Клеточные онкогены — промоторы опухолевого роста

Представление о канцерогенезе в настоящее время связывают с возможностью канцерогенных агентов вызывать повреждения генома клеток, вызывающие активацию клеточных онкогенов и/или инактивацию антионкогенов. Связь канцерогенеза с этими генами не случайна, так как именно они участвуют в регуляции клеточного цикла, контролируют пролиферацию и дифференцировку клеток.

В 1976 г. у птиц, а в 1978 г. у млекопитающих был обнаружен участок ДНК, гомологичный вирусным онкогенам. В активном состоянии такие участки называют клеточными онкогенами, в неактивном — протоонкогенами.

Протоонкогены — нормальные гены клеток. В зрелых тканях они, как правило, неактивны. Активация протоонкогенов и превращение их в клеточные онкогены происходят при опухолевом росте, а также в ходе эмбриогенеза. Активация ряда клеточных онкогенов возможна при пролиферации и дифференцировке клеток в очагах репаративной регенерации.

Клеточные онкогены кодируют синтез белков, называемых онкобелками (онкопротеинами). Многие известные онкопротеины участвуют в передаче сигналов от клеточной мембраны к определённым генам клеток. Это значит, что большинство факторов роста и других цитокинов в той или иной степени могут взаимодействовать с онкобелками.

По функциональной активности и структурному сходству с элементами сигнальной митогенетической цепочки все онкобелки (рис. 7-2) делят на онкобелки — гомологи факторов роста (c-sis, int-r, k-fgt и др.), онкобелки — гомологи рецепторов к факторам роста (c-erb B, c-erb A и др.), онкобелки, связанные с работой рецепторов, аналоги G-белка (c-ras), протеинкиназные белки (c-src, c-fps, c-fes, c-abl, c-met), онкобелки, передающие ростовые сигналы на ДНК (c-fos, c-jun, c-myc и др.).

Рис. 7-2. Распределение онкопротеинов в клетке.

Для того чтобы стимулировать пролиферацию клеток, необходимо превращение протоонкогенов в клеточные онкогены. Основные механизмы активации протоонкогенов:

 инсерционная активация — активация под действием встроенных в геном генов (вирусных);

 активация при транслокации участка хромосомы с встроенным в него протоонкогеном;

 активация путём амплификации (умножения копий) протоонкогена;

 активация при точечных мутациях протоонкогенов (рис. 7-3).

Рис. 7-3. Механизмы активации протоонкогенов.

Инсерционная активация происходит при участии РНК-, реже ДНК-вирусов. Они могут встраиваться в геном клетки и своими генами модулировать активность близлежащих клеточных генов, в том числе, протоонкогенов. Ретровирусы могут быть носителями вирусного онкогена или играть роль активаторов онкогенов (эннсеров).

Транслокация участков хромосом в клетках может приводить к контакту протоонкогенов с сильными эннсерами, например, при лимфоме Беркитта и хроническом миелолейкозе.

● Лимфома Беркитта. Наблюдают реципрокную транслокацию участков хромосом 8 и 14. В результате происходит транслокация участка хромосомы 8q24, содержащего c-myc, на участок хромосомы 14-14q32, в зону действия гена тяжёлых цепей иммуноглобулина. В 10% случаев возможен другой вариант реципрокной транслокации с встраиванием участка 8q24, несущего c-myc, в хромосому 2, вблизи генов лёгких цепей иммуноглобулина. Активные гены иммуноглобулина выступают в роли эннсеров по отношению к клеточному онкогену c-myc.

● Хронический миелоидный лейкоз человека. Характерен специфический генетический дефект — филадельфийская хромосома (результат реципрокной транслокации между хромосомами 9 и 22). Участок хромосомы 9, несущий протоонкоген с-abl, оказывается на фрагменте хромосомы 22. Там формируется новый ген-гибрид c-abl-bcr, его белок обладает тирозиназной активностью.

Амплификация клеточного онкогена проявляется в увеличении числа его копий и может захватывать как отдельные гены, так и целые участки хромосом. При этом возможно появление добавочных мелких хромосом. Амплификация описана для c-myc и с-ras при раке лёгкого, мочевого пузыря, толстой кишки, поджелудочной железы. Амплификация N-myc найдена при нейробластоме в 38% случаев и коррелирует с плохим прогнозом для пациентов. Амплификация c-neu, чей онкобелок гомологичен рецепторам к фактору роста эпидермиса, — неблагоприятный прогностический критерий при раке молочных желёз. Накопление в клетках карциномы онкопротеина c-neu приводит к усиленному связыванию факторов роста, синтезируемых самими опухолевыми клетками (ТФР-α), что стимулирует рост опухоли по аутокринному механизму.