17. Вводная (загрузочная) доза. Терапевтический смысл, расчет по фармакокинетическим параметрам, условия и ограничения ее использования.
Вводная (загрузочная) доза – доза, вводимая за один прием и заполняющая весь объем распределения в действующей терапевтической концентрации. ВД=(Css*Vd)/F ; [Css]=мг/л, [Vd]=л/кг
Терапевтический смысл: вводная доза быстро обеспечивает действующую терапевтическую концентрацию ЛС в крови, что позволяет, например, быстро купировать приступ БА, аритмии и т.д.
Вводная доза может быть введена за один раз лишь тогда, когда игнорируется процесс распределения вещества
Ограничение использования ВД: если распределение ЛС происходит значительно медленнее, чем его поступление в кровь, введение сразу всей загрузочной дозы (особенно внутривенно) создаст концентрацию значительно выше терапевтической и обусловит возникновение токсических эффектов.
Условие использования ВД: поэтому введение нагрузочных доз всегда должно быть медленным или дробным.
18. Поддерживающие дозы, их терапевтический смысл и расчет для оптимального режима дозирования.
Поддерживающая доза – доза ЛС, вводимая систематически, которая заполняет объем клиренса, т.е. тот фрагмент Vd, который очищается от ЛС за интервал T: ПД=(Css*Cl*T)/F.
Терапевтический смысл: ПД компенсирует потери с клиренсом за интервал между введениями препарата.
Расчет для оптимального дозирования ЛС (для быстрого купирования приступа):
1. Рассчитываем ВД: ВД=(Css*Vd)/F
2. Выбираем интервал введения T (обычно большинство ЛС назначается с интервалом, близким к t1/2) и рассчитываем ПД: ПД=(Css*Cl*T)/F
3. Проверяем, не выходят ли колебания ЛС в крови за пределы терапевтического диапазона путем расчета Cssmax и Сssmin: ; Cssmin = Cssmax × (1 – эл. фр.). Разница между Cssmax и Сssmin не должна превышать двух Css.
Элиминируемая
фракция находится по графику (см. в.16)
или по формуле:
4. Если при выбранном нами интервале введения ЛС его колебания выходят за пределы терапевтического диапазона, меняем T и повторяем расчет (пункт 2 – пункт 4)
NB! Если ЛС не предназначено для купирования неотложных состояний или принимается в таблетках, ВД не рассчитывается.
19. Индивидуальные, возрастные и половые различия фармакокинетики лекарств. Поправки для расчета индивидуальных значений объема распределения лекарств.
1. Возрастные различия фармакокинеткики лекарств.
Дети |
Пожилые |
1. Роговой слой кожи тоньше, поэтому при накожном применении ЛС всасываются лучше. Абсорбция ЛС при ректальном применении также лучше. 2. Объем жидкости в организме детей 70-80%, тогда как у взрослых только 60%, поэтому Vd гидрофильных ЛС у них больше и требуются более высокие дозы. 3. У новорожденного уровень альбумина в плазме ниже, чем у взрослых, поэтому связывание ЛС с белком у них менее интенсивное 4. У новорожденных низкая интенсивность систем цитохрома Р450 и конъюгирующих ферментов, но высокая активность метилирующих систем. 5. Скорость клубочковой фильтрации в почках детей до 6 мес составляет 30-40% скорости взрослых, поэтому почечная эксркеция лекарств снижена. |
1. Отмечается снижение концентрации альбумина в плазме крови и фракция лекарства, связанная с белком 2. Уменьшается содержание воды в организме с 60% до 45%, поэтому увеличивается кумуляция липофильных лекарств. 3. Скорость клубочковой фильтрации может падать до 50-60% от скорости зрелого пациента, поэтому почечная элиминация лекарств резко ограничивается. |
2. Половые различия в действии лекарств. Для женщин характерна меньшая масса тела, поэтому и величина доз лекарства для них должна находиться, как правило, у нижней границы диапазона терапевтических доз.
3. Патологические состояния организма и действие лекарств
а) заболевания печени: F ЛС из-за выключения пресистемного метаболизма, фракция несвязанного ЛС из-за недостатка синтеза альбуминов, пролонгируются эффекты ЛС из-за их биотрансформации.
б) патология почек: замедляется элиминация ЛС, которые выводятся через почки
4. Генетические факторы – дефицит тех или иных ферментов метаболизма ЛС может способствовать пролонгированию их действия (псевдохолинэстераза и т.д.)
Поправки для расчета индивидуальных значений объема распределения ЛС:
а) при ожирении липофобные ЛС не растворимо в жировой ткани необходимо вычислить идеальный вес по росту (формула Брока: идеальный вес = рост (в см) - 100) и пересчитать Vd на идеальный вес по росту.
б) при отеках нужно вычислить избыточный объём воды = избыточный вес – идеальный, Vd надо увеличивать на литр каждого избыточного килограмма воды.
Зависимость основных фармакокинетических параметров от различных факторов:
1. Всасывание ЛС: при возраста абсорбция ЛС, его метаболизм в ходе пресистемной элиминации, изменяется биодоступность ЛС.
2. Объем распределения Vd: с возрастом и при ожирении, при отеках
3. Период полувыведения: изменяется с возрастом и при ожирении (т.к. уменьшается Vd)
4. Клиренс: определяется функциональным состоянием почек и печени