Роль медіаторів у регуляції судинних реакцій при запаленні:

Короткочасна ішемія, яка має запобігти можливій кровотечі, є наслідком виділення з ушкоджених ендотеліальних клітин ендотелінів – найпотужніших вазоконстрикторів, та катехоламінів і серотоніну, що вивільняються з ушкоджених тромбоцитів.

Артеріальна гіперемія спричинюється сукупною дією метаболітів із ушкоджених клітин (К⁺, Н⁺, СО₂, АДФ, АМФ, аденозіну, неорганічного фосфору) та БАР (гістаміну, кінінів, ПГЕ₂, ПГІ₂).

Венозна гіперемія виникає під впливом серотоніну, тромбоксану А₂, ПГF_2α та великих концентрацій гістаміну.

Механізми ексудації, тобто виходу рідкої частини крові з судин в тканини, були описані Старлінгом ще у 1909 році. Згідно з його класичною теорією перехід рідини із крові в тканини здійснюється крізь напівпроникну мембрану капілярів за такою формулою:

ФТ = ( ГТК+ОТТ) – (ГТТ+ОТК),

де ФТ – фільтраційний тиск; ГТК – гідродинамічний тиск крові на стінку капілярів; ОТТ – онкотичний тиск тканини; ГТТ – гідродинамічний тиск тканини; ОТК – онкотичний тиск крові.

При запаленні ГТК підсилюється внаслідок розвитку артеріальної та венозної гіперемії. ОТК зменшується, а ОТТ збільшується завдяки збільшенню проникності судинної стінки, через яку із крові в тканини починають переходити білки плазми крові. Крім того, збільшенню ОТТ сприяє гідролітичне розщеплення лізосомальними ферментами нейтрофілів макромолекул, оскільки онкотичний тиск визначається не розмірами, а кількістю молекул.

Регуляція збільшення проникності судинної стінки при запаленні:

а). рання фаза, яка триває від 5 до 30 хвилин після ушкодження, обумовлена заокругленням ендотеліоцитів і збільшенням проміжків між ними під впливом гістаміну, серотоніну, фактори комплементу, простагландинів, лейкотрієнів, брадикініну, калідину.

б). пізня фаза, максимум якої можливий між 5 годинами і 7 добами, пов'язана з впливом інтерлейкіну-1, ФНП, γ-інтерферону, які підсилюють трансцитоз (транспорт речовин крізь цитоплазму ендотеліоцитів шляхом піноцитозу ), і лізосомальних ферментів нейтрофілів, які руйнують базальну мембрану судин.

Еміграція лейкоцитів з просвіту судин крізь судинну стінку в міжклітинний простір осередку запалення відбувається у певній послідовності: спочатку емігрують нейтрофільні гранулоцити, потім моноцити і, нарешті, лімфоцити. За сучасними уявленнями, головний механізм еміграції лейкоцитів полягає у комплементарній ліганд-рецепторній взаємодії між лейкоцитами та компонентами судинної стінки. При цьому роль рецепторів виконують молекули клітинної адгезії, що експресуються на поверхні лейкоцитів і ендотеліоцитів під впливом певних медіаторів запалення. За нормальних умов такі молекули не функціонують і знаходяться у внутрішньоклітинних гранулах. Ці молекули поділяються на декілька родин:

Селектини – трансмембранні білки-рецептори, зовнішній (позаклітинний) кінцевий домен яких здатен зв'язувати олігосахариди, тобто є білком-лектином. Під впливом медіаторів запалення (ендотоксинів бактерій; фрагментів комплементу; факторів хемотаксису нейтрофілів, еозінофілів, базофілів; фактору активації тромбоцитів; лейкотрієну В₄; трансферину; цитокінів: інтерлейкіну-1, інтерлейкіну-8, γ-інтерферону, ФНП-α і –β) вивільняються із внутрішньоклітинних гранул і експресуються на мембрані ендотеліоцитів Е-селектини, на мембрані ендотеліоцитів і тромбоцитів – Р-селектини, а на поверхні лейкоцитів – L-селектини. Лігандами для Е-селектинів є олігосахаридвмісні молекули на мембрані нейтрофілів, для Р-селектинів – олігосахариди на всіх лейкоцитах, а для L-селектинів – на ендотеліальних клітинах.

Інтегрини – гетеродимерні (складаються з двох нековалентно зв'язаних субодиниць: α- і β-) трансмембранні глікопротеїнові рецептори, що еспресуються під впливом медіаторів запалення на мембрані лейкоцитів, фібробластів, тромбоцитів та клітинах деяких внутрішніх органів і зв'язують клітини з компонентами позаклітинного матриксу: фібронектином, колагеном і ламініном. Крім адгезії лейкоцитів і тромбоцитів, вони забезпечують діапедез лейкоцитів через судинну стінку, хоумінг лімфоцитів і прикріплення клітин до міжклітинної речовини, що забезпечує самоскладання тканин.

Білки суперродини імуноглобулінів – трансмембранні протеїни з п'ятьма-шістьма позаклітинними доменами, які експресуються під впливом інтерлейкіну-1, ФНП і γ-інтерферону на мембрані, переважно, ендотелію. Ці білки комплементарні різним інтегринам, а тому забезпечують адгезію і проходження лейкоцитів через судинну стінку.

Адресини – білки високого ендотелію венул, що забезпечують еміграцію, переважно, лімфоцитів.

Певна послідовність еміграції лейкоцитів пов'язана з тим, що першими під впливом медіаторів запалення експресуються Е-селектини, потім L- і Р-селектини, а інтегрини, білки суперродини імуноглобулінів і адресини з'являються на мембранах лейкоцитів і ендотеліоцитів значно пізніше. Тому, максимальна швидкість виходу нейтрофілів випадає на перші 2 години і значно знижується після 4-6 годин. Еміграція моноцитів починається разом з нейтрофілами, але сягає максимума за 16-24 години.

Еміграція кожного окремого лейкоцита відбувається в три етапи:

• Крайове стояння лейкоцитів або їх маргинація полягає в тому, що після експресії адгезивних молекул та їх взаємодії лейкоцити виходять із осьового кровотоку і котяться по ендотелію (англ. rolling), потім прикріплюються до ендотелію і „мостять” його зсередини.

• Діапедез або проникнення лейкоцитів крізь судинну стінку капілярів і венул. При цьому нейтрофіли і моноцити протискаються між ендотеліальними клітинами амебоподібним засобом, випускаючи псевдоподії. Лімфоцити, крім того, мають здатність проникати прямо крізь цитоплазму ендотеліальних клітин, не пошкоджуючи їх. Цей спосіб має назву емперіполез.

• Хемотаксис лейкоцитів до центру осередку запалення, що є першою стадією фагоцитозу.

Хемотаксис нейтрофілів стимулюється ендотоксинами бактерій, імунними комплексами, продуктами розпаду колагену і фібрину, фрагментами комплементу, нейтрофільним хемотаксичним фактором, інтерлейкіном-8, лейкотрієном В₄, ПГЕ₂, гістаміном, калікреїном, іонами водню. Хемотаксис моноцитів активується лімфокінами і продуктами розпаду нейтрофілів, але блокується Н⁺.

Якщо задача нейтрофілів полягає у знешкодженні патологічного інфекційного агента, то роль макрофагів, що утворилися із моноцитів-імігрантів, полягає, головним чином, в очищенні осередку запалення і утворенні протизапальних медіаторів, що руйнують (арилсульфатаза, гістаміназа, кініназа тощо) або нейтралізують (гепарин, хондроітинсульфат, інгібітори протеаз, антифосфоліпази, антиоксиданти, поліаміни, ліпоксини, інтерлейкін-10, гістамін через Н₂ рецептори) медіатори запалення. Тільки після знешкодження патологічного агента, затухання процесів альтерації та ексудації, очищення осередку запалення від уламків клітин і прозапальних факторів можлива репарація дефектів ушкоджених тканин.