36. Зависимость действия лекарств от возраста, пола и индивидуальных способностей организма. Значение суточных ритмов.

1. Возраст – изменения действия ЛС, связанные с возрастом, особенно сильно проявляются у лиц крайних возрастных групп: новорожденных и детей и людей старше 60 лет.

• дети – область фармакологии, занимающаяся изучением особенностей действия ЛС на детский организм, называется педиатрическая фармакология. Отдельно рассматривается действие ЛС на новорожденных (до 4 нед.) и на плод в последнем триместре беременности (от 24 нед. до родов) – перинатальная фармакология. Дети имеют более высокую чувствительность к ЛС, чем взрослые. Они существенно отличаются по скорости всасывания, распределения, метаболизма и выведения. Это связано с тем, что у них низкая интенсивность метаболических процессов (вследствие недостаточности ферментов, метаболизирующих ЛС), сниженной функцией почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием эндокринной, нервной и других систем. Поэтому детям ЛС назначают в меньших дозах, чем взрослым, а некоторые препараты не назначают вообще. Уменьшение дозы препарата связано также с тем, что у детей меньше масса тела. При назначении детям ядовитых и сильнодействующих ЛС руководствуются специальными таблицами, приведенными в Государственной фармакопее. Нельзя рассчитывать дозу ребенку, исходя из взрослой дозы. Каждое ЛС надо назначать в дозе, характерной для определенного возраста.

• пожилые люди – в пожилом и старческом возрасте фармакокинетические процессы протекают медленно. Изменение скорости всасывания связано прежде всего с уменьшением кислотности желудочного сока, уменьшением кровотока в кишечнике, угнетением систем активного всасывания, снижения активности микросомальных систем в печени, снижением выведения ЛС почками. Распределение ЛС может изменяться за счет снижения связывания их с белками, снижением кровотока в органах и тканях. Поэтому людям старше 60 лет необходимо дозу препаратов, угнетающих ЦНС, а также сердечных гликозидов и мочегонных снизить на ½, а дозы других сильнодействующих и ядовитых веществ – на 2/3. Изучением особенностей действия и применения ЛС у пожилых людей занимается гериатрическая фармакология.

2. Пол – эксперименты на животных и клинические наблюдения свидетельствуют, что существуют половые различия в метаболизме ЛС и чувствительности к различным фармакологическим воздействиям. Так, вследствие того, что мужские половые гормоны стимулируют синтез микросомальных ферментов печени, элиминация некоторых ЛС у мужчин проходит быстрее. В связи с повышенной активностью алкогольдегидрогеназы в мужском организме этанол метаболизируется быстрее. Но вместе с тем, женщины более чувствительны к некоторых препаратам. Аритмогенный эффект противоаритмических средств у них проявляется чаще, болеутоляющее действие морфина проявляется быстрее. Средства, угнетающие ЦНС, могут иногда вызывать у женщин возбуждение и не оказывают такого действия на мужчин.

3. Индивидуальные особенности организма – возможны различия в индивидуальной чувствительности организма к ЛС. Этим объясняется разное время наступления фармакологического эффекта препарата у разных лиц. Чаще всего это связано с наследственными дефектами ферментов, участвующих в метаболизме ЛС. Также фармакокинетика и фармакодинамика в определенной степени зависят от массы тела. Чем больше масса, тем больше дозу необходимо вводить больному. В отдельных случаях для более точного дозирования рассчитывают индивидуальную дозу вещества на 1 кг массы тела больного.

4. Функциональное состояние организма – патологические состояния могут вызывать изменение всасывания, распределения, метаболизма и выведения ЛС (заболевания ЖКТ – нарушение всасывания; сердечно-сосудистые и заболевания легких – нарушение гемодинамики и распределения веществ; заболевания почек – нарушение выведения). Некоторые ЛС действуют только при паологии. Например, жаропонижающие средства будут оказывать эффект только на фоне лихорадки, а при нормотермии эффекта не будет. Сердечные гликозиды – только при сердечной недостаточности. Изменяется фармакокинетика и при беременности и ожирении.

5. Значение суточных ритмов – чередование бодрствования и сна существенно сказывается на активности нервной и эндокринной систем и соответственно на состоянии других органов и систем. Это отражается на чувствительности организма к различным веществам. Исследование зависимости фармакологического эффекта от суточного периодизма изучает хронофармакология. Основные понятия:

Хронофармакокинетика – ритмические изменения всасывания, распределения, меаболизма и выведения ЛС.

Хронестезия – ритмические изменения чувствительности и реактивности организма к ЛС.

Хронергия – совокупное влияние хронокинетики и хронестезии на ведичину фармакологического эффекта.

В зависимости от времени суток действие препарата может изменяться как количественно, так и качественно. В течение суток изменяется интенсивность метаболических процессов, функция почек и их способность экскретировать фармакологические средства. В большинстве случаев наиболее выраженный эффект отмечается в период максимальной активности (для людей – днем). Например, морфин более активен во второй половине дня, чем ранним утром или вечером.

Хронофармакологический подход к назначению ЛС имеет важное значения для рационального дозирования веществ. Так как при традиционной терапии назначают установленные дозы, а про хронотерапии используют динамические дозы с учетом циркадианных колебаний чувствительность и реактивности организма и ритма фармакокинетических процессов.

37. Вариабельность и изменчивость действия лекарств. Гипо- и гиперреактивность, толерантность и тахифилаксия, гиперчувствительность и идиосинкразия. Причины вариабельности действия лекарств и рациональная стратегия терапии.

Вариабельность действия ЛС – отражает различие фармакологических эффектов одного ЛС у разных индивидуумов.

Изменчивость действия ЛС – отражает способность ЛС оказывать действие, которое отличается от его типичных фармакологических эффектов.

Варианты вариабельности и изменчивости действия ЛС:

1. Гипореактивность – снижение эффекта данной дозы ЛС по сравнению с тем эффектом, который наблюдается у большинства больных.

2. Гиперреактивность - повышение эффекта данной дозы ЛС по сравнению с тем эффектом, который наблюдается у большинства больных.

3. Толерантность - снижение ответной реакции организма на повторные введения ЛС; для того, чтобы восстановить реакцию на ЛС, его приходится вводить во все бóльших и бóльших дозах.

4. Тахифилаксия – состояние, при котором частое введение ЛС вызывает развитие толерантности уже через несколько часов, но при достаточно редких введения ЛС его эффект сохраняется в полной мере. Развитие тахифилаксии обычно связано с истощением эффекторных систем.

5. Гиперчувствительность – развитие аллергической или другой иммунной реакции на повторное введение ЛС.

6. Идиосинкразия – извращенная реакция организма на ЛС, связанное с генетическими особенностями метаболизма ЛС или индивидуальной иммунологической реактивностью.

Основные причины вариабельности действия ЛС:

1) изменение концентрации вещества в зоне рецептора – из-за различий в скорости всасывания, его распределения, метаболизма, элиминации

2) вариации в концентрации эндогенного лиганда - рецептора – пропранолол (β-адреноблокатор) замедляет ЧСС у людей с повышенным уровнем катехоламинов в крови, но не влияет на фоновую ЧСС у спортсменов.

3) изменение плотности или функции рецепторов.

4) изменение компонентов реакции, расположенных дистальнее рецептора.

Рациональная стратегия терапии: состоит в том, что для назначения ЛС и для того, чтобы оно оказало ожидаемый эффект, необходимо учитывать индивидуальные факторы организма (возраст, пол и др.), суточные ритмы человека, наличие у него хронических заболеваний и других отклонений. Также необходимо прогнозировать развитие нехарактерных эффектов, учитывая все возможные варианты изменчивости действия ЛС.