22. Печеночный клиренс лекарств, его детерминанты и ограничения. Энтерогепатический цикл лекарственных средств.

Механизмы печеночного клиренса:

1) метаболизм (биотрансформация) путем окисления, восстановления, алкилирования, гидролиза, коньюгации и т.д.

Основная стратегия метаболизма ксенобиотиков: неполярные вещества  полярные (гидрофильные) метаболиты, выводимые с мочой.

2) секреция (выведение нетрансформированных веществ в желчь)

Только полярные вещества с молекулярной массой > 250 активной транспортируются в желчь (органические кислоты, основания).

Детерминанты печеночного клиренса:

а) Скорость кровотока в печени

б) Максимальная скорость экскреции или метаболических превращений

в) Km – константа Михаэлиса

г) Несвязанная с белком фракция

Ограничения печеночного клиренса:

1. Если Vmax/Km велико → Cl _печ = скорости кровотока в печени

2. Если Vmax/Km средние величины → Cl = сумма всех факторов

3. Если Vmax/Km мало → Cl _печ мал, ограничен

Энтерогепатический цикл ЛС - ряд препаратов и продуктов их превращения в значительном коли­честве выводится с желчью в кишечник, откуда частично выводится с экс­крементами, а частично - повторно всасывается в кровь, вновь попадает в печень и выводится в кишечник.

Печеночная элиминация препаратов может быть значительно изменена болезнью печени, возрастом, диетой, генетикой, продолжительность назначения лекарственных средств (например, вследствие индукция печеночных ферментов), и других факторов.

23. Коррекция лекарственной терапии при поражении печени и других патологических состояниях.

Заболевания печени могут снижать клиренс и удлинять период полувыведения многих ЛС. Однако у некоторых препаратов, которые элиминируются печенью, не происходит изменения этих показателей при нарушениях функции печени, поэтому заболевания печени не всегда влияют на собственный печеночный клиренс. В настоящее время нет надежного маркера, который можно было бы использовать для предсказания печеночного клиренса подобного клиренсу креатинина.

Коррекцию режима дозирования при заболевании почек см. выше в в.26, общие принципы коррекции – в.25.

Коррекция режима дозирования под контролем общего клиренса препарата:

Коррекция дозы: Д_инд.=Д_{типичн.}×Cl_инд./Cl_{типичн.}

При непрерывном внутривенном введении препарата: Скорость введения индивидуальная = Скорость введения типичная × Cl _инд. / Cl _{типичн.}

При прерывистом введении: 1) изменить дозу 2) изменить интервал 3) изменить оба параметра. Например, при уменьшении клиренса на 50% можно уменьшить на 50% дозу и сохранить интервал или увеличить в два раза интервал и сохранить дозу. Предпочтительно уменьшать дозу и сохранять интервал введения.

24. Коррекция режима дозирования под контролем остаточной функции почек.

Клиренс креатинина – важнейший количественный индикатор функции почек, на основе которого можно скоректировать режим дозирования

Нам известно:

а) остаточная функция почек, определяющаяся клиренсом креатинина у данного больного Cl_{кр/больного}

б) общий клиренс данного ЛС (Сl_{ЛС/общий}) и доля почечного клиренса ЛС в общем клиренсе

в) нормальный клиренс креатинина Cl_{кр/норма} по нормограмме

3) Css и F для данного ЛС (из справочника)

Найти: дозу ЛС для данного больного

Cl_{ЛС/почечный норма} = Cl_{ЛС/общий} Х долю почечного клиренса ЛС в общем клиренсе

Сl_{ЛС/почечный больного} = Cl_{кр/больного} / Сl_{кр/норма} * Cl_{ЛС/почечный норма}

Cl_{ЛС/не почечный норма} = Cl_{ЛС/общий} – Cl_{ЛС/почечный норма}

Cl_{ЛС/общий больного} = Сl_{ЛС/почечный больного} + Cl_{ЛС/не почечный норма}

Доза данного ЛС внутрь при нормальной функции почек равна: ПД_норма = Css X Cl / F

Доза данного ЛС внутрь для нашего больного равна: ПД_{больного} = ПД_норма Х Сl_{ЛС/общий больного} / Сl_{ЛС/общий}

Ответ: ПД_{больного}