8. Апоптоз

Апоптоз – это генетический механизм, посредством которого поддерживается количественное и качественное постоянство клеточной популяции путем сокращения избытка клеток, либо удаления нежизнеспособных клеток. Количественное постоянство поддерживается путем индивидуального и организованного удаления избытка клеток, популяция которых в данный момент превышает функциональные потребности (например, смерть миофибрилл при бездействии мышц, физиологическая инволюция органа – вилочковой железы, сокращение мышечной массы миометрия после родов). Качественное постоянство клеточной популяции поддерживается путем индуцированной смерти дефектных клеток, клеток, содержащих в геноме несовместимые с жизнью мутации, опухолевых клеток, клеток, инфицированных вирусами и т.д. Таким образом, апоптоз, хотя и инициируется клеточными патологическими процессами, представляет собой физиологический механизм регуляции тканевого гомеостаза.

Апоптоз – это реализация генетической программы клетки, запускающей контролируемую смерть – внутренней танатогенной программы, программы клеточного самоубийства в целях сохранения количественного и качественного клеточного гомеостаза всего организма. Апоптоз, в отличие от физиологической смерти и, особенно, в отличие от некроза, который охватывает целые клеточные популяции, является индивидуальным процессом, который разворачивается в отдельной клетке. Наряду с этим, в отличие от некроза, который провоцируется внеклеточными патогенными факторами (эндогенными и экзогенными), апоптоз инициируется внутренней генетической программой клетки.

Апоптоз может быть инициирован физиологическими факторами, но встречается также при патологических процессах.

Триггерные механизмы (механизмы инициирования апоптоза) – это различные сигналы отрицательного или положительного порядка. Специфическими положительными сигналами, запускающими процесс самоубийства клетки, могут быть клеточные повреждения, нанесенные разными патогенными факторами (механическими, физическими, химическими, биологическими и др.). Эти повреждения не приводят к немедленной смерти клетки, но являются необратимыми, что делает дальнейшее существование клетки невозможным. Положительными являются также и физиологические сигналы – например, глюкокортикоиды, которые элиминруют лимфоциты. К отрицательным апоптотическим сигналам относятся прекращение действия некоторых гормонов, которые в норме физиологически поддерживают существование определенных клеток. К отрицательным сигналам относятся факторы роста клеток, тестостерон, эстрогены, пролактин (при их отсутствии гибнут соответственно клетки простаты, эндометрия, молочной железы).

В патогенезе апоптоза выделяют несколько стадий.

На стадии инициации апоптоза происходит распознавание апоптотических (танатогенных) стимулов специфическими рецепторами, расположенными на клеточной мембране и последующая активация генетического механизма, контролирующего апоптоз.

В период исполнения генетической программы апоптоза происходит изменение проницаемости митохондриальной мембраны, уменьшение количества АТФ и образование активных форм кислорода, свободных радикалов.

В финальной стадии апоптоза происходит деградация клетки под действием многих факторов, главными из которых являются специфические энзимы (каспазы) и митохондриальные механизмы. Каспазы (название caspase происходит от названий аминокислот cysteine и aspartate) – это протеазы, каталитический центр которых представлен цистеином. Они расщепляют пептидные связи, следующие за аспарагиновой кислотой. Предшественники каспаз находятся в клетке в неактивной форме и активируются танатогенными сигналами. После запуска апоптоза митохондрии продолжают синтезировать АТФ. Это энергетически поддерживает процессы апоптоза, так как энергия необходима для поддержания целостности клеточной мембраны и предупреждения выхода клеточного содержимого во внеклеточное пространство, что является губительным для соседних клеток (при недостатке энергии, начавшийся апоптоз заканчивается банальным некрозом).

Биохимические апоптические процессы проявляются различными морфологическими изменениями в клетке. Соответственно, в процессе апоптоза выделяют несколько морфологических этапов.

Первый этап начинается с изоляции клетки, вступившей в процесс апоптоза, от соседних клеток путем дезорганизации клеточных структур – исчезают микроворсинки клеточной мембраны, десмосомы, комплексы межклеточной адгезии. Клетка теряет воду, а цитоплазма и ядро конденсируются, объем клетки уменьшается.

На следующем этапе происходит фрагментация (вакуолизация) клетки с образованием цитоплазматических включений, представляющих собой фрагменты клетки, заключенные в цитоплазматическую мембрану. Ядро конденсируется (кариопикноз), фрагментируется (кариорексис), а его части, в свою очередь, обволакиваются фрагментами ядерной мембраны.

На последнем этапе клетка полностью распадается на фрагменты, заключенные во фрагменты цитоплазматической мембраны – апоптические тельца. Последние фагоцитируются тканевыми макрофагами, эпителиальными клетками, гладкими миоцитами. Таким образом, вплоть до полного распада, клетки, подвергнутые апоптозу, сохраняют структурную и функциональную целостность клеточной мембраны, что требует затраты энергии. Целостность мембраны удерживает внутри клетки (или в пределах апоптического тельца) внутриклеточные компоненты (электролиты, энзимы, биологически активные вещества), которые губительны для соседних клеток, могут вызвать воспаление (что и происходит при обычном некрозе).

Апоптоз - феномен изначально физиологический, но может включаться также в патогенез различных болезней.

Существуют болезни, при которых, несмотря на наличие танатогенных стимулов (например, летальных мутаций, малигнизации клетки, появления запрещенного антигена non-self, инфицирования вирусами) клетка не вступает в процесс апоптоза, что своевременно устранило бы мутантные и опухолевые клетки, носительниц антигена non-self, носительниц вирусной инфекции и остановило бы развитие болезни. В этом случае клетка выживает, и в организме разворачиваются патологические процессы – размножение и инвазия мутантных клеток, опухолевых клеток, аутоиммунные реакции и повреждение здоровых клеток, размножение вирусных частиц – все это зачастую имеет фатальные последствия для организма.

Другую категорию представляют болезни, проявляющиеся усилением процессов апоптоза либо несанкционированным апоптозом, что приводит к сокращению клеточной популяции соответствующих тканей (например, остеопороз, СПИД, нейродегенеративные заболевания).