8. Фармакокинетические модели (однокамерная и двухкамерная), количественные законы всасывания и элиминации лекарств.

О днокамерная модель.

Весь организм – единый однородный контейнер. Допущения:

1) устанавливается быстрое динамическое развитие между содержанием препарата в кровяном русле и его концентрацией в экстраваскулярных тканях

2) ЛС быстро и равномерно распределяется по всему объему крови

3) Элиминация ЛС подчиняется кинетике первого порядка: скорость уменьшения содержания препарата в крови пропорциональна его концентрации

Если механизмы для устранения лекарственного средства (биотрансформация в печени, почечная секреция) не насыщены при введении терапевтической дозы, логнормальный график изменения плазменной концентрации во времени будет линеен.

Наклон логнормальной оси -K_el, где K_el - постоянная скорости элиминации и имеет размерность время^-1. Значение С₀ получается экстраполяцией графика до пересечения с осью ординат. Плазменная концентрация ЛВ (C_t) в любое время t после введения в организм составляет:

Ln C_t = Ln C₀ – kt. Константа элиминации K_el, V_d, и общий клиренс (CL) связаны выражением: CL = k × V_d

Д вухкамерная модель.

Часто после поступления ЛС в организм не удается быстро достичь равновесия между содержанием ЛС в крови и его концентрацией в экстраваскулярной жидкости. Тогда полагают, что в совокупности тканей и биологических жидкостей организма можно выделить две камеры, которые отличаются степенью доступности для проникновения ЛС. К центральной камере относится кровь (часто с интенсивно перфузируемыми органами – печень, почки), к периферической – интерстициальная жидкость внутренних органов и тканей.

Результирующий график показывает начальную фазу распределения (время, требуемое ЛС для достижения равновесного состояния между центральной и периферической камерами и следующую за ней медленную фазу элиминации первого порядка.

Значение С₀, получается экстраполяцией фазы элиминации до пересечения с осью ординат. С₀ используется для вычисления объема распределения и константы элиминации. Формулы для расчета С_t и Cl, приведенные для однокамерной модели, также применяются в течение фазы элиминации для препаратов, которые удовлетворяют условиям модели с двумя камерами.

9. Биодоступность лекарств – определение, сущность, количественное выражение, детерминанты. Понятие о биодоступности

Биодоступность (F) – характеризует полноту и скорость всасывания ЛС при внесистемных путях введения - отражает количество неизмененного вещества, которое достигло системного кровотока, относительно исходной дозы препарата.

F составляет 100% для ЛС, которые вводят внутривенно. При введении другими путями F обычно меньше из-за неполной абсорбции и частичного метаболизма в периферических тканях. F равна 0, если ЛС не всасывается из просвета ЖКТ.

Для оценки F строят кривую зависимости концентрации ЛС в крови от времени после его введения внутривенно, а также после введения исследуемым путем. Это т.н. фармакокинетические кривые зависимости «время-концентрация». Путем интегрирования находят значения площади под фармакокинетической кривой и рассчитывают F как отношение:

≤ 1, где AUC – площадь под фармакокинетической кривой (Area Under Curve)

Биодоступность > 70% считается высокой, ниже 30% - низкой.

Детерминанты биодоступности:

1) скорость всасывания

2) полнота всасывания - недостаточная абсорбция ЛС вследствие его очень высокой гидрофильности или липофильности, метаболизма бактериями кишечника при энтеральном введении и т.д.

3) пресистемная элиминация – при высокой биотрансформация в печени F ЛС низкая (нитроглицерин при пероральном введении).

4) лекарственная форма - сублингвальные таблетки и ректальные суппозитории помогают ЛС избежать пресистемной элиминации.