Рациональная фармакотерапия. Том 09. Акушерство и гинекология. Кулаков В.И

магнитно резонансную томографию (МРТ);

диагностическую лапароскопию.

К диагностической лапаротомии следует прибегать только при исчерпании воз можностей всех других методов обследо вания. Диагноз уточняют после проведе ния гистологического и цитологического исследований. В последнее время широко применяют также определение опухоле вых маркеров (СА 125 и др.).

Степень распространения опухоли оп ределяют на основании данных клини ческого обследования, результатов опе ративного вмешательства и гистологи ческого изучения биоптатов, получен ных во время операции из различных участков брюшной полости. Правильное определение стадии опухолевого про цесса дает возможность выбрать опти мальную тактику лечения и улучшить его результаты.

Однако при определении степени распространения опухолевого процес са возможны значительные трудности, особенно при начальных стадиях забо левания. Так, у 28% пациенток с пред полагаемой до операции I стадией за болевания и у 43% с предполагаемой II стадией после операции нередко вы являются более поздние стадии про цесса.

При целенаправленном обследовании почти у 30% пациенток со злокачествен ными опухолями яичников I—II стадии выявляются метастазы в забрюшинных ЛУ различных локализаций.

Следует отметить, что обнаружить ме тастазы в забрюшинных ЛУ бывает до статочно трудно. Пораженные ЛУ могут оставаться неувеличенными, сохранять плотноэластическую консистенцию и от носительно свободно смещаться.

Таким образом, несмотря на проведе ние операции, казалось бы, в полном объ еме, у пациенток с предполагаемыми ран ними стадиями заболевания отмечается достаточно высокий процент рециди вов — до 23%.

Существуют следующие критерии

оценки риска рецидивирования рака яичника.

Низкий риск рецидивирования:

степень дифференцировки G1 и G2 (вы сокая и умеренная);

капсула яичника интактна;

отсутствие опухоли на наружной по верхности яичника;

отрицательный цитологический ре зультат в биоптатах с брюшины;

асцит отсутствует.

Высокий риск рецидивирования:

степень дифференцировки G3 (низкая);

капсула вовлечена в опухолевый про цесс;

наличие опухоли на наружной поверх ности яичника;

положительный цитологический ре зультат в биоптатах с брюшины;

асцит имеется.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальную диагностику рака яичников необходимо проводить с добро качественными новообразованиями и сле дующими опухолевидными процессами:

лютеомой беременности;

гиперплазией стромы яичника и гипер текозом;

массивным отеком яичника;

единичной фолликулярной кистой и ки стой желтого тела;

множественными фолликулярными ки стами (поликистозные яичники);

множественными лютеинизированными фолликулярными кистами и/или жел тыми телами;

эндометриоидными кистами яичника;

поверхностными эпителиальными кис тами включениями;

простыми кистами;

воспалительными процессами;

параовариальными кистами.

Клинические рекомендации

При лечении больных злокачественными новообразованиями яичников находят применение все основные методы лечения:

хирургический;

лучевой;

химиотерапия;

иммунотерапия.

Выбор варианта комбинированного лече ния больных раком яичников зависит от выявленных клинико морфологических факторов заболевания.

Оперативное лечение

Оперативное лечение больных раком яичников за последнее десятилетие пре терпело значительные изменения. В на стоящее время выработаны показания как к органосохраняющим, так и к расши ренным операциям.

Для выполнения последних должны со блюдаться 2 условия:

наличие метастазов в забрюшинных ЛУ, что определяется при УЗИ, КТ, МРТ;

отсутствие видимой опухоли в брюш ной полости после операции стандарт

ного объема.

При расширенной операции удаляют та зовые, парааортальные, а при необходи мости и паховые ЛУ. Частота поражения удаленных ЛУ достигает 78%, что свиде тельствует о целесообразности выполне ния хотя бы селективной лимфаденэкто мии при наличии увеличенных ЛУ.

Стандартным объемом операций при раке яичников I стадии является экстир пация матки с придатками и удаление большого сальника из срединного лапаро томного доступа. При этом производят об следование брюшной полости со взятием материала для цитологического исследо вания при наличии выпота или смывов с органов брюшной полости. При наличии подозрительных участков брюшины их иссекают для последующего гистологиче ского изучения.

При желании молодых больных с по граничными опухолями или раком яич ников IА стадии (серозной, муцинозной или эндомериоидной высокодифферен цированной аденокарциномой G1) сохра нить репродуктивную функцию допусти мо выполнение органосохраняющей опе рации в объеме одностороннего удаления придатков матки с обязательной биопси ей другого яичника со срочным гистологи ческим исследованием и удаление боль шого сальника.

От адъювантной химиотерапии можно воздержаться только при IА стадии рака яичников указанных выше типов, высо кой степени дифференцировки и дипло идности клеток опухоли. В этих случаях необходимо наблюдать за больной, прово дя клиническое, ультразвуковое и имму нологическое (определение уровня онко маркеров в сыворотке крови) обследова ния не реже 1 раза в 3 месяца.

Лечение пациенток с распространен

ными злокачественными опухолями яичников, как правило, следует начи нать с хирургического вмешательства. При этом стараются максимально уда лить опухолевые массы, т.к. это заметно улучшает выживаемость пациенток. Операция заключается в удалении мат ки с придатками и резекции большого сальника. Во время операции также оп ределяют стадию опухолевого процес са. Обязательно проводят тщательное об следование брюшной полости с биопси ей измененных участков брюшины и ци тологическим исследованием аспиратов

исмывов.

Хирургическое вмешательство играет

важнейшую роль при проведении комби нированного лечения больных раком яич ников. Как правило, при этом операция имеет характер циторедуктивного вме шательства, при котором максимально удаляют первичную опухоль и ее мета стазы в брюшной полости. Качество вы полненного циторедуктивного вмеша тельства в значительной мере определяет последующий прогноз.

Радикальность операции оценивают по размерам остаточной опухоли:

оптимальная циторедуктивная опера ция — отсутствие измеряемой остаточной опухоли при повышенном уровне СА 125, иногда наличие асцита и плеврита;

субоптимальная операция — остаточ ная опухоль не превышает 2 см в наи большем измерении;

неоптимальная — остаточная опухоль более 2 см.

Целесообразность выполнения более об ширных циторедуктивных операций при знается далеко не всеми исследователя ми, поскольку современная химиотера

пия является альтернативой хирургиче скому лечению.

Поскольку больным раком яичников проводятся лишь циторедуктивные опе рации, то им в дальнейшем показана сис темная химиотерапия.

При вовлечении в опухолевый процесс других органов брюшной полости иногда приходится прибегать к выполнению

комбинированных операций. Показанием к их выполнению является

возможность удаления основных масс опухоли при поражении соседних орга нов. При этом чаще резецируют тонкую или толстую кишку (74%), мочевыводя щие пути (15%), удаляют селезенку (5%), резецируют печень (5%).

Нередко (в 65% случаев) удается вы полнить резекцию пораженной части киш ки вместе с опухолью яичника и полно стью восстановить проходимость кишеч ника с наложением анастомоза.

Увеличение объема хирургического вмешательства за счет удаления мета стазов из стенки кишки и из ее брыжейки улучшает функцию ЖКТ, а следователь но, и состояние больной, облегчая в буду щем переносимость химиотерапии.

При невозможности выполнения опти мальной первичной циторедуктивной опе рации может быть проведено отсроченное хирургическое вмешательство после не скольких курсов неоадъювантной химио терапии.

Лучевая терапия

Применение адъювантной лучевой тера пии при раке яичников является предме том изучения и дискуссий. Показаниями к ее проведению служат остаточная химиорезистентная опухоль, локализу ющаяся в малом тазу или в забрюшинном пространстве, и сопутствующее пораже ние ЛУ.

Лучевую терапию планируют с учетом стадии заболевания, локализации и ве личины опухоли, эффекта от проведен ной химиотерапии и общего состояния пациентки.

Облучение проводят с использованием следующих методик:

открытых полей и квадратов;

одновременного облучения малого таза и парааортальных зон;

последовательного облучения всего таза;

облучения одной пораженной опухолью

зоны.

Эффективность лучевой терапии зависит от размеров опухоли и дозы облучения. Проведение одновременной химиолуче вой терапии оказывается более эффек тивным, чем их последовательное приме нение, однако при этом отмечаются выра женные побочные реакции.

Химиотерапия

Адъювантная химиотерапия является неотъемлемой составной частью лечебно го процесса для подавляющего большин ства пациенток, страдающих раком яич ников. Проведение ее следует начинать как можно быстрее — уже на 10— 12 е сутки после операции.

Под термином «первая линия химиоте рапии» понимают применение противо опухолевых ЛС у больных, ранее не полу чавших химиопрепараты.

Вторая и последующие линии химиоте рапии используются в отсутствие эффек та от применявшихся ранее схем лечения.

Использование химиотерапии в каче стве основного лечебного воздействия для достижения выраженного эффекта называется индукционной химиотера пией.

Стандартом первой линии химиотера пии при IC—IV стадиях являются следу ющие схемы, включающие производные платины:

Паклитаксел в/в капельно в виде 3 ча совой инфузии 175 мг/м2 1 раз в 3—4 нед, 6—8 циклов

+

Карбоплатин1 в/в капельно AUC 5 1 раз

в3—4 нед, 6—8 циклов или Цисплатин в/в капельно 75 мг/м2 1 раз

в3—4 нед, 6—8 циклов

или

Доксорубицин в/в капельно 50 мг/м2 1 раз в 3—4 нед, 6—8 циклов

+

Циклофосфамид в/в капельно 500 мг/м2 1 раз в 3—4 нед, 6—8 циклов

+

+

Цисплатин в/в капельно 50 мг/м2 1 раз в 3—4 нед, 6—8 циклов

или

Карбоплатин1 в/в капельно AUC 5 1 раз

в3—4 нед, 6—8 циклов или Цисплатин в/в капельно 75 мг/м2 1 раз

в3—4 нед, 6—8 циклов

+

Циклофосфамид в/в капельно 750 мг/м2 1 раз в 3—4 нед, 6—8 циклов

или

Карбоплатин1 в/в капельно AUC 5—7 1 раз в 3—4 нед, 6—8 циклов или Цисплатин в/в капельно 100 мг/м2

1 раз в 3—4 недели или 50 мг/м2

1 р/нед, 6—8 циклов.

Пожилым пациенткам в качестве адъ ювантной химиотерапии можно рекомен довать следующую схему:

Мелфалан внутрь 0,2 мг/кг/сут 1 р/сут, в течение 5 сут каждые 28 сут, 6 курсов.

В настоящее время перспективным ме тодом лечения больных раком яичника считается внутрибрюшинное введение паклитаксела (это позволяет создать в брюшной полости концентрацию, превы шающую концентрацию в плазме при в/в введении более чем в 100 раз):

1Учитывая зависимый от дозы миелосупрес сивный эффект при применении карбоплати на, для расчета дозы этого ЛС используют формулу Кальверта. Применение этой форму лы основывается на данных о том, что, с одной стороны, общее выделение карбоплатина из организма ниже у пациентов с нарушением функции почек, а с другой — уровень тромбо цитов в анализах крови после в/в введения карбоплатина коррелирует с площадью под фармакокинетической кривой (AUC).

Формула Кальверта: доза (мг) = (необходи мая AUC) × (СКФ + 25), где СКФ — скорость клубочковой фильтрации.

Этот способ позволяет правильно подобрать дозы карбоплатина как пациенткам с пони женной функцией почек, так и больным с вы сокими значениями почечного клиренса. Расчет дозы карбоплатина с использованием форму лы Кальверта (AUC 5—7) обеспечивает опти мальное соотношение эффективности и ток сичности лечения.

Паклитаксел внутрибрюшинно 60 мг/м2 1 р/нед, 3—4 нед.

Внутрибрюшинное введение таксола может быть использовано для проведе ния химиотерапии у пациенток с опти мально выполненной циторедуктивной операцией в том случае, если размеры ос таточных опухолевых образований не превышают 0,5 см, а также в качестве хи миотерапии второй линии у больных с минимальными проявлениями болезни после химиотерапии.

Соблюдение оптимальной интенсивности химиотерапии, позволяющей сбалансиро вать токсичность и эффективность лече ния, является важным фактором успешно го лечения наряду с правильным выбором лекарственной комбинации. Необоснован ное уменьшение числа курсов и/или доз химиопрепаратов, а также увеличение ин тервалов между курсами неминуемо при ведет к ухудшению результатов лечения.

Ретроспективный анализ многочислен ных работ показал, что с повышением доз цитостатиков в режимах комбинирован ной химиотерапии или дозы цисплатина при проведении монотерапии улучшают ся непосредственные и отдаленные ре зультаты лечения. Однако корреляция доза—эффект существует в пределах от 15 до 25 мг/м2 1 р/нед (или от 45 до 75 мг/м2 1 раз в 3 недели), дальнейшее по вышение дозы не приводит к улучшению результатов лечения.

Пока не получено убедительных данных о целесообразности использования высоко дозной химиотерапии с поддержкой ство ловыми клетками костного мозга пациент ки при распространенном раке яичников.

При использовании стандартных ре жимов химиотерапии уменьшение доз, как правило, не требуется, за исключе нием случаев тяжелой гематологиче ской токсичности (нейтро и/или тромбо цитопения III—IV степени), осложнен ной лихорадкой и/или геморрагическим синдромом, что чаще наблюдается при использовании карбоплатина в дозах AUC 6,5—7. Явления нефро и нейро токсичности, как правило, не достигают выраженной степени и не требуют кор рекции доз.

Важной составной частью успешной ле карственной терапии является соблюде ние оптимальной периодичности лечения. Большинство используемых при раке яич ников химиотерапевтических режимов предусматривает интервал между курса ми, равный 3, реже 4 неделям. Увеличение интервала может и должно производиться в соответствии с четкими медицинскими показаниями. Наиболее частой причиной увеличения промежутка между курсами служат проявления токсичности: сохра няющаяся к моменту начала очередного цикла нейтро и/или тромбоцитопения, что более характерно для комбинаций с включением карбоплатина. Уместно на помнить, что абсолютное число нейтрофи лов, равное 1,5 × 109/л, и тромбоцитов, рав ное 100 × 109/л, является достаточным для проведения очередного курса лечения.

Правильный выбор лекарственного ре жима и соблюдение основных принципов проведения химиотерапии позволяют добиться объективного противоопухоле вого эффекта у 70—80% больных при средней продолжительности ремиссии 12 месяцев.

Химиотерапия второй линии. Несмот ря на исчезновение всех признаков забо левания, у подавляющего большинства пациенток в первые 2—3 года после окон чания химиотерапии первой линии следу ет ожидать прогрессирования заболева ния в основном за счет появления внутри брюшных метастазов. Все эти пациентки будут нуждаться в проведении химиоте рапии второй линии.

Появление после достижения полной регрессии клинических или определяе мых с помощью дополнительных методов исследования признаков болезни либо рост имевшихся после окончания первой линии химиотерапии опухолевых узлов с ухудшением общего состояния — абсо лютный признак прогрессирования забо левания. При этом требуется проведение

химиотерапии второй линии.

В случае возникновения локального ре цидива заболевания может быть рассмот рен вопрос о целесообразности оператив ного вмешательства. Однако очень часто при выполнении операции помимо опреде

ляемого локального рецидива выявляются субклинические метастазы в брюшной по лости.

Химиотерапия второй линии позволяет контролировать симптомы заболевания у большинства пациенток, в т.ч. с опухолями, резистентными к платине; увеличивать время до прогрессирования злокачествен ного процесса и общую продолжитель ность жизни у больных с высокой чувст вительностью к платине, но не способна приводить к излечению. Таким образом,

для подавляющего большинства боль ных химиотерапия второй линии носит паллиативный характер.

Эффективность химиотерапии второй линии зависит от продолжительности ин тервала между окончанием химиотера пии первой линии и возникновением при знаков прогрессирования заболевания. Чем длиннее этот интервал, тем больше шанс получения противоопухолевого эф фекта при последующем лечении. Реци див заболевания, потенциально чувстви тельный к производным платины, пред полагает обязательное включение в со

став химиотерапии цисплатина или кар боплатина. При этом возможно проведе ние химиотерапии второй линии теми же ЛС, которые были использованы при про ведении химиотерапии первой линии, или комбинацией производного платины с но вым противоопухолевым ЛС.

Набор противоопухолевых ЛС, исполь зуемых для проведения химиотерапии второй линии, необычайно велик, что сви детельствует о том, что ни один из них не позволяет получить длительную ремис сию у большинства пациенток.

Наиболее часто применяемые ЛС и воз можные комбинации представлены в таб лице 56.6.

Эффективность применения этих хи миопрепаратов варьирует от 12 до 40% при средней продолжительности жизни пациентов 9—12 месяцев.

Неудовлетворительные результаты лечения больных злокачественными но вообразованиями яичников делает необ ходимыми совместные усилия хирургов, химиотерапевтов, радиологов по разра ботке новых программ и методов лечения.

иногда обусловливает умеренное персис тирующее присутствие или повышение уровня СА 125 вскоре после окончания ле чения в отсутствие признаков болезни.

В случае медленно текущей опухолевой прогрессии интервал между повышением уровня СА 125 и появлением других симптомов заболевания может состав лять несколько месяцев, а иногда и лет.

По мнению сторонников раннего начала химиотерапии, проведение лечения при минимальных (субклинических) объемах опухолевой массы имеет большие шансы к достижению клинического эффекта. Противники этой точки зрения утверж дают, что химиотерапия второй линии но сит паллиативный характер, и ее прове дение у больных в отсутствие симптомов способно лишь ухудшить общее состоя ние вследствие токсичности, не оказав влияния на прогноз заболевания.

При решении вопроса о начале химио терапии в случае выявления повышенного уровня СА 125 следует учитывать мнение пациентки, поскольку эмоциональное со стояние при росте уровня СА 125 являет ся основной причиной немедленного на чала терапии.

Эффективность применения химиоте рапевтических ЛС оценивается по степе ни регрессии опухоли, общей и безреци дивной выживаемости больных.

Ниже представлена эффективность ис пользования ЛС первой и второй линий хи миотерапии рака яичников (табл. 56.7, 56.8).

Осложнения и побочные эффекты лечения

Применение противоопухолевых ЛС мо жет сопровождаться значительной часто той побочных реакций.

Различают 5 степеней интенсивности побочного действия:

степень 0 — нет изменений самочувст вия пациентки и лабораторных данных;

степень 1 — минимальные изменения, не влияющие на общую активность па циентки, лабораторные показатели из менены незначительно, их коррекция не требуется;

степень 2 — умеренные изменения, на рушающие нормальную активность и жизнедеятельность пациентки, вызы вающие заметные изменения лабора торных показателей, обусловливающие необходимость в коррекции;

степень 3 — резкие нарушения, при ко торых требуются активное симптома тическое лечение, отсрочка или пре кращение химиотерапии;

степень 4 — опасна для жизни, требует

немедленной отмены химиотерапии. Основные побочные эффекты комплекс ных соединений платины заключаются в появлении тошноты и рвоты, угнетении кроветворения, нефро и нейротоксично сти. Карбоплатин обладает меньшей по сравнению с цисплатином нефротоксич ностью и оказывает более выраженное угнетающее миелопоэз действие.

Для токсанов характерно угнетение ге мопоэза, главным образом гранулоцитар ного ростка. Кроме того, возможны реак ции в виде периферической нейропатии в виде парестезий, практически у всех па циенток отмечается аллопеция.

Ошибки и необоснованные назначения

Включение платиновых производных в режимы индукционной полихимиотера пии при раке яичников является в настоя щее время обязательным. Однако в Рос сии таким пациенткам нередко все еще назначают бесплатиновые комбинации, что не может считаться адекватной такти кой лечения.

Прогноз

Летальность пациенток со злокачест венными опухолями яичников на пер вом году после установления диагноза составляет 35%. По сводным данным популяционных раковых регистров стран Европы, одногодичная выживае мость больных раком яичников состав ляет 63%, трехлетняя — 41%, пятилет няя — 35%.

рассматриваться как прогностически не благоприятный. Кроме того, известно, что с неблагоприятным прогнозом ассоцииру ются серозные аденокарциномы, в то вре мя как при эндометриоидных опухолях прогноз наилучший, а при муцинозных и светлоклеточных опухолях прогноз зани мает промежуточное положение.

В случае высокодифференцированных опухолей 1А и В стадий хирургическое лечение позволяет обеспечить более чем 90% 5 летнюю выживаемость. Однако при этих же стадиях в группе пациенток с вы соким риском рецидивирования (см. «Кри терии оценки риска рецидивирования рака яичника») у 35—60% больных после оперативного лечения развиваются реци дивы.

Литература

1.Горбунова В.А. Современные возможно сти лекарственной терапии рака яич ников. Современные эксперименталь ные и клинические подходы к диагнос

тике и рациональному лечению рака яичников. М., 2001; 92—115.

2.Стенина М.Б. Химиотерапия первой линии при раке яичников: стандарты и нерешенные вопросы. Практическая онкология, 2000; 4: 25—31.

3.Тюляндин С.А. Рак яичников: химио терапия второй линии. Практическая онкология, 2000; 4: 32—37.

4.Урманчеева А.Ф., Кутушева Г.Ф. Диа гностика и лечение опухолей яичника. СПб., 2001; с. 48.

5.ESMO minimum clinical recommenda tions for diagnosis, treatment and follow up of ovarian cancer. Ann. Oncol. 2001; 12: 1205—1207.

6.Ozols R.F. Chemotherapy for ovarian cancer. Sem. Oncol. 1999; 26: 14.

7.Trope C., Piccart M.J., Stuart G., еt al. Improved survival with paclitaxel cis platin compared with cyclophosphamide cisplatin in advanced ovarian cancer after a median follow up of 39 months: update of the EORTC, NOCOVA, NCIC, Scottish Intergroup Study. Int. J. Gynecol. Cancer. 1999; 9: 57.

Указатель описаний ЛС

Детоксицирующие ЛС

Месна

Противоопухолевые ЛС

Винкристин Гестонорона капроат Дакарбазин Дактиномицин Доксорубицин Ифосфамид Медроксипрогестерон Циклофосфамид Цисплатин

Понятие саркомы женских половых органов собира тельное и включает в себя несколько больших групп опухолей мезенхимального, нейроэктодермального и дисэмбриогенетического происхождения. Они пре имущественно поражают тело матки и только в 10% — вульву, влагалище, шейку матки, яичники и маточные трубы.

Эпидемиология

Саркомы матки составляют менее 1% всех онкогине кологических заболеваний и 2—5% всех злокачест венных опухолей матки. Средний возраст пациенток с лейомиосаркомой матки составляет 48 лет, с эндомет риальной стромальной саркомой — 46,3 года, с карци носаркомой — 57,5 года.

Классификация

Классификация сарком матки по стадиям основывает ся на классификации FIGO для рака эндометрия.

Классификация сарком матки по стадиям FIGO:

стадия I — опухоль ограничена телом матки:

—IА — опухоль ограничена эндометрием;

—IВ — инвазия менее половины толщины эндоме трия;

—IС — инвазия более половины толщины эндоме трия;

стадия II — в опухолевый процесс вовлекается тело

ишейка матки:

—IIА — вовлечена только железистая часть цер викального канала;

—IIВ — инвазия в строму шейки матки;

стадия III — опухоль распространяется за пределы матки в пределах малого таза:

—IIIА — опухоль поражает серозную оболочку матки и/или придатки матки, и/или в брюшной полости обнаруживаются раковые клетки;

—IIIВ — метастатическое поражение влагалища;

—IIIС — метастазы в тазовые и/или парааорталь ные ЛУ;

стадия IV — вовлечение в процесс мочевого пузыря или кишки или отдаленные метастазы:

—IVА — опухоль прорастает в слизистую оболоч ку мочевого пузыря или кишки;