Серотонін

Серотонін, або 5-оксітріптамін, хімічно відноситься до групи індолілалкіламінів. Він є біогенним аміном, який утворюється в організмі в результаті гідроксилювання амінокислоти L-триптофана.

Серотонін міститься в різних органах і тканинах, в тому числі і тромбоцитах, ентерохромафінних клітинах кишечника, в клітинах мозкового слою наднирників. В нервовій системі біосинтез серотоніну відбувається в цитоплазмі нервових закінчень. Він накопичується в синаптичних пухірцях, виділяється під впливом нервових імпульсів і взаємодіє із специфічними рецепторами, які позначаються як серотонінові або серотонінергічні. Є 7 типів серотонінових рецепторів.

Хоча значна кількість серотоніну присутня в їжі, більшість його метаболізується при проходженні через стінку кишечника

Фізіологічна роль серотоніну ще до цього часу з”ясована не до кінця. В центральній нервовій системі він відіграє роль медіатора. З впливом на біосинтез серотоніну, його метаболізм і взаємодіє з рецепторами пов”язаний механізм дії ряду психотропних препаратів, а саме антидепресантів.

Периферична дія серотоніна характеризується скороченням гладенької мускулатури матки, кишечника, бронхів і інших гладеньком”язових органів, звуженням кровеносних судин. Він є одним із медіаторів запалення; при місцевій дії викликає виражений набряк. Має здатність скорочувати час кровотечі, підвищувати кількість тромбоцитів в периферичній крові, підвищувати агрегацію тромбоцитів. При агрегації тромбоцитів з них виділяється серотонін.

Як лікарські засоби найшли використання серотонін і деякі його похідні, а також деякі його антагоністи. Одним з найбільш активних антисеротонінових препаратів є діетиламід лізергінової кислоти (ЛСД₂₅), але він має сильну психозоміметичну (галюциногенну) активність і для використання як лікарський засіб не має. Але в соціальному аспекті ЛСД₂₅ і мескалін потребують уваги, так як відносяться до засобів, що приводять по розвитку психічної залежності.

Для використання в медичній практиці серотонін отримують синтетичним шляхом у вигляді солі з адипіновою кислотою (серотоніна адипінат).

Не дивлячись на те, що питання про вплив серотоніну на шлункову секрецію не обійшло уваги дослідників і більшість авторів сходиться на тому, що він пригнічує секреторну функцію шлунка, існує і альтернативна точка зору. Неясними залишаються два аспекти цієї проблеми: по-перше, який механізм пригнічуючої дії серотоніну на шлункову секрецію і, по-друге, чи відіграє ендогенний серотонін суттєву роль в регуляції шлункової секреції в реальних умовах травного процесу? Рішення цих проблем стикається з певними труднощами, з огляду на те, що серотонін справляє різнобічний вплив на ряд систем і функцій організму і отримана реакція може бути вторинною. Так, наприклад, відомо, що серотонін є ефективним збудником нейронів периферичної та центральної нервової системи, викликає сильну вазоконстрикцію [14,458] і т.д.

Відомо, що стимуляція блукаючих нервів у щурів збільшує в 6 разів швидкість базального виділення серотоніну в шлунковий вміст та в 2,65 раза в портальний кровоток [304]. Перфузія шлунка екзогенним серотоніном в концентрації, яка відповідала його збільшеному рівню в шлунковому вмісті після стимуляції блукаючих нервів, не зменшувала продукцію кислоти. Напроти, внутрішньовенне введення серотоніну, яке спричиняло підвищення рівня серотоніну в портальній вені до рівня аналогічного при стимуляції блукаючих нервів, викликало суттєвий антисекреторний ефект. Хімічне або хірургічне руйнування ентеральних гангліїв або симпатичних нервів, що інервують шлунок, не змінювало гальмівного ефекту серотоніну на виділення кислоти в шлунку. Антисекреторний ефект серотоніну був нечутливим до попереднього введення піроксікаму, доксантразолу, нітропрусида натрію, моноклональних антитіл до соматостатину або білатеральної симпатектомії. Lepard і співавт. [304] вважають, що серотонін вивільняється з ендогенних джерел в портальний кровоток після стимуляції блукаючих нервів в кількості, достатній, щоб змінити фізіологічні функції шлунка, і що дія серотоніна не залежить від автономної нервової системи, простагландинів і соматостатину в слизовій шлунка та від змін кровотоку в останній.

Gidener і співавт. [204] показали, що адреналектомія усувала викликане серотоніном гальмування шлункової секреції у щурів. Зроблено висновок, що для реалізації ефекту серотоніну на шлункову секрецію необхідна наявність інтактних наднирників.

Не внесло очікуваної ясності в розуміння механізма впливу серотоніну на шлункову секрецію використання блокаторів серотоніна, тому що виявилось, більшість з них має самостійний вплив на шлункову секрецію, незалежно від їх дії на серотонінові рецептори [386].

Звертаючись знову до цієї проблеми, ми вирішили провести дослідження впливу серотоніну на шлункову секрецію у собак, стимульовану різними збудниками: пентагастрином, гістаміном, карбахоліном і інсуліном. Аналіз отриманих даних, враховуючи фармакодинаміку і механізм дії кожного збудника, а також їх специфічні особливості, дозволить, на нашу думку, з"ясувати суперечливі питання впливу серотоніну на секреторну функцію шлунка.

Д О Ф А М І Н

В той час як периферична симпатична нервова система і більшість центральних адренергічних нейронів містять норадреналін як нейромедіатор, в деяких центральних адренергічних нейронах відсутній фермент дофамін-β-гідроксілаза (фермент, який перетворює дофамін в норадреналін) і вони містять дофамін як нейромедіатор. Дофамінергічні нейрони дуже схожі до норадренергічних нейронів за багатьма своїми компонентами, такими як ферменти біосинтезу та метаболізму. Але є відмінності між дофамінергічними і норадренергічними нейронами. Це механізм зворотнього захвату медіатора і самі рецептори. Певні речовини селективно впливають на ці дофамінергічні структури, тобто є дискретні дофамінергічні і норадренергічні шляхи в мозку.

Більшість дофаміну в мозку виявлено в нігростріальному тракту, який дегенерує при хворобі Паркінсона. Відсутність нігростріального дофаміну корелює з важкістю хвороби (тяжестю заболевания). Лікування пацієнтів з паркінсонізмом леводопою, біосинтетичним прекурсором дофаміну, частково відновлює рівень нігростріального дофаміну, що веде до тимчасового зменшення проявів хвороби.

Дофамін також також виявлений в нейронах мезолімбічного і мезокортікального тракту, і, очевидно, дофамінові рецептори в цих ділянках мозку є мішенями для більшості анті психотропних речовин.

На попередньому занятті ми обговорювали периферичну симпатичну нервову систему, нейрони якої синтезують, накопичують і виділяють норадреналін як нейромедіатор. Але є катехоламінергічні нейрони, в яких біосинтез зупиняється до норадреналіну, та нейрони, в яких продовжується біосинтез до НА і А.

В спеціалізованих нейронах кори наднирників норадреналін є проміжним продуктом на шляху до адреналіну, який там є кінцевим медіатором.

В симпатичній нервовій системі дофамін є проміжним біосинтетичним продуктом. Це справедливо для багатьох центральних адренергічних нейронів, які потім були названі норадренергічними. Тобто норадренергічні і дофамінергічні нейрони – це підкласи адренергічних нейронів. Але є також суттєва кількість центральних адренергічних нейронів, в яких відсутня дофамін-β-гідроксилаза, тому вони акумулюють дофамін як кінцевий трансмітер. Особливий інтерес до цих нейронів обумовлений їх зв”язком з рядом захворювань, ми вже говорили, про хворобу Паркінсона, а також з шизофренією.

В організмі дофамін, крім окислення в норадреналін, перетворюється в 3-метокси-4-оксифенілоцтову кислоту (гомованілінова кислота) і 3-метокси-4-оксифенілетанол. Ці метаболіти виявляються в сечі.

Дофамін діє на спеціальні дофамінові рецептори, а також, будучи попередником норадреналіну, опосередковано стимулює α- і β-адренорецептори.

В малих дозах (1-5 мг/кг за 1 хв) стимулюючи периферичні дофамінові рецептори, дофамін розширює ниркові і мезентеральні судини. При цьому функція серця практично не змінюється. На фоні дії α-адреноблокаторів вазодилятація ниркових і мезентеральних судин не змінюється.

В середніх дозах (5-20 мг/кг за 1 хв) дофамін справляє позитивну інотропну дію (збільшення серцевого викиду і частоти серцевих скорочень) за рахунок стимуляції β₁-адренорецепторів серця. Це супроводжується розширенням ниркових і мезентеральних судин, так як збуджуються дофамінові рецептори гладеньких м”язів. Нирковий кровотік збільшується, загальний периферичний опір практично не змінюється, артеріальний тиск не змінюється або підвищується.

При введенні дофаміна в великих дозах стає більш вираженим α-адреноміметичний ефект. Периферичний судинний опір і артеріальний тиск підвищуються (цей ефект усувається α-адреноблокаторами). Опір ниркових судин також зростає. Серцевий викид і частота серцевих скорочень збільшуються (ці ефекти усуваються β-адреноблокаторами). Крім того дофамін може викликати серцеві аритмії.

Використовують дофамін при кардіогенному шоці.

Більш вибірково діє добутамін, який є β₁-адреноміметиком. Він характеризується вираженою кардіотонічною активністю. Використовують добутамін для нетривалої стимуляції серця при його декомпенсації.

Добутамін може викликати таікардію, аритмію, гіпертензію і інші побічні ефекти.

Вводять дофамін і добутамін внутрішньовенно шляхом інфузії.

Існує достатньо велика кількість робіт, в яких показано, що дофамін відіграє важливу роль в регуляції діяльності шлунково-кишкового тракту і, особливо, функцій шлунка [210,261,296,406]. Дофамін бере участь в регуляції кровотоку в слизовій оболонці шлунка [261], пригнічує його моторику [210,296], а антагоністи дофамінових рецепторів стимулюють останню [363]. Що стосується впливу дофаміну на шлункову секрецію, то дані літератури суперечливі. Однією з причин цього є те, що не ясна проблема наявності достатньої кількості дофаміну в тканинах шлунку [406]. Добре відомо, що дофамін є нейромедіатором в центральній нервовій системі. В периферичних тканинах маленькі інтенсивно флуоресцуючі клітини в верхньому брижовому ганглії містять дофамін, і, очевидно, ці клітини функціонують як інтернейрони [183]. В деяких тканинах, вважають дослідники, присутні периферичні дофамінергічні нейрони, інші, ніж маленькі інтенсивно флуоресцуючі клітини [124,179,288]. Але критерії для дофаміна як нейротрансмітера в цих тканинах не були повністю визначені. Тканини шлунка інервовані густою сіткою катехоламінергічних нейронів [195], які містять значну кіліькість норадреналіну і менше дофаміну [179,180]. Невідомо, чи дофамін існує в тканинах шлунка як прекурсор норадреналіну, чи як біологічно активна субстанція з власною дією.

Перша інформація [87,454,455] про те, що дофамін у собак і людей справляє пригнічуючу дію на шлункову секрецію шляхом впливу на специфічні дофамінові рецептори, ймовірно на гландулоцитах шлунка, пізніше не була підтверджена Hovendal і Bech [247]. Останні показали, що, хоча дофамін дійсно в великих дозах (40 мг/кг) пригнічує пентагастринову шлункову секрецію у собак, цей ефект реалізується через активацію ₁-адренорецепторів, як вважали автори продуктом перетворення дофаміна норадреналіном. Специфічні блокатори дофамінових рецепторів не знімали ефекту цього аміну на пентагастринову шлункову секрецію. Група Ховендена також досліджувала ефект дофаміну на бетанехолову шлункову секрецію, тобто секрецію, яка виникає у відповідь на активацію М-холінорецепторів [246]. Автори встановили, що дофамін в помірних дозах (20-120 мг/кг за 1 год., внутрішньовенно) дозозалежно посилював шлункову секрецію і лише в великій субеметичній дозі її пригнічував. В цілому група Ховендена прийшла до висновку про відсутність прямого пригнічуючого ефекту дофаміну на шлункові залози, на відміну від його дії на гладенькі м"язи шлунково-кишкового тракту.

Наявність діаметрально протилежних точок зору на роль дофаміна в регуляції шлункової секреції, докази участі дофаміну в виразковій хворобі дванадцятипалої кишки [346] та враховуючи відомий факт про наявність великої кількості дофаміна в слизовій оболонці шлунка і тонкої кишки [289], спонукали нас вернутися до цієї надзвичайно важливої проблеми.

Наведений огляд літератури свідчить, що в усі фази травного процесу одночасно відбуваються як процеси стимуляції, так і гальмування шлункової секреції. Такий взаємозв"язок двох різнонаправлених механізмів регуляції секреторної функції шлунка є необхідним для створення оптимального для травлення рН шлункового соку. Відійшло в минуле твердження про те, що блукаючі нерви, головні секреторні нерви шлунка, справляють лише збуджуючий вплив на секреторні залози. Особливу увагу блукаючі нерви привернули до себе в зв"язку з вивченням механізмів гальмівної дії нейропептидів. Встановлено, що за виключенням бомбезину [440], всі гальмівні нейропептиди (кальцитонін, кальцитонін ген–зв"язаний пептид, опіоїдні пептиди, нейротензин, кортикотропін–релізіег фактор) впливають на шлункову секрецію через систему блукаючих нервів [73,205,311,336,410,436,444]. До такого висновку автори дійшли на основі експериментів, в яких було показано, що гальмівна дія тих чи інших нейропептидів зменшується або усувається повністю після ваготомії. Проте ці дані швидше є феноменологічними, так як не пояснюють механізму участі блукаючих нервів в гальмуванні шлункової секреції.

П Р О С Т А Г Л А Н Д И Н И

За останні роки велику увагу привернули простагландини. Це активні біологічні сполуки, виявлені в багатьох тканинах і органах. Хімічно вони відносяться до похідних ненасичених жирних кислот, які містять в молекулі циклопентанову структуру. В організмі простагландини синтезуються з арахідонової кислоти. (Схема, ст.462).

В наш час відома велика кількість простагландинів. Їх позначають буквенними індексами: E, F і інші. Багато з простагландинів мають виражену стимулюючу дію на міометрій, яка проявляється по відношенню до вагітної матки у всі сроки вагітності, а для деяких простагландинів і по відношенню до невагітної матки.

Для штучних абортів і прискорення родів використовують препарати простагландинів F_2α і E₂.

Дінопрост (простагландин F_2α, ензапрост F) має виражений стимулюючий вплив на міометрій. Він викликає ритмічні скорочення і підвищення тонусу вагітної і невагітної матки наряду з розширенням шийки матки. Проте спектр дії дінопросту не обмежується міометрієм. Дінопрост виражено підвищує тонус бронхіальних м»язів. Останній ефект особливо виражений у хворих бронхіальною астмою. Цей препарат збільшує серцевий викид, учащається ритм серця. В дозах, які використовуються в акушерсько-гінекологічній практиці, дінопрост на системний артеріальний тиск практично не впливає, а в великих дозах дещо підвищує його. Звужує легеневі судини. Моторику шлунково-кишкового тракту підвищує.

Під впливом динопросту збільшується проникненість судин. Типова для дії цієї речовини дегенерація жовтого тіла.

Більш виражену і тривалу дію на міометрій має справляє метилдінопрост (15-метил-простагландин F_2α).

Дінопростон (простагландин Е₂, ензапрост Е) також викликає виражене підвищення ритмічних скорочень міометрія вагітної матки і наростання її тонусу. Шийку матки розслабляє. Артеріальний тиск знижує (загальний периферичний тиск падає). Викликає компенсаторну тахікардію. Легеневі судини і бронхи, на відміну від дінопросту, розширює. Проникненість капілярів збільшує.

Судинні ефекти простагландинів пов»язують з їх модулюючим впливом на адренергічну інервацію. Простагландини, які посилюють адренергічні впливи, звужують судини, а ті, що послабляють адренергічні впливи, розширюють їх. В першому випадку відбувається накопичення цАМФ, а у другому – зменшення вмісту цАМФ.

Моторику кишечника дінопростон збільшує (за рахунок стимуляції повздовжніх м»язів), секрецію шлункових залоз пригнічує. Має лютеолітичну дію.

Дінопрост і дінопростон використовують для медичних абортів, а іноді з метою прискорення родів. Простагландини, як родостимулюючі речовини, відрізняються від окситоцину тим, що вони розслабляють шийку матки, не викликають жовтуху у новонароджених і не затримують в організмі воду.