Гетерогенные антигены

Это антигены, обнаруживаемые в других нормальных тканях, например, почечные антигены в опухолях печени. В процессе малигнизации происходит изменение антигенных свойств тканей.

Типы изменения антигенных свойств тканей при малигнизации - “антигенная альтерация”.

Антигенное упрощение - утрата изоантигенов и снижение синтеза других антигенов. Опухоли могут утрачивать антигены, характерные для нормальной ткани. Например, утрата специфичных для щитовидной железы микросомальных антигенов при раке щитовидной железы. Утрата антигенов HLA. Недостаток в опухолевых клетках антигенов МНС I коррелирует со злокачественностью. Клетки, не содержащие антиген МНС I кл способны “ускользать” от цитотоксического действия Т-лимфоцитов.

Антигенная дивергенция - приобретение данной опухолевой тканью антигенов, которые свойственны другим тканям. В опухоли печени выявляется антиген, в норме характерный для почки, а в опухоли почки (аденокарциноме) – антигены, типичные для печени и легких. Гетероорганные антигены в опухолях не являются чужеродными для организма и поэтому не могут индуцировать противоопухолевый иммунитет.

Реверсия антигенов – появление антигенов, существовавших в данной ткани в эмбриональном периоде. Неэффективность противоопухолевого иммунитета объясняют естественной толерантностью к эмбриональным антигенам или их блокирующим действием.

Изменения поверхности опухолевых клеток:

1. Уменьшение экспрессии антигенов МНС I кл, утрата молекул CD80/86, распознаваемых корецептором CD28, в результате чего развивается анергия клетки.

2. Наличие гетероорганных антигенов.

3. Наличие эмбриональных антигенов.

4. Маскировка антигенов опухолей инертными веществами; сиаломуциновое покрытие антигенов опухоли.

5. Низкая концентрация поверхностных рецепторов и антигенов.

Все это делает опухоль малочужеродной и малоиммуногенной и приводит к тому, что опухолевые клетки вызывают слабую иммунную реакцию и становятся менее чувствительными к ЦТЛ. Рост и развитие опухоли обусловлены рядом причин и прежде всего состоянием механизмов противоопухолевой защиты (противоопухолевым иммунитетом).

Факторы, участвующие в развитии опухоли:

• Антибластомные

• Иммунорезистентности опухоли

• Пробластомные, усиливающие рост опухоли

• Пробластомные, подавляющие иммунитет

Антибластомные иммунные факторы:

Клеточные: ЦТЛ, ЕК и К-клетки, активированные макрофаги,

Гуморальные: антиген-специфические антитела, ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО, ИФН, факторы иммунорезистентности опухоли.

Факторы иммунорезистентности опухоли:

• Слабая иммуногенность опухолевых антигенов

• Постоянная модификация антигенов

• Селекция иммунологически устойчивых клеток

• Потеря экспрессии антигенов HLA I класса

• Выделение растворимых опухолевых антигенов

• Экспрессия на поверхности опухолевых клеток рецепторов к различным ростовым факторам

• Приобретение резистентности к апоптозу: потеря рецептора к ФНО, появление на мембране FasL.

• Продукция опухолевыми клетками ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО

Пробластомные факторы, подавляющие иммунитет:

• Супрессивные вещества, продуцируемые лимфоцитами и макрофаги

• Блокирующие антитела

• ЦИК

• ПГЕ2

• ИЛ-10

• ТФРβ, подавляющий продукцию цитокинов (ИЛ – 12), созревание Т-киллеров, экспрессию рецепторов к цитокинам

• Иммуносупрессивная терапия

Пробластомные факторы, усиливающие рост опухоли:

• Фактор роста опухоли, продуцируемый макрофагами

• ИЛ-2

• ИЛ-6

• ИФНγ

• Фактор роста сосудистого эндотелия

• ИДС: а) нарушение созревания ЦТЛ; б) нарушение функции АПК

Лечение (общие принципы)

1. радикальная хирургическая операция

2. химиотерапия и (или) облучение

3. иммунотерапия рака

Подходы к иммунотерапии.

• Уменьшение размеров опухоли (хирургическая операция, облучение, химиотерапия)

• Стимуляция антигеннеспецифических эффекторных механизмов (вакцина БЦЖ)

• Применение препаратов цитокинов: ФНО, ИЛ-2, КСФ, ИНФ

• Применение иммуноцитов: лимфокинактивированных киллеров (ЛАК); введение ЛАК + ИЛ-2. Хороший эффект при раке почки, прямой кишки, некоторых меланомах.

• Активная иммунизация путем применения аутогенных опухолевых вакцин и гибридных вакцин, состоящих из опухолеассоциированных антигенов, слитых с цитокинами.

• Пассивная иммунизация (МКА, конъюгированные с токсическими (рицин) и противоопухолевыми препаратами , усиливают разрушение опухоли.

• Генотерапия опухолей – лежит в основе создания противораковых вакцин на основе введения в опухолевую клетку генов: цитокинов и их рецепторов; опухолеассоциированных антигенов;вирусов и т.д.

Клинические испытания противоопухолевых вакцин особенно активно проводятся в США по программам Национального института рака (40% Эффективность у больных меланомой при использовании вакцины, включающей вирусный вектор+ меланомный антиген+ИЛ-12).