34. Градуальная и квантовая оценка эффекта, сущность и клинические приложения. Количественная оценка активности и эффективности лекарств в экспериментальной и клинической практике.

Все фармакологические эффекты можно условно разделить на две категории:

а) градуальные (непрерывные, интегральные) эффекты – такие эффекты ЛС, которые могут быть измерены количественно ( действие гипотензивных ЛС – по уровню АД). Описываются градуальной «кривой доза-эффект» (см. в. 33), на основе которой можно оценить: 1) индивидуальную чувствительность к ЛС; 2) активность ЛС; 3) максимальную эффективность ЛС.

б) квантовые эффекты – такие эффекты ЛС, которые являются дискретной величиной, качественным признаком, т.е. описываются всего лишь несколькими вариантами состояний (головная боль после приема анальгетика или есть, или нет). Описывается квантовой кривой доза-эффект, где отмечают зависимость проявления эффекта в популяции от величины принимаемой дозы ЛС. График зависимости доза-эффект при этом имеет куполообразный вид и идентичен Гауссовой кривой нормального распределения. На основе квантовой кривой можно : 1) оценить популяционную чувствительность ЛС; 2) отметить наличие эффекта при данной дозе; 3) выбрать среднюю терапевтическую дозу.

Различия между градуальной и квантовой характеристикой «доза-эффект»:

Параметр	Градуальная кривая	Квантовая кривая
Характер эффекта	Количественный	Качественный
Возможность построения	У индивидуума	В популяции
Сила ЛС	Определяется величиной EC50 (ED50)	Определяется величиной EC50 (ED50)
Эффективность	Определяется величиной Emax	Не может быть определена без специального анализа
Вид кривой	Экспоненциальная зависимость (S-образная в полулогарифмических координатах)	Кривая Гауссова распределения

Количественная оценка активности и эффективности ЛС проводится на основе построения кривых «доза-эффект» и их последующей оценке (см. в.32)

35. Виды действия лекарственных средств. Изменение действия лекарств при их повторном применении.

Действие ЛС – это эффект, используемый в лечебных целях у определенного пациента. Различают следующие виды действия ЛС:

1. По локализации:

• местное – действие, возникающее на месте приложения ЛС (обычно кожа и слизистые оболочки). Местные эффекты вызывают мази, присыпки, примочки, пластыри, которые преимущественно не всасываются в кровь. Какая-то часть может всасываться и оказывать резорбтивное действие. Пример: местные анестетики.

• резорбтивное – это действие, которое ЛС оказывает, когда всасывается в кровоток или непосредственно вводится в кровоток и распределяется по организму

2. По механизму действия:

• прямое (первичное) - возникает при непосредственном действии ЛС на клетки органов. Пример: сердечные гликозиды – кардиомиоциты – сердце)

• косвенное – когда ЛС изменяет функцию одного органа, воздействуя на другие органы. Пример: сердечные гликозиды повышают диурез

• рефлекторное – ЛС воздействуют на экстеро- и интерорецепторы, и эффект проявляется изменением состояния соответствующих нервных центров или исполнительных органов. Пример: горчичники воздействуют на рецепторы кожи – улучшается трофика органов дыхания.

3. По фармакологическим эффектам:

• неспецифическое – вызывают широкий спектр фармакологических эффектов, влияя на различные биохимические системы. Примеры: витамины, глюкоза, аминокислоты, макро- и микроэлементы.

• специфическое – если ЛС действует как агонист или антагонист на рецепторный аппарат органа.

4. По результату:

• основное – действие, ради которого применяется данное ЛС при лечении заболевания.

• побочное – все другие действия, кроме основного. Часто бывают отрицательными.

5. По месту действия в НС:

• центральное – возникает вследствие прямого влияния ЛС на ЦНС. Характерно для веществ, проникающих через гематоэнцефалический барьер.

• периферическое – обусловлено влиянием ЛС на периферические отделы НС (периферические нервы, нервно-мышечные синапсы).

6. В зависимости от прочности связи «вещество-рецептор»:

• обратимое – действие можно прекратить путем его вытеснения из связи другим соединением (антагонистом). Возникает обратимое связывание.

• необратимое – прервать действие ЛС невозможно до тех пор, пока не образуются новые структуры, не попавшие под влияние этого ЛС . Пример: аспирин блокирует циклооксигеназу тромбоцитов, и функция фермента восстанавливается, только когда образуются новые клетки.

Избирательное действие ЛС – направлено преимущественно на один орган или систему органов. Пример: окситоцин – матка.

При повторном введении ЛС их действие может меняться:

1. Толерантность – снижение ответной реакции организма на повторные введения ЛС; для того, чтобы восстановить реакцию на ЛС, его приходится вводить во все бóльших и бóльших дозах.

• истинная толерантность - наблюдается как при энтеральном, так и при парентеральном введении ЛС, не зависит от степени его всасывания в кровоток. В ее основе - фармакодинамические механизмы привыкания:

1) десенситизация – снижение чувствительности рецептора к лекарственному средству {-адреномиметики при длительном применении приводят к фосфорилированию -адренорецепторов, которые не способны ответить на -адреномиметики}

2) Down-регуляция – снижение числа рецепторов к лекарственному средству {при повторных введениях наркотических анальгетиков количество опиоидных рецепторов снижается и требуются все бóльшие и бóльшие дозы лекарства, чтобы вызвать желаемый ответ} . Если ЛС блокирует рецепторы, то механизм толерантности к нему может быть связан с up-регуляцией – увеличением числа рецепторов к лекарственному средству (-адреноблокаторы).

3) включение компенсаторных механизмов регуляции (при повторных введениях гипотензивных препаратов коллапс возникает значительно реже, чем при первом введении за счет адаптации барорецепторов).

• относительная толерантность (псевдотолерантность) - развивается только при введении ЛС внутрь и связана со снижением скорости и полноты всасывания лекарства.

2. Гиперчувствительность – аллергическая или другая иммунологическая реакция на повторное введение ЛС.

3. Развитие психической и физической зависимости – это явление возникает при приеме ЛС, вызывающих положительные эмоции (эйфорию), улучшающих настроение, иногда появление каких-то галлюцинаций, необычных психических реакций (особенно часто оно имеет место среди подростков). Чаще всего положительные эмоции при такой же повторной дозе не возникают, и дозу приходится увеличивать. После нескольких приемов человек уже не может отказаться от данного ЛС, так как оно становится необходимым для сохранения деятельности мозга. Исчезновение его из организма вызывает тяжелые явления отмены – абстиненцию.

4. Кумуляция – изменения эффекта от повторного введения ЛС в результате его накопления в организме.

• материальная – накопление действующего вещества в организме (сердечные гликозиды)

• функциональная – накопление в организме не самого вещества, а его фармакологического эффекта (изменения функции ЦНС при хроническом алкоголизме)