Адренергічні синапси

Адренорецептори беруть участь в передачі центральної і периферичної дії нейромедіатора норадреналіну та гормону і нейромедіатора адреналіну. Адренорецептори виявлені приблизно в усіх периферичних тканинах і на більшості нейрональних популяцій в центральній нервовій системі. І норадреналін, і адреналін грають важливу роль в контролі кров”яного тиску, швидкості і силі скоротливої активності міокарда, реактивності дихальних шляхів, різноманітності метаболічних процесів і функцій центральної нервової системи.

Біосинтез катехоламінів. Медіаторами адренергічної нервової системи є дофамін, адреналін і норадреналін. Ці речовини і більшість з тих, що впливають на адренергічну нервову систему, відносяться до класу органічних молекул, відомих як β-фенілетиламіни. Більш специфічно їх називають катехоламіни. Адренергічні нейрони синтезують і накопичують в своїх закінченнях нейромедіатори. Стартовим матеріалом, з якого утворюються катехоламіни, є амінокислота тирозин, яка в три етапи перетворюється в норадреналін. Тирозин під впливом тирозин-гідроксилази перетворюється в ДОФА (диоксіфенілаланін). Далі ДОФА під дією ДОФА-декарбоксилази перетворюється в дофамін. В дофамінергічних нейронах дофамін сам виступає медіатором передачі. В адренергічних нейронах дофамін під впливом дофамін-β-гідроксилази перетворюється в норадреналін. В мозковій речовині наднирників фенілетаноламін-N-метилтрансфераза перетворює норадреналін в адреналін.

Джерело і вивільнення. Перші два фермента, тирозин гідроксилаза і дофаміндекарбоксилаза, цитоплазматичного походження, тому утворення ДОФА і дофаміна відбувається в цитоплазмі нейронів, а норадреналіна – в везикулах. Дофамін-β-гідроксилаза локалізується в везікулах, тому дофамін повинен бути захвачений в везікули перед тим як перетворюватися в норадреналін. Показано, що везікули можуть захвачувати не тільки дофамін, але і деякі інші β-фенілетиламіни і катехоламіни. Це перша з багатьох систем в адренергічних нейронах, яка є не абсолютно специфічною для їх звичайних молекул-мішеней.

В закінченнях адренергічних нейронів, а саме в синаптичних везикулах норадреналін концентрується в високих концентраціях за допомогою АТФ-залежних процесів. Норадреналін складає 21% сухої маси везикул. Концентрація квтехоламінів в цитоплазмі значно нижче. Хоча більшість клітинного вмісту катехоламінів – це везикули, концентрація їх поза клітинами теж важлива. Наприклад, тирозингідроксилаза гальмується норадреналіном. Нервова активність впливає на активність тирозингідроксилази також іншим шляхом, так що рівень заощадженого норадреналіну залишається приблизно постійним, хоча кількість синтезованого і вивільненого медіатора змінюється в широких межах відповідно до потреб нейрона. Швидкий контроль цього процесу – це фосфориляція/дефосфориляція фермента тирозингідроксилази, в той час як повільний тривалий контроль забезпечується зміною кількості молекул тирозингідроксилази, присутніх в клітині.

У відповідь на збудження нервової клітини потенціал дії досягає нервових закінчень. Це приводить до того, що везикули вивільняють свій вміст норадреналіну шляхом екзоцитозу. Норадреналін дифундує в синаптичну щілину.

Катаболізм норадреналіну. Катаболізм норадреналіну відбувається під дією двох ферментів: катехол-О-метилтрансферази (КОМТ) і моноамінооксидази (МАО). Катаболізм вільного норадреналіну в адренергічних закінченнях регулюється МАО, локалізованою в основному в мітохондріях і, очевидно, в мембранах везикул. Під впливом МАО відбувається окислювальне дезамінування норадреналіну.

Метаболізм виділеного з нервових закінчень норадреналіну, а також циркулюючих катехоламінів здійснюється в основному цитоплазматичним ферментом ефекторних клітин КОМТ. Під дією КОМТ відбувається О-метилювання катехоламінів. Якщо МАО і КОМТ функціонують нормально, період напівжиття норадреналіну в кровеносному руслі становить приблизно 2 хвилини. МАО – мітохондріальний фермент, він інактивує катехоламіни, які знаходяться в вільному стані в цитоплазмі адренергічних нейронів. Катехоламіни повинні бути захвачені для цього мітохондріями. Катехоламіни в цьому випадку не захищені везікулами. КОМТ – цитоплазматичний фермент і він виявлений майже в усіх клітинах, навіть в еритроцитах.

Невеликі кількості медіатора піддаються екстранейрональному захвату ефекторними клітинами (гладенькими м”язами і ін.). При екстранейрональному захваті норадреналін швидко метаболізуєтьс за участю КОМТ і МАО.

Таким чином, баланс норадреналіну залежить від його синтезу, депонування, нейронального і екстранейронального захвату, а також від ферментативних перетворень.

Можливості фармакологічного впливу на адренергічну передачу нервових імпульсів досить різноманітні. Направленість дії речовин може бути різною:

• Вплив на синтез норадреналіну.

• Порушення депонування норадреналіну в везикулах і цитоплазмі пресинаптичних закінчень.

• Пригнічення ферментативної інактивації норадреналіну.

• Вплив на виділення норадреналіну з нервових закінчень.

• Порушення процесу зворотнього захвату норадреналіну пресинаптичними закінченнями.

• Пригнічення екстранейронального захвату норадреналіну.

• Безпосередній вплив на адренорецептори.

Так, наприклад, синтез нораджреналіну пригнічує α-метил-п-тирозин, який гальмує тирозингідроксилазу. Блокуючи транспортні системи мембран везикул, резерпін пригнічує проникнення в везикули дофаміну і захват норадреналіну везикулами. В зв”язку з цим зменшується вміст депонованого в них норадреналіну. Зниження вмісту норадреналіну в пресинаптичних закінченнях відмічається також при призначенні октадину.

Інгібіторами МАО є іпразид, ніаламід, а активність КОМТ пригнічується пірогалолом.

Може бути змінений процес вивільнення норадреналіну з пресинаптичних закінчень. Одні речовини стимулюють його виділення (наприклад, тирамін, ефедрин), інші зменшують (октадин, орнід).

Нейрональний захват норадреналіну адренергічними закінченнями пригнічується при введенні імізіна, кокаїна (при цьому збільшується концентрація медіатора в синоптичній щілині), екстранейрональний захват подавляється метанефрином, феноксибензаміном.

Найбільш часто в медичній практиці використовують речовини, які впливають на адренорецептори. Речовини, які стимулюють адренорецептори, називають адреноміметиками, а речовини, які пригнічують, називають адреноблокаторами.

Враховуючи переважну локалізацію дії, основні речовини, які впливають на передачу збудження в адренергічних синапсах, підрозділяють на слідуючи групи.

1. Речовини, які впливають безпосередньо на адренорецептори:

а) адреноміметики прямої дії – норадреналіна гідротартрат, адреналіна гідро хлорид, ізадрин і ін.

б) адреноблокатори – фентоламін, анапрілін і ін.

2. Речовини пресинаптичної дії, які впливають на вивільнення і/або депонування норадреналіну:

а) симпатоміметики або адреноміметики непрямої дії – тирамін, ефедрина гідрохлорид;

б) симпатолітики – октадин, резерпін.

Агоністи і антагоністи, взаємодіючи з адренорецепторами, викликають ряд реакцій, які використовують при лікуванні різноманітних хвороб, включаючи гіпертензію, серцеві хвороби, астму, депресію, гіпертрофію простати, глаукому. Ці речовини також корисні в деяких інших терапевтичних ситуаціях, включаючи шок, наркотичних отруєннях та в комбінації з загальними анестетиками.

В адренергічних синапсах передача збудження здійснюється за допомогою норадреналіну. В межах периферичної інервації норадреналін бере участь у передачі імпульсів з адренергічних волокон на ефекторні клітини.

Адренергічні аксони підходять до ефектора, розгалужуються на тонку сітку волокон з варікозними потовщеннями, які виконують функцію нервових закінчень. Варікозні потовщення беруть участь в утворенні синаптичних контактів з ефекторними клітинами (рис.4.1). В варікозних потовщеннях знаходяться везикули, які містять медіатор норадреналін.

У відповідь на нервові імпульси відбувається вивільнення норадреналіну в синаптичну щілину і послідуюча взаємодія його з адренорецепторами постсинаптичної мембрани. Адренорецептори, які є в організмі, мають неоднакову чутливість до хімічних сполук. Виходячи з цього ще в 1948 році Алквіст вперше постулював наявність двох великих груп α-адренорецепторів: α і β. Послідуюче відкриття специфічних антагоністів підтвердило цю гіпотезу. Подальше відкриття більш специфічних сполук дозволило підрозділити кожний клас рецепторів. Відповідно α і β були підрозділені на підгрупи: α1, α2, β1, β2. Подальше ділення підгруп стало можливим завдяки застосуванню методів молекулярної біології.

адренорецептори
α-адренорецептори						β-адренорецептори
α1-адренорецептори			α2-адренорецептори			β1	β2	β3
α1A	α1B	α1D	α2A	α2B	α2D

Гемато-енцефалічний бар”єр. Вище ми обговорювали адренергічні нейрони без специфічності їх локалізації. Ми знаємо, що адренергічні нейрони є як в центральній, так і в периферичній нервовій системі. В обговоренні як речовини можуть впливати на адренергічні нейрони, слід мати на увазі те, що речовини, які вводять периферично, можуть мати дію як на периферичні, так і/або на центральні адренергічні нейрони.

Резерпін і α-метилтирозін - приклади адренергічних речовин, які можуть проходити через гемато-енцефалічний бар”єр, і таким чином діяти і в центральній, і в периферичній нервовій системі. Напроти, норадреналін і гуанітидин не проходять через гемато-енцефалічний бар”єр, тому вони не впливають на центральну неровову систему при їх введенні периферично.

Виходячи з тропності адреноміметиків і адреноблокаторів по відношенню до α- і β-адренорецепторів, вони можуть бути систематизовані наступним чином.

Адреноміметичні засоби

Стимулюючі α- і β-адренорецептори

Адреналіна гідрохлорид (або гідротартрат) (β₁, β₂, α₁, α₂)

Норадреналіна гідротартрат (α₁, α_2, β₁)

Стимулюючі переважно α-адренорецептори

Мезатон (α₁)

Нафтизин (α₂)

Галазолін (α₂)

Стимулюючі переважно β-адренорецептори

Ізадрин (β₁, β₂)

Сальбутамол (β₂)

Фенотерол (β₂)

Тербуталін (β₂)

Добутамін (β₁)

Адреноблокатори

Блокатори α-адренорецепторів

Фентоламін (α₁, α₂)

Тропафен (α₁, α₂)

Дигідроерготоксин (α₁, α₂)

Празозин (α₁)

Блокатори β-адренорецепторів

Анапрілін (β₁, β₂)

Окспренолол (β₁, β₂)

Метопролол (β₁)

Талінолол (β₁)

Атенолол (β₁)

Блокатори α- і β-адренорецепторів

Лабетолол (β₁, β₂, α₁)

РЕЧОВИНИ, ЯКІ СТИМУЛЮЮТЬ АДРЕНОРЕЦЕПТОРИ (АДРЕНОМІМЕТИКИ)

α- і β-адреноміметики

Найбільш типовим представником цієї групи є адреналін (епінефрін). Хімічно він відноситься до групи фенілалкіламінів. Адреналін – це біогенний катехоламін. Катехол – це о-диоксибензол. Адреналін міститься в хромафінних клітинах, в основному в мозковому слої наднирників. В медичній практиці використовуються в основному солі L-адреналіна. Отримують адреналін синтетичним шляхом або виділяють з наднирників тварин.

Адреналін справляє прямий стимулюючий вплив на серцево-судинну систему і в першу чергу на рівень артеріального тиску. Стимулюючи β-адренорецептори серця, адреналін збільшує силу і частоту серцевих скорочень і в зв”язку з цим – ударний і хвилинний об”єм серця. При цьому збільшується і використання серцем кисню. Систолічний артеріальний тиск підвищується. Прессорна реакція як правило викликає рефлекторну брадікардію з механорецепторів судин, але вона короткотривала. В залежності від дози адреналіну загальний периферичний тиск може знизитися, підвищитися або не змінитися. Частіше всього при введенні адреналіну в середніх дозах спостерігається зниження загального периферичного опору. Це проявляється в зниженні діастолічного тиску. Зниження загального периферичного опору пов”язано з переважанням ефекту збудження β₂-адренорецепторів судин м”язів і інших ділянок та їх розширенням. Проте середній артеріальний тиск внаслідок збільшення систолічного тиску підвищується. В високих дозах адреналін може підвищувати і загальний периферичний тиск. Пресорна дія адреналіну як правило змінюється невеликою гіпотензією. Остання пов”язана з більш тривалим збудженням β₂-адренорецепторів судин.

Адреналін розширює зіниці (за рахунок скорочення радіального м”яза радужки ока, в якій знаходяться α-адренорецептори; внутрішньоочний тиск адреналін знижує.

Виражений вплив адреналін справляє на гладенькі м”язи внутрішніх органів. Стимулюючи β-адренорецептори бронхів, він розслабляє гладенькі м”язи бронхів і усуває бронхоспазм. Тонус і моторика шлунково-кишкового тракту під впливом адреналіну знижуються (за рахунок збудження α- і β-адренорецепторів), тонус сфінктерів підвищується, так як стимулюються α-адренорецептори). Сфінктер сечового міхура також скорочується.

При введенні адреналіну скорочується капсула селезінки.

Адреналін справляє благоприємний вплив на нервово-м”язеву передачу, особливо на фоні стомлення м”язів. Зв”язують це з підвищенням виділення з пресинаптичних закінчень ацетилхоліну, а також з прямим впливом адреналіну на м”язи.

Секрецію слюнних залоз адреналін збільшує (виділяється густа в”язка слина).

Для адреналіну характерно вплив на обмін речовин. Адреналін стимулює глікогеноліз (виникає гіперглікемія, в крові збільшується вміст молочної кислоти і іонів калію) та ліполіз (збільшується в плазмі крові вміст вільних жирних кислот за рахунок жирових депо).

Глікогенолітична дія адреналіну пов”язана, мабуть, із стимулюючим впливом на β₂-адренорецептори клітин м”язів, печінки і активацією мембранного фермента аденілатциклази. Це приводить до накопичення 3΄,5΄-АМФ, який активує послідовно протеінкіназу і фосфорилазу і каталізує перехід глікогена в глюкозо-1-фосфат. Підвищення ліполіза, очевидно, пов”язано із стимуляцією β₃-адренорецепторів і послідуючим активуючим впливом цАМФ, яка накопилась, на тригліцеридліпазу. При цьому з тригліцеридів утворюються гліцерин і жирні кислоти. В цілому адреналін стимулює метаболізм, підвищує використання кисню.

При дії адреналіну на центральну нервову систему переважають ефекти збудження. Виражено це в невеликій мірі. Так, при використанні адреналіну можуть виникнути тривога, тремор, стимуляція пускової зони центру блювоти. На електроенцефалограмі спостерігається реакція пробудження (спостерігається реакція десинхронізації енцефалограми).

При пероральному введенні адреналін руйнується. Відбувається це в шлунково-кишковому тракті і в печінці. В зв”язку з цим адреналін вводять парентерально(підшкірно, внутрішньом”язево, а іноді і внутрішньовенно) і місцево. Діє адреналін короткочасно (при внутрішньовенному введенні приблизно 5 хв., при підшкірному – до 30 хв.), так як відбувається швидкий нейрональний його захват, а також ферментативне розщеплення за участю КОМТ і частково за участю МАО. Продуктами перетворення адреналіну (і норадреналіну) є 3-метокси-4-оксіміндільна кислота (ванілілміндальна кислота), 3-метокси-4-оксифенілгліколь, а також норметанефрин і метанефрин (в вигляді сульфатів або глюкуронідів). Метаболіти і невеликі кількості незмінного адреналіну виводяться нирками.

Використовують адреналін при анафілактичному шоці і в деяких інших алергічних реакціях швидкого типу. Він ефективний також як бронхолітик для зняття приступів бронхіальної асми. Використовують його і при гіпоглікемічній комі, викликаній протидіабетичними засобами. (інсуліном і ін.). Іноді адреналін назначають як пресорний засіб. Але частіше для цих цілей використовують норадреналін і мезатон. Звуження судин в ділянці введення адреналіну посилює анестезію і зменшує резорбтивну і можливу токсичну дію анестетиків. Адреналін може бути використаний для усунення атріовентрикулярного блоку, а також у випадку зупинки серця. Вводять інтракардіально. Використовують його і в офтальмології для розширення зрачка і при відкритовугловій формі глаукоми.

Представником групи речовин, які збуджують α- і β-адренорецептори, є L-норадреналін. Міститься він в адренергічних нейронах, є медіатором, а також виділяється мозковою речовиною наднирників.

Норадреналін справляє прямий стимулюючий вплив на α-адренорецептори, а також на β₁-адренорецептори, на β₂-адренорецептори він справляє незначний вплив.

Основним ефектом норадреналіну є виражене, але нетривале, на протязі декількох хвилин, підвищення артеріального тиску, пов”язане з його впливом на α-адренорецептори судин і підвищенням їх периферичного опору. На відміну від адреналіну послідуючого зниження артеріального тиску, як правило, не спостерігається, так як норадреналін дуже мало впливає на β₂-адренорецептори судин. Вени під впливом норадреналіну звужуються.

Ритм серцевих скорочень на фоні дії норадреналіну уріжається. Синусова брадікардія виникає в результаті рефлекторних впливів з механорецепторів судин у відповідь на швидко наступаючу гіпертензію. Еферентними шляхами є блукаючі нерви. В зв”язку з цим брадікардію на норадреналін можна попередити шляхом введення атропіну. Рефлекторні механізми в значній мірі нівелюють стимулюючий вплив норадреналіну на β₁-адренорецептори серця. В результаті хвилинний об”єм або практично не змінюється або навіть знижується, ударний об”єм зростає.

На гладенькі м”язи внутрішніх органів, обмін речовин і центральну нервову систему норадреналін справляє однонапрвлений з адреналіном вплив, але по вираженості цих ефектів суттєво уступає останньому.

При введенні внутрь норадреналін руйнується (в шлунково-кишковому тракті і печінці). При підшкірному введенні викликає спазм судин на місці ін”єкції і тому погано всмоктується і може викликатинекроз тканини. Основним є внутрішньовенний шлях введення. Після однократної ін”єкції норадреналін діє короткотривало, тому його вводять в вену крапельно. Швидкість внутрішньовенної інфузії визначається підвищенням артеріального тиску до потрібної величини. В організмі норадреналін швидко інактивується за рахунок вже відмічених механізмів (нейрональний захват, ензиматичні перетворення). Метаболіти і незначна кількість незмінного норадреналіну виводяться нирками.

Використовують норадреналін при багатьох станах, які супроводжуються зниженням тиску (травми, оперативні втручання).