Рациональная фармакотерапия. Том 09. Акушерство и гинекология. Кулаков В.И

—IVВ — отдаленные метастазы, вклю чая парааортальные и/или пахо вые ЛУ.

Этиология и патогенез

Этиология сарком точно не установлена. Считается, что факторами риска воз

никновения саркомы матки являются:

позднее менархе;

первые роды в возрасте старше 35 лет;

наличие в анамнезе выкидышей и абор тов;

позднее наступление менопаузы.

К факторам риска развития саркомы в пре и постменопаузе относится также миома матки, особенно быстрорастущая.

Саркомы матки могут возникать из мио метрия и стромы эндометрия.

По гистологическому строению выделя ют следующие типы сарком:

лейомиосаркома — опухоль, разви вающаяся из гладкомышечной ткани (встречается в 39,4% случаев);

эндометриальная (стромальная) сар кома — опухоль, развивающаяся из клеток стромы эндометрия (32,7% слу чаев);

карциносаркома (смешанная гомоло гичная мюллеровская саркома) — зло качественная опухоль, состоящая из эпителиальных и соединительноткан ных элементов (23,8%);

смешанная мезодермальная саркома (смешанная гетерологичная мюллеров ская саркома) — опухоль, развивающа яся из остатков эмбриональной ткани;

другие формы сарком (аденосаркома, рабдомиосаркома, злокачественная фи брозная гистиоцитома) — встречаются

в 41% случаев.

Гомологичные саркомы возникают из элементов матки (слизистая и мышечная оболочки). Для гетерологичных сарком

характерно наличие опухолевых струк тур, возникающих из тканей, не прису щих матке: поперечно полосатой муску латуры, хряща, кости, жировой ткани.

Саркомы, возникающие в миометрии, чаще имеют характер единичных опухо левых узлов, расположенных в различ

ных отделах тела матки: субмукозные, интерстициальные и субсерозные. Опу холь весьма агрессивна, легко прорастает в соседние органы, распространяется ге матогенным и лимфогенным путем, пора жая легкие, печень, кости и ЛУ.

Клинические признаки и симптомы

При саркоме матки патогномоничных клинических проявлений нет.

Симптомы саркомы матки при внутри полостном ее расположении:

обильные слизистые с примесью крови выделения;

маточные кровотечения;

боли внизу живота.

Опухоль в толще миометрия, как прави ло, не имеет клинической симптоматики.

Характерным признаком сарком явля ется быстрый рост опухоли.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Распознавание саркомы матки до опера ции затруднительно.

Наряду с клиническим обследованием используются дополнительные методы диагностики: ультразвуковая томогра фия с цветным допплеровским картиро ванием, КТ, МРТ, ангиография.

Решающее значение в диагностике сарком матки имеет гистологическое ис следование. Наиболее важным гистоло гическим признаком злокачественности сарком матки является уровень митоти ческой активности опухолевых клеток. При этом производится подсчет числа митозов в 50 наиболее митотически ак тивных участках опухоли при большом увеличении микроскопа. Опухоли с 9 ми тозами и менее в 10 полях зрения отно сят к саркомам низкой степени злокаче ственности, а опухоли с 10 митозами и более в 10 полях зрения — к саркомам высокой степени злокачественности.

Все виды сарком матки при иммуногис тохимическом исследовании имеют поло

или

Дакарбазин в/в капельно 300 мг/м2 1 р/сут, 3 сут

+

Доксорубицин в/в капельно 20 мг/м2 1 р/сут, 3 сут

+

Ифосфамид1 2,5 г/м2 в/в капельно 1 р/сут, 3 сут

(повторные курсы через 3—4 недели). Стандартные методы лечения больных саркомами матки IV стадии отсутствуют. У этих пациенток наряду с назначением симптоматических средств также может проводиться химио и лучевая терапия.

Оценка эффективности лечения

Эффективность химиотерапии зависит от гистологического строения опухоли. Так, в качестве химиотерапии первой линии относительно эффективен цисплатин, од нако его активность при использовании в качестве второй линии минимальна при смешанных мезодермальных саркомах, и это ЛС совершенно не эффективно при лейомиосаркоме. Ифосфамид эффекти вен у 32,2% больных со смешанными ме зодермальными опухолями, у 33% — при стромальных саркомах и лишь у 17,2% пациенток с лейомиосаркомой.

Критерии эффективности противо опухолевого лечения:

уменьшение размеров или исчезнове ние опухоли;

увеличение продолжительности жизни;

увеличение длительности безрецидив ного периода;

улучшение качества жизни пациенток.

Осложнения и побочные эффекты лечения

Побочные эффекты противоопухолевых ЛС зависят от специфических особенно

1Для предупреждения лекарственного цистита лечение ифосфамидом проводят на фоне в/в

введения месны:

Месна в/в 2,5 г/м2 1 р/сут, с 1 го по 4 й день в/в инфузии.

стей и дозы ЛС, от продолжительности лечения. К ним относятся тошнота, рвота, потеря аппетита, аллопеция, снижение лейкоцитов и тромбоцитов, повышенная восприимчивость к действию инфекцион ных агентов.

Прогноз

Прогноз при саркомах матки весьма серь езен.

Пятилетняя выживаемость пациенток с:

лейомиосаркомами — 48%;

карциносаркомами — 27%;

эндометриальными саркомами — 57%. Более благоприятен прогноз после хирур гического лечения при условии локализа ции опухоли в миоматозном узле, при этом пятилетняя выживаемость превы шает 60%.

Рецидивы опухоли возникают у 44% па циенток с гомологичными опухолями и у 63% — с гетерологичными.

Литература

1.Лазарева Н.И., Кузнецов В.В., Козачен ко В.П. и др. Карциносаркома матки. Вест. РОНЦ РАМН, 1999; 1: 54—61.

2.Лазарева Н.И., Кузнецов В.В., Нечушки на В.М., Захарова Т.И. Злокачественные мезенхимальные опухоли женских по ловых органов. Акуш. гин., 2003; 1: 7—11.

3.Dinh T.A., Oliva E.A., Fuller A.F. Jr., et al. The treatment of uterine leiomyosarcoma. Results from a 10 year experience (1990— 1999) at the Massachusetts General Hospital. Gynecol. Oncol. 2004; 92 (2): 648—652.

4.Giuntoli R.L. 2nd, Metzinger D.S., Di Marco C.S., et al. Retrospective review of 208 patients with leiomyosarcoma of the uterus: prognostic indicators, surgical management, and adjuvant therapy. Gynecol. Oncol. 2003; 89 (3): 460—469.

5.Szantho A., Balega J., Szabo I., et al. Adjuvant chemotherapy following sur gery in the management of uterine sarco mas. Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2003; 24 (5): 421—424.

Указатель описаний ЛС

Детоксицирующие ЛС

Кальция фолинат Месна

Противоопухолевые ЛС

Блеомицин

Винбластин

Винкристин

Дактиномицин

Ифосфамид

Метотрексат

Циклофосфамид

Цисплатин

Этопозид

Пузырный занос (полный и частичный) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .777

Инвазивный пузырный занос . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .777

Хориокарцинома . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .777

Трофобластическая опухоль плацентарной площадки . . . . .779

Трофобластическая болезнь (ТБ) — опухоль, разви вающаяся из элементов трофобласта.

Эпидемиология

ТБ встречается в разных регионах мира с неодинако вой частотой. В США она возникает в 1 случае из 1200 беременностей, в странах Юго Восточной Азии и Латинской Америки — в 1 из 200 беременностей.

По данным Российского онкологического центра, средний возраст пациенток с ТБ составляет 30 лет.

Частота различных форм ТБ:

полный пузырный занос (ПЗ) — 72,2% случаев;

хориокарционома — 17,5%;

частичный ПЗ — 5%;

другие формы — 5,3%.

Факторы риска возникновения ТБ:

возраст матери старше 40 лет;

браки между близкими родственниками;

недостаточное поступление с пищей витамина А и животных жиров.

Классификация

Под понятием трофобластической болезни объедине ны следующие опухоли:

полный и частичный ПЗ;

инвазивный (деструирующий) ПЗ;

трофобластическая опухоль на месте плацентарного ложа;

хориокарцинома.

Общепринятая классификация стадий злокачествен ной трофобластической опухоли по критериям FIGO представлена в таблице 56.9.

Этиология и патогенез

Перерождение трофобласта возможно как во время бе ременности, так и после нее. Возникновение ТБ связа

но либо с патологией хориального эпите лия, либо с нарушением иммунного и гор монального статуса женского организма.

Пузырный занос развивается во время беременности, характеризуется своеоб разными патологическими изменениями хориона в виде резкого увеличения раз меров ворсин. При полном ПЗ указанные изменения захватывают весь хорион, при частичном ПЗ — только некоторую его часть.

Инвазивный (деструирующий) ПЗ ха рактеризуется проникновением пузырь ков заноса в толщу стенки матки и мета стазированием в другие органы:

влагалище;

легкие;

головной мозг;

параметральную клетчатку.

Трофобластическая опухоль плацентар ной площадки чаще возникает после нор мальной беременности, в 5% случаев — после ПЗ. Встречается весьма редко. В большинстве случаев отмечается доб

рокачественное течение, однако в 10— 15% приобретает характер злокачествен ного новообразования. Опухоль устойчи ва к химиотерапии. Основным методом лечения является хирургический.

Хориокарцинома — злокачественная опухоль, развивающаяся из эпителия ворсин хориона.

В большинстве случаев хориокарцино ма развивается из клеток пузырного за носа, реже из клеток трофобласта, остав шихся в матке после аборта или родов.

Чаще всего хориокарцинома локализу ется в теле матки, реже в области патоло гической имплантации — в маточной тру бе, яичнике или брюшной полости (экто пическая хориокарцинома). Как правило, хориокарцинома локализуется в области нидации плодного яйца, имеет вид опухо ли различной величины, синевато багро вого цвета.

Рост опухоли может быть экзо или эн дофитным. При экзофитном росте хорио карцинома выступает в полость матки.

Эндофитный рост характеризуется внед рением опухоли в толщу миометрия вплоть до серозной оболочки матки.

Редко опухоль с самого начала располо жена в толще стенки матки, иногда обра зуется несколько очагов хориокарциномы.

Трофобластические клетки обладают способностью разрушать кровеносные со суды и проникать в их просвет, разносясь по организму женщины (гематогенные ме тастазы в легкие, влагалище, печень, голо вной мозг). Лимфогенное метастазирова ние встречается значительно реже. Харак терной особенностью опухоли является ее раннее инфицирование и некротизация.

Клинические признаки и симптомы

Наиболее характерные клинические при знаки ПЗ:

более быстрое, чем при нормальной бе ременности, увеличение размеров мат ки (не соответствующее сроку задерж ки менструации);

схваткообразные боли внизу живота;

маточное кровотечение (в крови можно обнаружить пузыревидные ворсины хориона).

Нередко развиваются токсикозы бере менных.

Клинически хориокарцинома матки

проявляется кровяными выделениями из половых путей, которые возникают после перенесенного ПЗ или аборта, реже после родов (иногда через несколько лет); уве личением матки.

При прорастании опухолью серозной оболочки матки возможно внутрибрюш ное кровотечение.

При локализации хориокарциномы в маточной трубе отмечаются сильные боли внизу живота, возможно обильное внут рибрюшное кровотечение, обусловленное разрушением серозного покрова маточ ной трубы.

При метастазах появляются признаки поражения соответствующих органов:

метастазы во влагалище (темно крас ные узлы) обнаруживают при осмотре с помощью влагалищных зеркал; при

разрушении кровеносных сосудов на блюдаются кровяные выделения из влагалища;

при метастазах в легкие возникают одышка, боли в грудной клетке, кашель с кровянистой мокротой;

при метастазах в головной мозг — голов ная боль, рвота, парезы и другие невро логические симптомы.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Диагностический минимум при подозре нии на ТБ включает:

физикальное обследование;

определение уровня β субъединицы хорионического гонадотропина (β ХГ) в крови и моче;

определение уровня трофобластического β глобулина (ТБГ) в сыворотке крови;

УЗИ органов брюшной полости, вклю чая малый таз;

рентгенографию легких;

КТ и МРТ брюшной полости и головно го мозга;

гистологическое исследование соскоба из полости матки.

Макроскопически при пузырном заносе

определяются резко увеличенные отеч ные ворсинки хориона различной величи ны с прозрачным содержимым. При мик роскопическом исследовании выявляется отек и ослизнение стромы ворсинок хори она, покрывающий их эпителий чаще на ходится в состоянии резкой пролифера ции, значительно реже — дегенерации.

Другой характерной особенностью ПЗ заноса является резкое уменьшение ко личества или даже полное отсутствие кровеносных сосудов в строме ворсинок хориона.

Хориокарцинома состоит из одних эпи телиальных элементов (клетки Лангхан са, синцитиальные элементы). Клетки Лангханса имеют полигональную форму, светлую цитоплазму и пузырьковидные ядра, в которых нередко встречаются фи гуры митозов. Синцитиальные элементы представляют собой массу цитоплазмы с расположенными в ней ядрами.

Дифференциальный диагноз

При подозрении на ПЗ и хориокарциному необходимо проводить дифференциаль ную диагностику со следующими состоя ниями:

неполным выкидышем;

задержкой частей плодного яйца в мат ке после аборта;

плацентарным полипом.

В случае поражения хориокарциномой маточной трубы необходимо проведение дифференциальной диагностики с внема точной беременностью.

Пузырный занос (полный и частичный)

Пузырный занос следует незамедлитель но удалить из матки.

Выбор метода в значительной степени зависит от срока беременности/величины матки. Применяют:

выскабливание;

пальцевое удаление с последующей ва куум аспирацией содержимого полости матки;

медикаментозное родовозбуждение при готовых половых путях;

кесарево сечение (в случае неэффек тивности попыток изгнания ПЗ медика ментозными методами, при больших размерах матки и кровотечении при за крытой шейке матки).

Инвазивный пузырный занос

Инвазивный ПЗ может быть диагности рован только при гистологическом иссле довании удаленной матки. Его лечение проводится по схемам, аналогичным тако вым у больных хориокарциномой матки.

Хориокарцинома

Профилактика хориокарциномы состоит в рациональном лечении ПЗ с применени ем по показаниям адъювантной химиоте рапии:

высокое содержание β ХГ и ТБГ в сы воротке крови в течение 4—8 недель по сле удаления ПЗ;

повышение уровня β ХГ и ТБГ, выяв ляемое при любом из трех исследова ний в течение 1 месяца;

клинические проявления прогрессиро вания ТБ (не восстанавливается менст руальный цикл, увеличиваются разме

ры матки).

Лечение пациенток с хориокарциномой

может включать:

хирургическое лечение (экстирпация матки с придатками или без них);

лучевую терапию;

химиотерапию.

Оперативное лечение

Показания к оперативному лечению:

маточное кровотечение, опасное для жизни пациентки;

угроза разрушения стенки матки опу холью;

неэффективность химиотерапии.

Лучевая терапия

Лучевая терапия в сочетании с химиоте рапией может быть использована в каче стве дополнительного метода лечения при метастазах в параметральную клет чатку и головной мозг (дистанционное об лучение) и во влагалище (внутриполост ное облучение).

Химиотерапия

Химиотерапия — один из наиболее рас пространенных методов лечения хори окарциномы, используется как в каче стве монотерапии, так и как один из элементов комбинированного лечения.

Химиотерапию при трофобластических опухолях проводят до исчезновения всех клинических признаков, нормализации уровня β ХГ в сыворотке крови, в отсутст вие остатков опухоли или ее метастазов (по данным УЗИ и рентгеновского исследо вания). После достижения этих критериев химиотерапия не прекращается, назнача ют еще 3 профилактических курса по тем же схемам и с такими же интервалами.

Выбор схемы лечения осуществляется в зависимости от определения степени

риска развития устойчивости опухоли к химиотерапии по шкале ВОЗ (табл. 56.10).

Общее число баллов определяется пу тем суммирования количества баллов для каждого прогностического признака:

менее 5 баллов — риск развития ус тойчивости опухоли к химиотерапии низкий;

5—7 баллов — умеренный риск развития устойчивости опухоли к химиотерапии;

более 8 баллов — высокий риск развития устойчивости опухоли к химиотерапии.

При низком риске может быть проведена монохимиотерапия:

Дактиномицин в/в капельно 300 мкг/м2 1 р/сут, 5 сут, повтор ные курсы через 2 нед или

Метотрексат в/в капельно или в/м 0,4 мг/кг 1 р/сут, 5 сут, повторные курсы через 2 нед, или в/в капельно или в/м 1 мг/кг1 на 1 е, 3 и, 5 е и 7 е сут, повторные курсы через каждые 7—10 сут или

1Для снижения токсичности метотрексата:

Кальция фолинат в/м 0,1 мг/кг через каждые 24 ч после введения мето трексата.

Этопозид в/в капельно 50—100 мг/м2 1 р/сут, 5 сут или внутрь 50 мг/м2 1 р/сут, 14 сут, интервал между курсами 10—14 дней.

При умеренном и высоком риске раз вития устойчивости опухоли к химиоте рапии или неэффективности монохимио терапии должна проводиться полихимио терапия по следующим схемам:

Дактиномицин в/в капельно 0,5 мг, на 1 е и 2 е сут

+

Метотрексат2 в/в капельно 100 мг/м2, затем в/в капельно в виде 12 часовой инфузии 200 мг/м2, на 1 е сут

+

Этопозид в/в капельно в виде 30 ми нутной инфузии 100 мг/м2, на 1 е и 2 е сут

+

Винкристин в/в капельно 1 мг/м2, на 8 е сут

+

2Для снижения токсичности метотрексата:

Кальция фолинат в/м или внутрь 15 мг через 24, 36, 48 и 60 ч после введения метотрексата.

+

Циклофосфамид в/в капельно в виде 30 минутной инфузии 600 мг/м2, на 8 е сут

(повторные курсы проводят через 1 не делю после окончания предыдущего)

или

Блеомицин в/в капельно или в/м 30 мг 1 р/нед, 12 нед

+

Цисплатин в/в капельно 20 мг 1 р/сут, 5 сут

+

Этопозид в/в капельно 100 мг/м2 1 р/сут, 5 сут

(курсы повторяют каждые 3 недели)

или

Винбластин в/в капельно 7 мг/м2, на 1 е сут

+

Ифосфамид1 в/в капельно 1,2 г/м2 1 р/сут, 5 сут

+

Цисплатин в/в капельно 20 мг/м2 1 р/сут, 5 сут

(курсы повторяют каждые 3—4 недели)

или

Блеомицин в/в или в/м 30 мг 1 р/нед, 12 нед

+

Винбластин в/в 0,2—0,3 мг/кг, на 1 е и 2 е сут

+

Цисплатин в/в капельно 20 мг/м2 1 р/сут, 5 сут или 100 мг/м2 на 1 е сут

(курсы повторяют каждые 3 недели).

В случае появления осложнений

(см. «Осложнения и побочные эффек ты лечения») лечение следует пре рвать и возобновить его только через 2—3 дня после исчезновения проявле ний.

1Для предупреждения лекарственного цистита лечение ифосфамидом проводят на фоне в/в

введения месны:

Месна в/в струйно 120 мг/м2 до введения ифосфамида, затем 1,2 г/м2 1 р/сут, 5 сут.

Трофобластическая опухоль плацентарной площадки

Опухоль устойчива к химиотерапии. Ос новным методом лечения является хи рургический.

Оценка эффективности лечения

Критерии излеченности ТБ:

восстановление менструального цикла;

уменьшение размеров матки до нор мальных;

нормализация содержания в сыворотке

крови β ХГ и ТБГ.

В течение 2 лет после перенесенного ПЗ женщина систематически должна обсле доваться гинекологом с периодическим определением в моче и сыворотке крови содержания β ХГ (1 раз в 2 недели до нор мализации показателей и в последующем каждые 6 недель в первые полгода, затем каждые 6 недель в последующие полгода).

Обязательным является ведение днев ника менструаций для оценки особенно стей менструальной функции.

При хориокарциноме после окончания химиотерапии в течение 2 лет осуществ ляют регулярное наблюдение за пациент кой, которое включает:

ведение дневника менструаций;

гинекологическое исследование и ос мотр молочных желез ежемесячно на 1 м году, один раз в 3 месяца на 2 м го ду, 1 раз в 4 месяца на 3 м году и 2 раза в год на 4 м и 5 м году, затем 1 раз в год;

УЗИ малого таза и рентгенография лег ких 1 раз в 2 месяца на 1 м году и далее 1 раз в год;

ежемесячное определение β ХГ на 1 м году, 1 раз в 3 месяца на 2 м году, 1 раз в 4 месяца на 3 м году и 2 раза в

год на 4 м и 5 м году, затем 1 раз в год. Обязательна гормональная контрацепция в течение 2 лет.

Осложнения и побочные эффекты лечения

Побочные эффекты химиотерапии:

Ошибки и необоснованные назначения

Основным методом лечения больных тро фобластическими опухолями является химиотерапия. Однако в клинической практике при этой патологии нередко про изводятся необоснованные хирургические вмешательства, обусловленные постанов кой неверного диагноза (подслизистая ми ома матки, внематочная беременность).

Прогноз

Прогноз при ПЗ серьезен из за опасности развития хориокарциномы. Женщине следует предохраняться от беременности в течение года. Повышение содержания β ХГ в течение 2 лет после перенесенного ПЗ указывает на необходимость тща тельного обследования для исключения хориокарциномы.

Частота излечения пациенток с хорио карциномой при I стадии составляет 96,7%, при II стадии — 85,7%, при III ста дии — 52,6% и при IV стадии — 7,1%.

Литература

1.Мещерякова Л.А., Козаченко В.П. Тро фобластическая болезнь: новый взгляд на лечение и мониторинг. Современная онкология, 2002; 4: 168—171.

2.Толокнов Б.О., Лактионов К.П., Га рин А.М. и др. Хориокарцинома матки (классификация, диагностика, лечение, прогноз). М., 2000.

3.Escobar P.F., Lurain J.R., Singh D.K., Bozorgi K., et al. Treatment of high risk gestational trophoblastic neoplasia with etoposide, methotrexate, actino mycin D, cyclophosphamide, and vin cristine chemotherapy. Gynecol. Oncol. 2003; 91 (3): 552—557.

4.Khan F., Everard J., Ahmed S., et al. Low risk persistent gestational trophoblastic disease treated with low dose methotre xate: efficacy, acute and long term effects. Br. J. Cancer. 2003; 89 (12): 2197—2201.

5.Van der Houwen C., Rietbroek R.C., Lok C.A., et al. Feasibility of central co ordinated EMA/CO for gestational tro phoblastic disease in the Netherlands. BJOG 2004; 111 (2): 143—147.