимфоциттері сигналды бір мезгілде антиген байланыстыратын рецептор мен қоздырушыны бәрі бірдей қайталай алатын антиген – детерминаттармен байланыса алады;

2. В – жасушаларының белсенуіне антигеннің жұтылуы және бөлшектенуі (процессинг) керек емес.

Мұндай иммунитет жауабының кемшіліктері:

1. тек қана бір иммуноглобулинге жататын IgM антиденелердің өнуі;

2. иммунологиялық естеліктің жоқтығы. Бір аптадан кейін В – лимфоциттерінің көбею қабілеті төмендейді және секреторлық жасушалар өледі.

Антиденелердің Т – тәуелді өнімі. Бұл жағдайда В – лимфоциттері әуелі антиген ұсынатын жасуша ретінде қызмет атқарады, содан кейін антидене өндіретін плазмалық жасушаларға айналады.

В – лимфоциттері Т – тәуелді иммундық жауапта өзінің антиген байланыстыратын рецепторымен антигенді байланыстырып, ішіне жұтады. Антиген В – лимфоциттердің фагомасында қорытылады. Антигеннен бөлінген пептидті гистосәйкестіктің ІІ – класс молекуласымен қосып жасуша үстіне қайтадан шығарады. Пептидті СД4+ жасушаның рецепторы таниды. Бұл СД4+ жасушасын белсендіреді, одан ИЛ – 2, ИЛ – 4 және ИЛ – 5 өнеді. Пайда болған интерлейкиндер В – жасушаның көбеюін дамытып, плазмалық жасушаларға айналдырады. В – лимфоциттерді белсендіруге интерлейкиндердің ықпалы жетімсіз болады. Сондықтан, интерлейкиндерден басқа, В – лимфоциттің және Т – лимфоциттердің үстіндегі белоктар бір-бірімен байланысып белсенуді жүргізуге көмектеседі. Бұл белоктарды – костимуляциялық молекулалар (факторлар) дейді. Белсенген Т – лимфоцит (хелпер) үстіндегі белок лиганд СД40 (СД40L) белсенбеген В – лимфоциттердің үстіндегі СД40 белогымен байланысып, В – лимфоциттерді белсендіреді. Белсенген В – лимфоциттер бөлініп, көбейіп, антиденелер өндіретін плазмалық жасушалар құрады.

Сонымен, Т – тәуелді иммунитет жауабында В – лимфоциттердің белсенуі мына кезеңдерден тұрады:

1. В – жасушалардың антиген танитын рецепторы антигенді байланыстырады;

2. антигенді жұтып, қорытып, гистосәйкестің ІІ – класс молекуласымен байланысқан пептидті қайтадан жасуша үстіне шығарады;

3. СД4+ хелпердің антиген танитын рецепторы пептидті таниды;

4. Т – хелпер ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5 интерлейкиндерін өндіріп, В- лимфоцитке әсер етеді;

5. Костимуляциялық белок молекулаларының байланысуы (СД40L-Т-хелперден, СД40-В-лимфоциттен). В – лимфоциттерді белсендіреді.

Белсенген В-лимфоцит әуелі IgM–ді синтездеп, кейін IgG, одан кейін IgА және IgЕ–ні синтездеуге көшеді.

Сөйтіп, В – лимфоциттері Т – тәуелді иммундық жауабында барлық иммуноглобулин кластарын шығаруға демеу алады.

IgG өнімі иммунитет жүйесінің қорғанысын әртүрлі және нәтижелі етеді. Мысалы: комплемент арқылы антигеннің лизисін дамытады. Иммуноглобулин G рецепторымен Fс- бөлігіне байланысып, макрофагқа антигенге қарсы арнайы белсенділік береді. Иммуноглобулиннің G кіші молекуласы әртүрлі ұлпаларға кіріп, ондағы қоздырушыларға қарсы қорғаныс жүргізеді.

Т- тәуелді иммундық жауабының негізгі айырмашылық қасиеті - өзінен кейін иммунологиялық естелік қалдыруында.

Плазмалық жасушалар әрбір секөндта мыңдаған антиденелер шығарады және бірнеше күн өткен соң өледі. Белсенген В- лимфоциттердің кейбір бөлігі естелік В-лимфоцитке айналады. Олар өздерін белсендірген антигенді есте сақтайды. Егерде осы антиген организмге қайта түссе, В–лимфоциттер тез белсеніп, антиденелер шығарады. Естелік В – лимфоциттердің үстінде Ig G рецепторы болады. Организмге антиген қайта түскенде, Т – лимфоциттері интерлейкиндерді шығарып В – лимфоциттердің естелік антиденелер өнімін күшейтеді.