Рациональная фармакотерапия. Том 09. Акушерство и гинекология. Кулаков В.И

Трипторелин п/к 3,75 мг однократно на 21 й день менструального цикла или 0,1 мг 1 р/сут с 21 го дня менст руального цикла

+

Менотропины в/м 225—300 МЕ 1 р/сут, в одно и то же время суток,

со 2—3 го дня последующего менст руального цикла.

Альтернативные ЛС (при высоком рис ке СГЯ):

Менотропины в/м 150—225 МЕ 1 р/сут, в одно и то же время суток, со 2— 3 го дня менструального цикла или

Фоллитропин альфа в/м 150—225 МЕ 1 р/сут, в одно и то же время суток, со 2—3 го дня менструального цикла

+

Ганиреликс п/к 0,25 мг 1 р/сут с 5—7 го дня применения гонадотро

пинов (при достижении доминант ным фолликулом размеров 13—14 мм) или

Цетрореликс п/к 0,25 мг 1 р/сут с 5— 7 го дня применения гонадотропинов (при достижении доминантным фолликулом размеров 13—14 мм).

Индукция овуляции также показана па

циенткам позднего репродуктивного воз раста (при слабом ответе яичников на го надотропные ЛС).

ЛС выбора:

Менотропины в/м 225 МЕ 1 р/сут, в одно и то же время суток,

с 3—5 го дня менструального цикла

+

Трипторелин п/к 0,1 мг 1 р/сут со 2 го дня менструального цикла.

Альтернативные ЛС:

Трипторелин п/к 0,1 мг 1 р/сут со 2 го дня менструального цикла

+

Фоллитропин альфа в/м 200—225 МЕ 1 р/сут, в одно и то же время суток, с 3—5 го дня менструального цикла.

Во всех схемах с применением гонадо тропинов адекватность дозы последних оценивают по динамике роста фоллику лов (в норме 2 мм/сут). При медленном росте фолликулов дозу увеличивают на 75 МЕ, при слишком быстром росте — снижают на 75 МЕ.

Во всех схемах при наличии зрелого фолликула диаметром 18—20 мм, толщи не эндометрия не менее 8 мм терапию прекращают, назначают:

Гонадотропин хорионический в/м 10 000 ЕД, однократно.

После констатации овуляции проводят поддержку лютеиновой фазы цикла.

ЛС выбора:

Дидрогестерон внутрь 10 мг 1—3 р/сут, 10—12 сут или

Прогестерон внутрь 100 мг 2—3 р/сут, или во влагалище 100 мг

2—3 р/сут, или в/м 1 мл 25% р ра 1 р/сут, 10—12 сут.

Альтернативные ЛС (в отсутствие СГЯ):

Гонадотропин хорионический в/м 1500—2500 ЕД 1 р/сут на 3 й, 5 й и 7 й дни лютеиновой фазы.

Оценка эффективности лечения

Наступление беременности.

Осложнения и побочные эффекты лечения

При применении кломифена у большин ства пациенток развивается перифериче ский антиэстрогенный эффект, заключа ющийся в отставании роста эндометрия от роста фолликула и снижении количе ства цервикальной слизи.

При применении гонадотропинов, осо бенно менотропинов, возможно развитие СГЯ.

Назначение агонистов ГнРГ повышает риск развития СГЯ, также могут отмечать ся симптомы дефицита эстрогенов — при ливы, сухость кожи и слизистых оболочек.

Ошибки и необоснованные назначения

Не допускается проведение индукции овуляции любыми ЛС без ультразвуково го мониторинга.

Нецелесообразно начинать индукцию овуляции при наличии кистозных образо

ваний в яичниках диаметром более 15 мм, толщине эндометрия более 5 мм.

Индукция овуляции кломифеном не показана в следующих ситуациях:

при гипоэстрогении (уровень эстрадиола в сыворотке крови менее 150 пмоль/л);

после предварительной подготовки аго нистами ГнРГ (в результате снижения чувствительности гипоталамо гипофи зарно яичниковой системы развивает ся гипоэстрогения);

женщинам старшего репродуктивного возраста при длительном анамнезе за болевания и высоком уровне ЛГ в сыво

ротке крови (более 15 МЕ/л). Нецелесообразно увеличивать дозу кло мифена до 150 мг/сут при проведении по вторных курсов стимуляции, т.к. при этом усиливается негативный перифериче ский антиэстрогенный эффект.

Не рекомендуется проводить подряд более 3 курсов стимуляции кломифеном, при неэффективности лечения необходи мо применять гонадотропины.

Нерационально проводить индукцию овуляции менотропинами без включения в схемы агонистов ГнРГ при высоких уровнях ЛГ (более 15 МЕ/л), т.к. образу ются «паразитарные» пики ЛГ, приводя щие к лютеинизации неовулирующих фолликулов.

Не рекомендуется проводить длитель ную подготовку агонистами ГнРГ перед индукцией овуляции у женщин старше 35 лет из за риска гиперторможения ре продуктивной системы.

Нецелесообразно применять схемы с агонистами ГнРГ при высоком риске раз вития СГЯ.

При возникновении СГЯ не показана поддержка лютеиновой фазы цикла ме нотропинами.

Прогноз

Эффективность лечения бесплодия при СПКЯ зависит от:

клинико гормональных особенностей течения заболевания;

возраста женщины;

адекватности подготовительной тера пии;

правильности подбора схемы индукции

овуляции.

У 30% молодых женщин с недлительным анамнезом заболевания удается достичь наступления беременности после подго товительного лечения без проведения ин дукции овуляции.

Эффективность стимуляции овуляции кломифеном не превышает 30% бере менностей на женщину, 40% пациенток с СПКЯ являются кломифенрезистент ными.

Применение менотропина и урофолли тропина позволяет достичь беременности у 45—50% женщин, однако эти ЛС повы шают риск развития осложнений индук ции овуляции.

Использование фоллитропина альфа

по сравнению с менотропинами позво ляет уменьшить риск развития СГЯ, многоплодной и неразвивающейся бере менности в 3 раза.

Наиболее эффективными являются схе мы с применением агонистов ГнРГ, позво ляющие избежать «паразитарных» пиков ЛГ — до 60% беременностей на женщину, однако при использовании этих ЛС отме чается наиболее высокий риск развития осложнений — тяжелые формы СГЯ, мно гоплодие.

Применение антагонистов ГнРГ не ме нее эффективно, но не сопряжено с высо ким риском развития СГЯ.

Указатель описаний ЛС

Гестагены

Дидрогестерон Дюфастон . . . . . . . . . . . . . .953

Норэтистерон

Прогестерон Утрожестан . . . . . . . . . . . .1035

Комбинированные эстроген;гестагенные ЛС

Эстрадиол/дидрогестерон Фемостон . . . . . . . . . . . . .1040

Эстрадиол/

медроксипрогестерон

Эстрадиол/норгестрел

Эстрогены

Эстрадиол Климара . . . . . . . . . . . . . . .970

Эстрадиола валерат Этинилэстрадиол

Яичниковая недостаточность (гипергонадотропная аменорея) — форма эндокринного бесплодия, харак теризующаяся первичным повреждением яичников, заключающимся в отсутствии фолликулярного аппа рата или нарушении его способности к адекватной реакции на стимуляцию гонадотропинами.

Эпидемиология

Синдром истощения яичников и синдром резистентно сти яичников встречается у 10% женщин с аменореей. Дисгенезия гонад встречается в 1 случае на 10— 12 тыс. новорожденных.

Классификация

Выделяют следующие формы яичниковой недоста точности:

синдром истощения яичников;

синдром резистентных яичников;

дисгенезия гонад.

связи вызывает повышенную секрецию гонадотропных гормонов гипофизом.

Клинические признаки и симптомы

Характерны жалобы на приливы, нару шения менструальной функции по типу олиго или аменореи, бесплодие.

Аменорея может быть как первичной (при дисгенезии гонад), так и вторичной.

Для пациенток с дисгенезией гонад ха рактерен низкий рост, наличие «стигм» — аркообразное небо, крыловидные складки на шее, широкая грудная клетка (см. гла ву «Задержка полового развития»).

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Диагностика яичниковой недостаточно сти основана на данных гормонального исследования:

высокие уровни гонадотропных гормо нов, особенно ФСГ (более 20 МЕ/л);

гипоэстрогения (менее 100 пмоль/л). При яичниковой недостаточности проба с гестагенами отрицательная, циклическая гормональная проба — положительная.

Прогестероновая проба:

Дидрогестерон внутрь 20 мг/сут, 14 сут.

Проба считается положительной, если после отмены ЛС возникает менструаль ноподобное кровотечение.

Проба с эстрогенами гестагенами в цик лическом режиме:

Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 2 р/сут (до достижения толщины эн

дометрия по данным УЗИ 8—10 мм).

Затем добавить дидрогестерон:

Дидрогестерон внутрь 20 мг/сут, 14 сут.

Положительная проба — возникнове ние менструальноподобного кровотече ния после отмены ЛС.

Рекомендуемые методы обследования:

УЗИ органов малого таза (отмечается гипоплазия матки, тонкий эндометрий, при дисгенезии гонад — яичники в виде

тяжей, при истощении яичников — ги поплазия яичников, отсутствие фолли кулярного аппарата, при резистентных яичниках фолликулярный аппарат со хранен);

цитогенетическое исследование (при подозрении на дисгенезию гонад);

липидограмма, исследование мине ральной плотности костной ткани (для своевременной профилактики систем ных нарушений, связанных с дефици том эстрогенов).

Клинические рекомендации

При наличии Y хромосомы в кариотипе необходимо лапароскопическое удаление гонад.

Стимуляция овуляции с целью лечения бесплодия не показана.

Единственным методом достижения бе ременности является перенос оплодотво ренной донорской яйцеклетки в полость матки (донация).

Донация складывается из 2 этапов:

подготовительный этап, целью которого является увеличение размеров матки, рост эндометрия, формирование рецеп торного аппарата в матке;

цикл донации.

Подготовительный этап

На подготовительном этапе показано про ведение циклической ЗГТ.

ЛС выбора:

Эстрадиол внутрь 2 мг 1—2 р/сут с 3—5 го дня менструальноподобной реакции, 15 сут или

Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1—2 р/сут с 3—5 го дня менстру альноподобной реакции, 15 сут или

Этинилэстрадиол внутрь 50 мкг 1—2 р/сут с 3—5 го дня менстру альноподобной реакции, 15 сут.

Затем:

Дидрогестерон внутрь 10 мг 1—2 р/сут, 10 сут или

Норэтистерон внутрь 5 мг 1—2 р/сут, 10 сут или

Прогестерон внутрь 100 мг 2—3 р/сут, или во влагалище 100 мг 2—3 р/сут,

или в/м 1 мл 25% р ра 1 р/сут, 10 сут.

Альтернативные ЛС:

Эстрадиол 2 мг 1 р/сут, 14 сут

+

(после окончания курса)

Эстрадиол/дидрогестерон 2 мг/10 мг 1 р/сут, 14 сут

или1

Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 70 сут

+

(после окончания курса)

Эстрадиола валерат/медроксипрогес терон внутрь 2 мг/20 мг 1 р/сут, 14 сут

+

(после окончания курса)

Плацебо внутрь 1 р/сут, 7 сут

или

Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, 11 сут

+

(после окончания курса)

Эстрадиола валерат/норгестрел внутрь 2 мг/500 мкг 1 р/сут, 10 сут.

Затем перерыв 7 суток. Предпочтительно применение нату

ральных эстрогенов (эстрадиол, эстради ола валерат) и гестагенов (дидрогестерон, прогестерон).

Продолжительность подготовитель ной терапии зависит от выраженности гипогонадизма и составляет 3—6 меся цев.

Цикл донации

Эстрадиол внутрь 2 мг 1 р/сут с 1 го по 5 й день менструального цикла или

Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут с 1 го по 5 й день менстру ального цикла

+

(после окончания курса)

Эстрадиол внутрь 2 мг 2 р/сут с 6 го по 10 й день менструального цикла или

1Применяется при выраженной гипоплазии половых органов.

Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 2 р/сут с 6 го по 10 й день менстру ального цикла

+

(после окончания курса)

Эстрадиол внутрь 2 мг 3 р/сут с 11 го по 15 й день менструально го цикла (под контролем УЗИ)

или Эстрадиола валерат внутрь 2 мг

3 р/сут с 11 го по 15 й день менст руального цикла (под контролем УЗИ).

При толщине эндометрия 10—12 мм со дня введения менотропинов донору:

Эстрадиол внутрь 2 мг 3 р/сут или Эстрадиола валерат внутрь 2 мг

3 р/сут

+

Прогестерон внутрь 100 мг 1 р/сут.

Со дня получения овоцитов донора:

Эстрадиол внутрь 2 мг 3—4 р/сут или Эстрадиола валерат внутрь 2 мг

3—4 р/сут

+

Прогестерон внутрь 100 мг 2 р/сут.

Со дня переноса эмбрионов в матку

применяют:

Эстрадиол внутрь 2 мг 3—4 р/сут, 12—14 сут или

Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 3—4 р/сут, 12—14 сут

+

Прогестерон внутрь 200 мг 2—3 р/сут или в/м 1—2 мл 2,5% р ра 1 р/сут, 12—14 сут.

При положительном тесте на бере менность ЗГТ эстрогенами и гестагена ми в прежней дозе продолжают до 12— 15 й недели беременности (желатель но под контролем уровней эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови). По сле 15 й недели ЛС постепенно отме няют.

Схемы стимуляции суперовуляции у донора аналогичны тем, которые приме няются в циклах индукции овуляции при СПКЯ — «чистые» схемы с менопаузаль ными и рекомбинантными гонадотропи нами, схемы с агонистами и антагониста ми ГнРГ. Выбор тактики определяется индивидуально.

Оценка эффективности лечения

Эффективность одной попытки цикла до нации около 30%.

Осложнения и побочные эффекты лечения

При приеме эстрогенов возможны:

головная боль, мигрень;

нагрубание молочных желез;

диспептические явления;

повышение массы тела.

При приеме прогестерона возможны сон ливость, головокружение, при в/м введе нии ЛС — инфильтраты, абсцесс ягодиц, тромбоэмболия, тромбофлебиты.

Ошибки и необоснованные назначения

При яичниковой недостаточности приме нение индукторов овуляции не показано, т.к. поврежден рецепторный аппарат фолликулов и нет ответа как на эндоген ные, так и на экзогенно вводимые гонадо тропины.

Нецелесообразно использовать на под готовительном этапе КПК.

В связи с отсутствием желтых тел в яичниках не обосновано с целью сти муляции желтых тел проводить гормо нальную поддержку хорионическим гонадотропином после переноса донор ских эмбрионов.

Прогноз

Эффективность переноса донорских эмб рионов достигает 25—30% на попытку. Эффективность не зависит от причины возникновения яичниковой недостаточ ности, а определяется возрастом женщи ны, «качеством» донорских ооцитов и адекватностью подготовки эндометрия к имплантации.

Литература

1.Агонисты гонадолиберина: теория и практика: Материалы международ ного симпозиума. М., 1994.

2.Назаренко Т.А. Женское бесплодие, обус ловленное нарушением процесса овуля ции: Автореф. дис. … д.м.н. 1998.

3.Назаренко Т.А., Дуринян Э.Р. Принци пы и схемы стимуляции овуляции при бесплодии, обусловленном нарушением функции гипоталамо гипофизарной системы. Акуш. гин., 1996; 5: 46—49.

4.Репродуктивная эндокринология. Под ред. С.С.К. Йена, Р.Б. Джаффе. В 2 тт. Пер. с англ. М.: Медицина, 1998.

5.Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении жен ского и мужского бесплодия. Под ред. В.И. Кулакова, Б.В. Леонова. М.: Меди цинское информационное агентство, 2000.

6.Эндокринное бесплодие у женщин. Ди агностика и лечение. Серия работ под ред. В.И. Кулакова. М., 2000.

Указатель описаний ЛС

Антиэстрогены

Кломифен

Гестагены

Дидрогестерон Дюфастон . . . . . . . . . . . . . .953

Прогестерон Утрожестан . . . . . . . . . . . .1035

Гонадотропины

Гонадотропин хорионический Менотропины Урофоллитропин Фоллитропин альфа

Иммуномодуляторы

АминодиоксотетрагидрофталаJ зиндион натрия Полиоксидоний

Противогрибковые ЛС

Итраконазол Румикоз . . . . . . . . . . . . . . .1022

Нистатин

Флуконазол Дифлазон . . . . . . . . . . . . . . .952

Медофлюкон . . . . . . . . . . . .989 Микосист . . . . . . . . . . . . . . .990

Противомикробные ЛС

Азитромицин Азивок . . . . . . . . . . . . . . . . .935

Зитролид . . . . . . . . . . . . . . .958 Хемомицин . . . . . . . . . . . .1046

Амоксициллин/клавуланат Панклав . . . . . . . . . . . . . . .1008 Ранклав . . . . . . . . . . . . . . .1015

Ампициллин/сульбактам

Доксциклин

Юнидокс Солютаб . . . . . . .1054 Имипенем/циластатин Меропенем Метронидазол Офлоксацин

Заноцин . . . . . . . . . . . . . . . .957 Заноцин ОД . . . . . . . . . . . . .957

Рокситромицин Роксид . . . . . . . . . . . . . . . .1021

Цефазолин

Цефепим

Цефоперазон

Цефотаксим

Цефуроксим

Трубно перитонеальное бесплодие — бесплодие, обусловленное морфо функциональными наруше ниями проходимости маточных труб вследствие врожденной патологии или формирования соедини тельнотканных сращений между висцеральной и па риетальной брюшиной малого таза.

Эпидемиология

Трубно перитонеальное бесплодие у женщин занима ет ведущее место в структуре бесплодного брака, час тота его выявления варьирует от 35 до 60%.

Классификация

Принято выделять 2 основные формы трубно пери тонеального бесплодия:

нарушение функции маточных труб:

—гипертонус;

—гипотонус;

—дискоординация;

органические поражения маточных труб:

—врожденный стеноз;

—приобретенная непроходимость;

—стерилизация.

Этиология и патогенез

Причины формирования трубно перитонеального бес плодия:

перенесенные воспалительные заболевания органов малого таза;

внутриматочные манипуляции, в т.ч. искусственные аборты, диагностические выскабливания и т.д.;

перенесенные оперативные вмешательства на орга нах малого таза и брюшной полости;

эндометриоз.

Формирование соединительнотканных сращений меж ду висцеральной и париетальной брюшиной мало го таза способствует изменению не только анатомиче ского, но и функционального состояния внутренних половых органов и всех органов малого таза. Это при водит к нарушениям механизмов овуляции, восприя тия яйцеклетки и ее транспорта. Спаечный процесс в малом тазу может явиться причиной полиорганных

зерное облучение крови, озонотера пия крови;

—фитотерапия;

—гирудотерапия.

Третий этап — отсроченное восстанови тельное лечение с учетом эндоскопиче ского диагноза и результатов патоморфо логического исследования эндометрия (продолжительность 1—3 месяца). При меняют медикаментозные и немедика ментозные методы лечения:

фармакотерапия:

—комбинированные пероральные кон трацептивы с низким содержанием эстрогенов, гестагенов;

—гестагены;

—агонисты ГнРГ;

немедикаментозное лечение (при хро нических рецидивирующих сальпинги тах):

—физиотерапия (методика и число процедур подбирается индивиду ально);

—эфферентные методы лечения. Четвертый этап — дополнительное об следование пациенток после реконструк тивно пластических операций на маточ ных трубах путем проведения контроль ных гистеросальпингографии, эхогисте росальпингографии или лапароскопии.

храняющемся нарушении проходимости маточных труб при контрольном обследо вании на 4 м этапе рекомендуется приме нение методов вспомогательной репро дукции (экстракорпоральное оплодотво рение).

Антибактериальная терапия

Для снижения риска развития послеопе рационных осложнений во время опера ции и в раннем послеоперационном пери одах рекомендовано в/в введение одной терапевтической дозы антибиотиков ши рокого спектра действия. Это позволяет снизить риск развития послеоперацион ных инфекционных осложнений в сред нем на 10—30%.

Неблагоприятное влияние на исход опе ративного вмешательства оказывают сле дующие факторы:

наличие хронических очагов инфекции:

—эрозии шейки матки;

—хронический эндометрит;

—сальпингоофорит;

—ЗППП;

длительное и травматичное вмеша тельство;

большая кровопотеря.

Необходимость продолжения антибакте риальной терапии в послеоперационном

периоде зависит от перечисленных выше факторов, а также от осложнений после операционного периода (состояния паци ентки, температуры тела, результатов клинического исследования крови).

ЛС выбора:

Цефазолин в/в или в/м 1—2 г 3 р/сут, 5—10 сут или

Цефуроксим в/в или в/м 1,5 г 3 р/сут, 5—10 сут

±

Метронидазол в/в 100 г 3 р/сут, 5—10 сут

или

Цефепим в/в или в/м 1—2 г 2 р/сут или

Цефоперазон в/в или в/м 1—2 г 2 р/сут или

Цефотаксим в/в или в/м 1—2 г 2 р/сут.

Альтернативные ЛС:

Азитромицин внутрь 0,5 г 2 р/сут, 5—10 сут или

Амоксициллин/клавуланат в/в 1,2 г 3 р/сут, 5—10 сут или

Ампициллин/сульбактам в/в или в/м 1,5 г 3 р/сут, 5—10 сут или

Доксцициклин внутрь 0,1 г 2 р/сут, 5—10 сут или

Имипенем/циластатин в/в или в/м 0,5—1 г 2—3 р/сут, 5—10 сут или

Меропенем в/в 0,5—1 г 2—3 р/сут, 5—10 сут или

Офлоксацин в/в 0,2 г 2 р/сут, 5—10 сут или

Рокситромицин внутрь 0,15 г 2 р/сут, 5—10 сут

±

Метронидазол внутрь 0,25 г 3 р/сут, 5—10 сут.

При применении антибиотиков обя зательно назначение противогрибковых средств:

Итраконазол внутрь 100 мг 2 р/сут, 5—10 сут или

Нистатин внутрь 500 000 ЕД 4 р/сут, 5—10 сут или

Флуконазол внутрь 150 мг, однократно.

Иммунотерапия

Иммунокоррегирующую терапию целе сообразно начинать за 1—2 дня до опера

тивного лечения и продолжать в течение 5—10 дней в качестве монотерапии (при спаечном процессе I—II степени в отсут ствие признаков хронического воспали тельного процесса) или в сочетании с ан тибактериальной терапией (при спаечном процессе III—IV степени).

ЛС выбора:

Аминодиоксотетрагидрофталазиндион натрия дигидрат в/м 0,1 г/сут, 5 сут, затем 0,1 г через сутки, на курс 5—10 инъекций.

Альтернативные ЛС:

Полиоксидоний в/м 6 мг 1 р/сут, 3 сут, затем 6 мг через сутки, на курс 5—10 инъекций.

Индукция овуляции

Индукция овуляции кломифеном:

Кломифен внутрь 100 мг 1 р/сут, в одно и то же время суток, с 5 го

по 9 й день менструального цикла.

Контрольное УЗИ проводят на 10 й день цикла, оценивают диаметр доминантного фолликула и толщину эндометрия. В даль нейшем УЗИ проводят через день, при размере лидирующего фолликула более 16 мм — ежедневно.

Стимуляция овуляции гонадотропинами показана в отсутствие адекватного фолли кулогенеза после стимуляции кломифе ном, при наличии выраженного перифери ческого антиэстрогенного эффекта, недо статочной эстрогенной насыщенности.

ЛС выбора:

Менотропины в/м 150—225 МЕ 1 р/сут, в одно и то же время суток,

с 3—5 го дня менструального цикла, 7—15 сут или

Урофоллитропин в/м 150—225 МЕ 1 р/сут, в одно и то же время суток,

с 3—5 го дня менструального цикла, 7—15 сут.

Альтернативные ЛС (при высоком рис ке СГЯ):

Фоллитропин альфа в/м 100—150 МЕ 1 р/сут, в одно и то же время суток, с 3—5 го дня менструального цикла, 7—15 сут.

Во всех схемах с применением гонадо тропинов адекватность дозы последних оценивают по динамике роста фоллику