7. Клеточные дисметаболизмы (дистрофии)

Клеточный дисметаболизм (дистрофия) – типический патологический процесс, вызванный нарушениями метаболизма на общем или клеточном уровне, который проявляется функциональными нарушениями и структурными изменениями клетки. По степени повреждения клетки дистрофии могут быть с преимущественными нарушениями функций или с преимущественными изменениями структуры, обратимыми и необратимыми. В соответствии с нарушенным метаболизмом дистрофии могут иметь преобладающий моновалентный характер (с нарушениями обмена одного типа веществ – белков, липидов, углеводов, минералов, воды) или поливалентный характер – с нарушением обмена нескольких веществ.

Дистрофии (за исключением врожденных дистрофий) не представляют собой отдельных нозологических единиц, а лишь синдромы в составе болезней.

В отношении объема патологических изменений дистрофии бывают общими, охватывающими большинство тканей организма и местными, с преимущественным поражением одного органа (дистрофия печени, почек, миокарда).

В отношении первично нарушенного обмена веществ выделяют белковые, липидные, углеводные, минеральные дистрофии.

Этиология

В зависимости от происхождения дистрофии делятся на следующиен виды:

1. врожденные дистрофии;

б) приобретенные дистрофии.

Общими причинами врожденных дистрофий являются наследственные факторы, которые обусловливают врожденные клеточные энзимопатии – отсутствие, дефект или дефицит клеточных ферментов. В результате подобных аномалий в клетке накапливается субстрат реакции, катализируемой соответствующим ферментом. Например, врожденное отсутствие глюкозо-6-фосфатазы, для которого субстратом действия является гликоген, приводит к невозможности гликогенолиза и избыточному накоплению в клетках гликогена. В других случаях энзимопатий происходит синтез и накопление в клетке аномальных веществ.

Общими причинами приобретенных дистрофий являются факторы, провоцирующие клеточные повреждения, нарушения клеточного метаболизма либо метаболизма на уровне организма. К факторам, вызывающим клеточные повреждения относятся механические, физические, химические, биологические, клеточную гипоксию, дефицит энергии, нарушение трансмембранного транспорта питательных веществ, нарушение экзоцитоза внутриклеточных веществ, подлежащих выведению из клетки. К общим нарушениям метаболизма, которые вызывают клеточные дистрофии, относятся нарушения углеводного, липидного, белкового гомеостаза. При этих метаболических дисгомеостазах инфильтрация клеточных структур и интерстициального пространства белками, липидами, углеводами.

Патогенез.

Основной патогенетический механизм дистрофий – это первичные или вторичные нарушения ферментных систем клетки с последующими нарушениямми белкового, липидного и углеводного метаболизма и соответствующими изменениями клеточных функций и субклеточных структур.

В патогенезе клеточных дистрофий имеют значение несколько механизмов.

При врожденных энзимопатиях дефекты генетического аппарата (которые проявляются отсутствием, недостатком или дефектом гена, ответственного за синтез ферментов) приводят к клеточным дистрофиям путем нарушения процессов синтеза, запасания, мобилизации и использования питательных веществ (белков, жиров, углеводов).

Прообретенные клеточные повреждения вызывают дистрофии путем различных патогенетических механизмов.

Дефицит энергии – это самый частый механизм возникновения дистрофических процессов, а наиболее частыми причинвми дефицита энергии являются гипоксия любого генеза, ишемия, дефицит питательных веществ, прямое нарушение окислительных процессов (например, интоксикации, авитаминозы и др.). Дефицит энергии снижает анаболические процессы в клетке – синтез гликогена из глюкозы, синтез фосфолипидов и липопртотеинов из триацилглицеридов, синтез белков из аминокислот и др. Впоследствии происходит накопление несипользованных веществ (например, моносахаридов, триацилглицеридов, кетоновых тел, аминокислот), которые наполняют клетку, приводя к соответствующей дистрофии. Аналогичным образом дефицит энергии нарушает межклеточный транспорт, создавая дефицит или избыток запасаемых веществ.

Свободные радикалы и перекисное окисление липидов – это вторая универсальная причина клеточных повреждений и дистрофий. Образование свободных радикалов кислорода и галогенов – это физиологический механизм, направленный на устранение из внутренней среды ксенобионтов (включая живые организмы). С другой стороны, образованные в избытке либо не удаленные вовремя из-за недостаточности антиокислительных систем, свободные радикалы становятся патогенными, вызывая повреждение клеточных структур посредством продуктов перекисного окисления липидов мембраны. В результате возрастает проницаемость биологических мембран, в гиалоплазму выходят лизосомальные ферменты, происходит набухание митохондрий и нарушение процессов окислительного фосфорилирования, деструктуризация ядра и нарушение генетических процессов, синтез и высвобождение простагландинов. В норме этим процессам противостоят естественные антиоксидативные системы – альфа-токоферол, каротиноиды, рибофлавин, супероксиддисмутаза, каталаза, глютатионпероксидаза. В случае абсолютной или относительной недостаточности этих ферментов, образование свободных радикалов ведет к дистрофии или даже к смерти клетки. Дистрофия посредством интенсификации процессов перекисного окисления наступает при гипоксии, ишемии, интоксикацмях, гиперсекреции катехоламинов и др.

Внутриклеточное накопление кальция – это третий патогенетический механизм дистрофий. Биологическая роль внутриклеточного кальция заключается в инициации процессов активации клетки (нейрон, миоцит, тромбоцит), сокращения миофибрилл, активация многих ферментных систем. В клетке в состоянии покоя кальций концентрирован в цистернах эндоплазматического ретикулума за счет его активного захвата из гиалоплазмы. «Закачивание» кальция в эндоплазматический ретикулум осуществляется Ca⁺⁺/Mg⁺⁺ зависимой АТФазой активным транспортом, против градиента концентрации с потреблением энергии. При активации клетки кальций высвобождается из цистерн в гиалоплазму, играя роль внутриклеточного посредника (мессенджера), который осуществляет сопряжение физиологических процессов. В миоцитах кальций сопрягает возбуждение и сокращение, в нейронах – возбуждение и высвобождение медиатора, в тромбоцитах – активацию и секрецию депонированных веществ. После выполнения специфического клеточного эффекта (возбуждение, сокращение), кальций из гиалоплазмы вновь «закачивается» в эндоплазматический ретикулум тем же энзимом - Ca⁺⁺/Mg⁺⁺ зависимой АТФ-азой. Таким образом, состояние покоя клетки соответствует депонированиию кальция в эндоплазматическом ретикулуме и его низкой концентрации в гиалоплазме, а активация клетки – выходу кальция из эндоплазматического ретикулума и его высокой концентрации в гиалоплазме. Внутриклеточный гомеостаз кальция обеспечивается взаимодействием двух парных процессов: а) проникновением в клетку из интерстиция и выведением из клетки в интерстиций через цитоплазматическую мембрану и б) высвобождением из эндоплазматического ретикулума в гиалоплазму и обратным захватом из гиалоплазмы в эндоплазматический ретикулум.

При нарушении транслокации кальция и задержке его в гиалоплазме возможны дистрофические процессы, вызываемые непосредственно самими ионами кальция. Причинами накопления кальция в гиалоплазме могут быть повреждения клеточной мембраны (увеличение проницаемости и рост свободного потока кальция в клетку из эндоплазматического ретикулума или интерстициального пространства., ингибирование АТФ-азы или дефицит энергии, что снижает процессы выведения кальция в интерстиций или эндоплазматический ретикулум. Механизм повреждающего действия кальция заключается в активации фосфолипазы A2, протеаз, АТФаз и эндонуклеаз, которые расщепляют соответственно мембранные фосфолипиды, клеточные белки, АТФ и ядерные нуклеопротеиды. Таким образом, кальций – это триггер аутокаталитических механизмов и дистрофических процессов при гипоксии и ишемии. К тому же, проникновение кальция в митохондрии арушает процессы окислительного фосфорилирования с последующим дефицитом энергии. Кальций вызывает также активацию лизосомальных ферментов с инициацией процессов внутриклеточного переваривания и аутолиза клетки.

Внутриклеточное накопление избытка жирных кислот – важный механизм липидной клеточной дистрофии. Этот механизм заключается в проникновении липидов из крови (в случае гиперлипидемии), в избыточном синтезе внутриклеточных липидов параллельно с недостаточной их утилизацией в катаболических и анаболических процессах (липолизе, синтезе фосфолипидов, липопротеинов). Внутриклеточные жирные кислоты подвергаются процессам перекисного окисления с образованием пероксидов, которые повреждают цитоплазматические мембраны, мембраны митохондрий, лизосом, эндоплазматического ретикулума и др., активируют фосфолипазу A2, фиксируют катионы с образованием мыл и провоцируют внутриклеточный ацидоз.

Лизосомальный механизм дистрофий заключается в неспецифической активации лизосом, росте проницаемости их мембран, выходе в цитоплазму гидролитических ферментов и инициировании аутолиза.

Внутриклеточный ацидоз, обусловленный активацией анаэробного гликолиза и накоплением лактата, кетоновых тел и жирных кислот, ингибирует окислительные процессы, генерирование и транспорт АТФ, дестабилизирует мембрану клеточных органелл, усугубляет дефицит энергии в клетке.

Катехоламины в избыточном количестве также повреждают клетку и запускают дистрофические процессы путем различных механизмов: стимулированием функции клетки, что создает относительный дефицит энергии, активацией гликолиза с накоплением молочной кислоты и ацидозом, активацией липолиза с образованием избытка жирных кислот, дестабилизацией мембран лизосом с гидролитическим аутолизом клетки, интенсификацией процессов перекисного окисления липидов.

К общим дисметаболизмам, вызывающим дистрофии относятся гипергликемия, галактоземия, гиперлипидемия, гиперхолестеролемия, которые приводят к инфильтрации межклеточного пространства и клеток соотвествующими веществами, перенапряжению и истощению метаболических систем с последующей дистрофией клетки.

Проявления клеточных дистрофий

Клеточные дистрофии проявляются изменениями структуры и фунции клетки.

Ультраструктурные морфологические изменения в большинстве клеток носят неспецифический, стереотипный характер. Они выражаются набуханием митохондрий, повреждением их крист, уменьшением и дислокацией мембран эндоплазматического ретикулума и аппарата Гольджи с разрушением рибосом, цитоплазматическим отеком, поврежеднеми мембран клеточных органелл и цитоплазматической мембраны с увеличением проницаемости. Конечными последствиями этих процессов являются разрушение лизосом и выход в гиалоплазму ферментов, разрушение ядра, некроз клетки. К специфическим изменениям клеточных дистрофий относятся нарушения метаболизма, характерные для поврежденных ферментативных систем с накоплением неметаболизированных веществ (отложение гликогена, липидов, аномальных белков, катаболитов).

Маркерный (патогномоничный) признак врожденных клеточных дистрофий - это выявление соответствующего локуса в геноме, ответственного за нарушение синтеза соответствующего фермента.

Изменения внутриклеточных структур при дистрофии приводят к функциональным нарушениям. Таким образом, дистрофический процесс состоит из метаболических, функциональных и структурных нарушений клетки.

В соответствии с первично нарушенным метаболизмом, дистрофии делятся на белковые, липидные, углеводные и минеральные. Следует отметить, что это деление носит относительный характер и условно, поскольку метаболизм всех питательных веществ находится в тесной взаимосвязи, а нарушение обмена одного вещества неизбежно вызовет нарушения метаболизма других веществ.

В соответствии с преимущественной локализацией дистрофического процесса (с преимущественным поражением различных клеточных структур), дистрофии делятся на паренхиматозные - преимущественное поражение специализированных клеток органов), мезенхимальные - с преимущественным поражением неспецифических мезенхимальных элементов органов и смешанные - одновременное повреждение и паренхиматозных и мезенхимальных структур.

Паренхиматозные дистрофии представляют собой метаболические нарушения в высокодифференцированных и специализированных клетках паренхимы органа. Мезенхимальные дистрофии поражают клетки мезенхимального происхождения и межклеточные структуры. В настоящее время это разделение считается не совсем оправданным, поскольку даже структуры, которые считаются мезенхимой (соединительная ткань) содержат не только “мезенхимальные элементы” (коллагеновые и эластические волокна, основное вещество), но также и “паренхиму” (высокодифференцированные и специализированные клетки - фибробласты, мастоциты, плазмоциты). Более того, дистрофические изменения во внеклеточных структурах в большинстве случаев являются результатом патологической активности “паренхимы” соединительной ткани – фибробластов, мастоцитов, плазмоцитов. Лишь в случае нарушений трансэндотелиального транспорта, возникающих вследствие повышенной проницаемости сосудистой стенки или при общих дисметаболизмах, имеет место выход веществ из сосудистого русла, накопление их в интерстициальном пространстве и дистрофические изменения в “мезенхиме” интерстиция независимо от активности паренхиматозных клеток.

Формы паренхиматозных клеточных дистрофий

Паренхиматозные диспротеинозы – это формы дистрофии с преимущественным нарушением физико-химических свойств цитоплазматических белков, при которых в цитоплазме происходит образование белковых включений. В дальнейшем белковые дисметаболизмы приводят к нарушению водно-солевого метаболизма и гипергидратации клетки – внутриклеточному отеку. К морфопатогенетическим механизмам диспротеинозов относятся: инфилтрация клекти внеклеточными белками, синтез и накопление в цитоплазме аномального белка, внутриклеточная трансформация изначально нормальных белков, декомпозиция (фанероз) белков с образованием аномалных катаболитов. Конктретными формами диспротеинозов являются зернистые, гиалиновые, гидропические дистрофии. Считается, что эти дистрофии не являются самостоятелными формами, а лишь разными этапами дегенерации клетки. Финальным итогом диспротеинозов является некроз – смерть клетки.

Причинами дистрофий являются клеточные повреждения, вызванные физическими, химическими, биологическими факторами, нарушениями энергогенеза, гипоксией, нарушениями гемоциркуляции и лимфоциркуляции, воспалительным процессом, интоксикациями. Чаще всего повреждаются почки, миокард и печень.

Типичные морфологические проявления зависят от формы диспротеинозов. Например, при зернистой дистрофии в цитоплазме возникают белковые включения. К неспецифическим проявлениям относится помутнение цитоплазмы, набухание митохондрий, разрушение крист митохондрий. При гиалиновой дистрофии в цитоплазме образуются гиалиновые включения – белковое вещество стекловидного характера. При гидропической дистрофии клеточная цитоплазма содержит вакуоли, наполненные жидкостью.

Паренхиматозные дислипидозы – это липидные дистрофии паренхимы органов (печени, миокарда, почек), которые морфологически проявляются чрезмерным накоплением нормальных липидов в адекватных местах (в жировой ткани), накоплением нормальных липидов в неадекватных местах (в паренхиматозных органах) либо накоплением структурно измененных липидов. В зависимости от типа липидов различают дистрофии с накоплением триацилглицеридов (нейтральных жиров), ганглиозидов, цереброзидов, сфингомиелинов.

Жировая дистрофия встречается чаще в печени, миокарде и почках. Преимущественный патогенетический механизм их развития – это инфильтрация клеток липидами крови. Это наблюдается в случае нарушения общего метаболизма липидов (алиментарная, транспортная, ретенционная гиперлипидемия), нарушения использования липидов в процессах синтеза липопротеинов и фосфолипидов, нарушения катаболизма липидов – внутриклеточного липолиза, окисления жирных кислот, а также в случае синтеза аномальных неутилизируемых липидов, трансформации и декомпозиции липидов.

Жировая дистрофия печени представляет собой длительное избыточное накопление жиров в гепатоцитах. Она проявляется несколькими морфологическими вариантами: чистая жировая дистрофия, дистрофия, ассоциированная с мезенхимальной реакцией и фиброз (цирроз).

Причинами жировой дистрофии печени являются следующие процессы: а) избыточное проникновение липидов в гепатоциты из крови при алиментарной, транспортной и ретенционной дистрофии; б) избыточный синтез в гепатоцитах жиров из жирных кислот при транспортных гиперлипидемиях; в) токсическое повреждение гепатоцитов с блокадой катаболизма жиров (липолиза, окисления жирных кислот), нарушением синтеза липопротеинов, фосфолипидов; г) дефицит белков, необходимых для синтеза липолитических ферментов; д) врожденные энзимопатии.

В этиологии жировой дистрофии печени чаще всего фигурирует интоксикация этанолом, сахарный диабет, избыточное потребление жиров и углеводов, интоксикация гепатотоксическими веществами. Каждая из этиологических форм имеет специфические механизмы и черты.

В основе жировой дистрофии миокарда лежат три патогенетических механизма: гиперлипидемия с избыточным проникновением жирных кислот из крови в кардиомиоцит, нарушения внутриклеточного метаболизма липидов и дезинтеграция липопротеиновых комплексов в составе клеточных структур. Самые частые причины – это гипоксия миокарда, интоксикации фосфором, хлороформом, дифтерия.

Жировая дистрофия почек поражает преимущественно дистальные и собирательные трубочки и встречается при нефротических синдромах.

К дистрофиям также относятся тезаурисмозы – врожденные болезни, дефекты ферментов, катаболизирующих липиды и углеводы. Они проявляются накоплением в клетке большого количества питательных веществ, которые не могут быть метаболизированы из-за отсутствия соответствующего фермента. К тезаурисмозам относятся липидозы и гликогенозы.

Последствия дистрофии. Клеточные дистрофии приводят к другим клеточным патологическим процессам (апоптозу, некрозу), к патологическим процессам в ткани и органе (воспалению, атрофии, склерозу) и к интегральным процессам (сердечной, почечной, печеночной недостаточности, недостаточности эндокринных желез).