Клинико-фармакологическая характеристика лекарственных средств, нормализующих сосудистый тонус (антигипертензивные и гипертензивные лс)

Сердечно-сосудистые заболевания являются самыми распространенными и опасными болезнями XXI века и являются одной из основных причин смертности взрослого трудоспособного населения. Важное место в группе сердечно-сосудистых патологий занимает артериальная гипертензия (АГ), которая приводит к повреждению различных органов и снижает качество и продолжительность жизни.

АГ во всех странах с развитой экономикой, является одной из актуальных медико-социальных проблем. Это обусловлено высоким риском осложнений, широкой распространенностью и недостаточным контролем в масштабе популяции. В странах Запада АД должным образом контролируется менее чем у 30% населения больных АГ. Польза от снижения АД доказана не только в целом ряде крупных, многоцентровых исследований, но и реальным увеличением продолжительности жизни в Западной Европе и США.

Лекарственная регуляция сосудистого тонуса – важнейшая сфера деятельности практического врача, позволяющая спасти жизнь больному при неотложных состояниях (шок, коллапс, нарушение коронарного кровообращения и др.), проводить эффективную вторичную профилактику целого ряда широко распространенных заболеваний (ИБС, первичная гипотензия и др.). Знание основных групп ЛС, влияющих на системный сосудистый тонус, умение рационально использовать их у конкретного больного, проводить комбинированную терапию и предотвращать побочные эффекты определяют важность этой темы для врача любой клинической специальности.

ЛС, применяемые при АГ, шоке и коллапсе, имеют полифункциональное назначение, так как воздействуют на патологические механизмы, лежащие в основе регуляции сосудистого тонуса, синдрома нарушения ритма сердца и проводимости, острой и хронической сердечной недостаточности и др. Особую важность имеет их применение в сочетании с другими ЛС, ведущими для данной патологии. Умение ориентироваться в мире механизмов действия препаратов, научно обоснованно использовать их для управления этиологией и патогенезом болезней, применять лекарственную терапию как метод верификации диагноза – формирует клиническое мышление у будущего врача.

Антигипертензивные лекарственные средства

Под термином "артериальная гипертензия" подразумевают синдром повышения АД при "гипертонической болезни" и "симптоматических артериальных гипертензиях". Термин "гипертоническая болезнь" (ГБ), предложенный ГФ. Лангом в 1948 г, соответствует употребляемому в других странах понятию "эссенциальная гипертензия".

Под ГБ принято понимать хронически протекающее заболевание, основным проявлением которого является АГ, не связанная с наличием патологических процессов, при которых повышение АД обусловлено известными, в современных условиях часто устраняемыми причинами ("симптоматические артериальные гипертензии"). В силу того, что ГБ—гетерогенное заболевание, имеющее довольно отчетливые клинико-патогенетические варианты с существенно различающимися на начальных этапах механизмами развития, в научной литературе вместо термина "гипертоническая болезнь" часто используется понятие "артериальная гипертензия".

Причина длительного и устойчивого подъема АД выше верхнего предела диапазона нормальных колебаний у 95% больных в возрасте от 18 до 65 лет обычно остается не вполне ясной. Таких пациентов считают страдающими от гипертонической болезни, то есть первичной или эссенциальной АГ. При эссенциальной АГ длительный и патологический подъем АД представляет собой первичное звено патогенеза болезни, саму ее сущность, а не является следствием какого-либо другого заболевания.

Вторичная или симптоматическая АГ представляет собой следствие заболеваний и патологических состояний с вполне ясными этиологией и патогенезом и подразделяется на следующие основные формы:

I. Гемодинамическая гипертензия, т.е. обусловленная нарушениями условий гемодинамики вследствие органической патологии крупных сосудов (главным образом аорты) или сердца. Причинами этого вида АГ могут быть: коарктация аорты; склероз стенок аортальной камеры, чаще всего обусловленный атеросклерозом аорты; крупные артериовенозные фистулы; недостаточность клапана аорты; выраженная брадикардия при полной атриовентрикулярной блокаде.

II. Нейрогенная гипертензия: центрально-нервная артериальная гипертензия (при энцефалопатиях в исходе черепно-мозговых травм, энцефалита, при опухолях головного мозга); гипертензия вследствие ослабления депрессорных рефлексов с барорецепторов рефлексогенных зон аорты и сонных артерий (чаще при их атеросклерозе); гипертензия при болезнях периферической нервной системы (полиомиелит, отравление солями таллия).

III. Эндокринопатические гипертензии: при гормонально-активных опухолях гипофиза (болезнь Иценко — Кушинга), надпочечников (первичный гиперальдостеронизм, синдром Иценко — Кушинга, хромаффинома, феохромоцитома), а также рениноме — опухоли околоклубочкового (юкстагломерулярного) аппарата почек, вырабатывающего ренин; при диффузном токсическом зобе; в период климакса.

IV. Нефрогенная, или почечная гипертензия: при диффузном воспалении почек (нефрите, пиелонефрите), их сдавлении (при паранефрите, опухолях, травмах с образованием гематом и др.), при почечнокаменной болезни; реноваскулярная гипертензия — при нарушении артериальной васкуляризации почек, например стенозе или дисплазии почечных артерий.

V. Лекарственная гипертензия, связанная с применением медикаментов, повышающих АД (эфедрин и другие адреномиметики) или влияющих на системы его регуляции (глюкокортикоиды и гормональные противозачаточные средства).

Гипертоническая болезнь (ГБ) – заболевание, основные проявления которого обусловлены артериальной гипертензией не являющейся симптоматической.

Классификация ГБ (ВОЗ)

1 стадия - есть увеличение АД без изменений внутренних органов.

2 стадия - увеличение АД, есть изменения внутренних органов без нарушения функций (ГЛЖ, изменения глазного дна, микропротеинурия).

3 стадия - повышенное АД с изменениями внутренних органов и нарушениями их функций. Мозг (инсульт), сердце (инфаркт), почки (нефросклероз).

Артериальная гипертензия — это патологическое состояние организма взрослых, обусловленное длительным подъемом систолического АД выше уровня в 140 мм рт. ст. и диастолического АД выше 90 мм рт. ст.

Если диастолическое АД ниже 90 мм рт. ст., а систолическое АД выше 140 мм рт. ст., то такую артериальную гипертензию определяют как изолированную систолическую артериальную гипертензию.

Классификация уровней А/Д (с выделением степеней АГ)

Европа 2007 г., Украина 2008 г.	САД мм рт.ст.	ДАД мм рт.ст.
Оптимальное АД	Менее 120	Более 80
Нормальное АД	120-129	80-84
Высокое нормальное АД	130-139	85-89
I степени (мягкая)	140-159	90-99
II степени (умеренная)	160-179	100-109
III степени (тяжелая)	180	110

Основная причина гипертонической болезни: повторный, как правило, затяжной психоэмоциональный стресс. Стресс-реакция носит выраженный отрицательный эмоциональный характер.

Факторы риска гипертонической болезни делятся на: управляемые и не управляемые.

К неуправляемым факторам риска относятся: наследственность, пол, возраст, климактерический период у женщин, факторы окружающей среды.

К управляемым факторам риска относятся: курение, употребление алкоголя, стресс, атеросклероз, сахарный диабет, избыточное потребление соли, гиподинамия, ожирение.

Цели терапии. Основная цель лечения больных АГ состоит в максимальном снижении риска развития ССО и смерти от них. Для достижения этой цели требуется не только снижение АД до нормального уровня, но коррекция всех модифицируемых ФР: курение, ДЛП, гипергликемия, ожирение, и лечение сопутствующих заболеваний — СД и т.д.

Целевым уровнем АД при лечении АГ принят < 140/90 мм рт.ст. у всех больных АГ. При хорошей переносимости назначенной терапии полезно снижение АД до более низких значений. При сочетании АГ с СД или поражением почек рекомендуется снижение АД < 130/80 мм рт.ст. При антигипертензивной терапии следует иметь в виду, что трудно достичь уменьшения САД < 140 мм рт.ст. у пожилых больных. При достижении целевых уровней АД необходимо учитывать нижнюю границу снижения АД до 110 мм рт.ст. — САД и 70 мм рт.ст.— ДАД.

Современные методы лечения и профилактика гипертонической болезни

Критериями успешности лечения гипертонической болезни являются уровень артериального давления, которое должно быть близким к возрастной норме, удовлетворительное самочувствие, отсутствие осложнений лечения. В принципе необходимо избегать резких перепадов давления, особенно у больных с признаками атеросклеротического поражения сердца, мозга, почек. Нормализация давления у этих больных иногда сопровождается ухудшением самочувствия. В таких случаях целесообразно поддерживать артериальное давление на немного повышенном уровне (диастолическое — до 100 мм рт. ст.). Подход к лечению гипертонической болезни — обычной или злокачественной — и к симптоматическому лечению вторичной гипертонии принципиально не различается.

В ранней стадии болезни желателен более продолжительный сон, отдых после обеда. Во время отдыха важно стремиться к полной физической и психологической релаксации. При необходимости используют седативные и снотворные средства. Полезны умеренные нагрузки, например лечебная физкультура, ходьба, в пределах, не повышающих артериальное давление и не вызывающих одышку и другие неприятные ощущения. Следует избегать резких и значительных нагрузок — как физических, так и эмоциональных. Обострение болезни, плохая переносимость лечения, осложнения вынуждают дополнительно ограничивать режим.

Целесообразно умеренное ограничение поваренной соли. Есть специальная диета для гипертоников. В период тяжелого обострения ограничение должно быть значительным — до 1 г/сут в течение нескольких дней или недель. В остальном диета должна быть обычной, рациональной, при избыточной массе больного — малокалорийной. Употребление алкоголя противопоказано.

Использование гипотензивных средств должно основываться на следующих основных принципах:

1) лечение должно быть длительным, а в более тяжелых случаях — непрерывным. Следует избегать смены лекарств, если к этому не вынуждают неэффективность или плохая переносимость лечения;

2) доза должна быть минимально эффективной;

3) выбор лекарств должен соответствовать патофизиологическим особенностям гипертензии у данного больного. Неадекватное лечение, особенно длительное, хуже переносится и чаще ведет к осложнениям;

4) комбинации лекарств должны, как правило, включать препараты разнонаправленного действия с учетом патофизиологических особенностей гипертензии у больного и возможных осложнений лекарственного лечения.

В начальных стадиях заболевания широко применяют нелекарственные методы лечения: рациональную психотерапию, релаксационную терапию, аутотренинг, физические упражнения (при этом следует избегать статических нагрузок и большого объема физической работы). Больным с проявлениями эмоциональной гиперреактивности показаны валериана, пустырник, корвалол или транквилизаторы группы бензодиазепина (элениум, седуксен, нозепам, феназепам и др.) в индивидуально подобранных дозах.

Медикаментозная терапия антигипертензивными средствами включает на сегодняшний день применение 5 ведущих групп: ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов, чувствительных к ангиотензину II, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, мочегонные.

Механизм действия и классификация ингибиторов АПФ

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с 70-х гг. прошлого века широко вошли в клиническую практику для лечения АГ и являются общепризнанными стандартами.

Оригинальность препаратов ингибиторов АПФ состоит в том, что они впервые предоставили врачу возможность активно вмешиваться в ферментативные процессы, протекающие в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС).

Широкое применение ингибиторов АПФ обусловлено особенностями их действия и функциями РААС. Локальный ангиотензин II играет значительную роль в развитии структурных изменений при таких патологических процессах, как гипертрофия и ремоделирование миокарда, ишемическая болезнь сердца и атеросклероз.

Действуя через блокаду образования ангиотензина II (рис.1), ингибиторы АПФ оказывают влияние на систему регуляции АД и в конечном итоге приводят к уменьшению отрицательных моментов, связанных с активацией рецепторов ангиотензина II 1 подтипа: они устраняют патологическую вазоконстрикцию, подавляют клеточный рост и пролиферацию миокарда и гладкомышечных клеток сосудов, ослабляют симпатическую активацию, уменьшают задержку натрия и воды. Кроме того, кроме воздействуя на прессорные системы регуляции АД, они действуют и на депрессорные системы, повышая их активность за счет замедления деградации вазодепрессорных пептидов – брадикинина и простагландина Е₂, которые вызывают релаксацию гладких мышц сосудов и способствуют продуцированию вазодилатирующих простаноидов и высвобождению эндотелий-релаксирующего фактора.

Эти патофизиологические механизмы обеспечивают основные фармакотерапевтические эффекты ингибиторов АПФ: антигипертензивное и органопротективное действие, отсутствие значимого влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмен, уменьшение продукции альдостерона корой надпочечников, уменьшение выработки адреналина и норадреналина, подавление активности АПФ, снижение содержания ангиотензина II и повышение содержания брадикинина и простагландинов в плазме крови.

Начальный эффект ингибиторов АПФ обусловлен их влиянием на РААС системного кровотока, что проявляется подавлением активности АПФ, снижением образования ангиотензина II и приводит к вазодилатации, снижению выработки альдостерона, натрийурезу и некоторому увеличению калия в плазме.

К настоящему времени внедрены в клиническую практику уже 3 поколения ингибиторов АПФ.

В зависимости от характера химической группы в молекуле препарата, ответственной за взаимодействие с активным центром АПФ, различают:

1. Ингибиторы АПФ 1 поколения, содержащие сульфгидрильную группу: каптоприл, пивалоприл, зофеноприл.

2. Ингибиторы АПФ 2 поколения, содержащие карбоксильную группу: эналаприл, лизиноприл, цилазаприл, рамиприл, периндоприл, беназеприл, моэксиприл.

3. Ингибиторы АПФ 3 поколения (фосфорсодержащие ингибиторы АПФ): фозиноприл.

Существенным различием в химических формулах современных ингибиторов АПФ является наличие или отсутствие сульфгидрильной группы. Эта группа, являющаяся активным лигандом цинка, может усиливать активность ингибитора, то есть степень связывания его с активным центром АПФ. В то же время с сульфгидрильной группой связывают развитие некоторых нежелательных побочных эффектов каптоприла, таких как нарушение вкуса, сыпь. Эта же сульфгидрильная группа, вследствие легкого окисления, может быть ответственна за более короткую продолжительность действия препарата. С другой стороны, некоторые исследователи связывали благоприятное повышение уровней сосудорасширяющих простагландинов с прямым взаимодействием SH-группы каптоприла с фосфорилазой.

Рис. 1. Механизмы антигипертензивного действия ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов А-II

С целью улучшения всасывания большинство современных ингибиторов АПФ выпускаются в виде пролекарств. Ингибиторы АПФ в виде пролекарств отличаются от неэстерифицированных препаратов несколько более отсроченным началом действия и увеличением продолжительности эффекта. Все ингибиторы АПФ можно разделить на активные лекарственные формы и пролекарства.

• Первый класс – липофильные ингибиторы АПФ, обладающие фармакологической активностью и метаболизирующиеся в печени (каптоприл);

• Второй класс – липофильные пролекарства, которые становятся активными после метаболической трансформации (гидролиза) в печени и других органах (эналаприл, моэксиприл, трандолаприл, фозиноприл);

• Третий класс – гидрофильные препараты, обладающие фармакологической активностью и не метаболизирующиеся в организме (выводятся почками в неизменном виде) (лизиноприл).

По продолжительности клинического эффекта ингибиторы АПФ делятся на три группы:

• препараты короткого действия, которые необходимо назначать 2–3 раза в сутки (каптоприл);

• препараты со средней продолжительностью действия, которые необходимо принимать не менее 2 раз в сутки (эналаприл);

• препараты длительного действия, которые в большинстве случаев можно принимать 1 раз в сутки (квинаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл, фозиноприл и др.).

При первичном назначении ингибиторов АПФ больным ГБ в условиях стационара целесообразно проводить острый лекарственный тест с измерением АД и ЧСС ежечасно в течение суток с целью не пропустить «эффект первой дозы», а также ориентировочно прогнозировать наличие эффекта при длительном применении препарата.

При первичном назначении ингибиторов АПФ в амбулаторных условиях также желательно проводить острый лекарственный тест. Длительность наблюдения может быть сокращена до 3 часов.

Для длительной терапии ГБ рекомендуемая начальная доза каптоприла составляет 12,5 мг 2 – 3 раза в сутки. При необходимости дозу увеличивают с интервалом в 1 – 2 недели, максимально до 100 мг в сутки (табл. 1).

Начальная доза эналаприла – 2,5 мг 1 раз в сутки. При необходимости дозу увеличивают с интервалом в 1 –2 недели, максимально до 20 мг 2 раза в сутки.

Другие пролонгированные ингибиторы АПФ (лизиноприл, цилазаприл, рамиприл, беназеприл, квинаприл и др.) также начинают принимать с минимальной дозы 1 раз в сутки с последующим поэтапным титрованием дозы до терапевтически эффективной.

Таблица 1.

Рекомендуемые дозы ингибиторов АПФ для лечения ГБ

Препарат	Начальная доза/Кратность приема	Диапазон суточной дозы (мг)
Каптоприл Эналаприл Зофеноприл Рамиприл Периндоприл Беназеприл Моэксиприл Трандолаприл Фозиноприл Лизиноприл Цилазаприл	12,5 мг / 2–3 раза 2,5 мг / 1 раз 15–30 мг 1–2 раза 1,25 мг / 1 раз 1 мг / 1 раз 2,5 мг / 1 раз 3,75 мг / 1 раз 0,5 мг / 1 раз 5 мг / 1 раз 5 мг / 1 раз 1 мг / 1 раз	25–100 5–40 15–60 1,25–10 1–8 10–40 7,5–15 1–4 10–20 5–40 2,5–5

При недостаточном антигипертензивном эффекте ингибиторов АПФ целесообразно присоединение к терапии тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, начиная с малых доз (12,5–25 мг гипотиазида, 12,5–25 мг хлорталидона, 1,25–2,5 мг индапамида). Доказан аддитивный эффект такой комбинации. Мочегонные средства, стимулируя экскрецию натрия, активируют РААС плазмы крови, создавая дополнительный «плацдарм» для действия ингибиторов АПФ. При этих комбинациях необходимости в коррекции содержания калия в организме не возникает.

На основе рациональных комбинаций ингибитров АПФ с диуретиками создаются новые лекарственные препараты, такие как капозид (каптоприл 50 мг + гидрохлортиазид 25 мг), ангиоприл ДУ ( каптоприл 25 мг+ гидрохлортиазид 25 мг), энап HL ( эналаприл 20 мг + гидрохлортиазид 25 мг).

Не оправдана комбинация ингибиторов АПФ с калийсберегающими диуретиками (амилорид, триамтерен) ввиду вероятности развития гиперкалиемии.

Долгосрочное применение ингибиторов АПФ наиболее показано больным ГБ с:

• исходно сниженными показателями сократительной функции миокарда левого желудочка (с/без клинических признаков ХСН);

• гипертрофией миокарда левого желудочка (индекс массы миокарда по данным ЭхоКГ для мужчин более 134 г/м², для женщин – 110 г/м²).

Органопротективные эффекты ингибиторов АПФ

Длительно существуя, ГБ может приводить к специфическим морфологическим изменениям в органах-мишенях. Важным свойством ингибиторов АПФ является их способность оказывать органопротективные эффекты:

• Кардиопротективное действие (регрессия гипертрофии миокарда, предотвращение процессов ремоделирования сердца, антиишемическое действие, антиаритмическое действие)

• Вазопротективное действие (усиление эндотелий-зависимой вазодилатации, торможение пролиферации гладкой мускулатуры артерий, цитопротективное действие)

• Нефропротективное действие (увеличение натрийуреза и уменьшение калийуреза, снижение внутриклубочкового давления, торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток, эпителиальных клеток почечных канальцев и фибробластов, уменьшение синтеза компонентров мезангиума)

• Метаболические эффекты (улучшение метаболизма глюкозы, повышение чувствительности периферических тканей к инсулину, антиатерогенные эффекты, противовоспалительные эффекты)

Комплекс изменений сердца при ГБ, включающий гипертрофию миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) и изменение его структуры и функции, носит название «гипертензивное сердце». ГМЛЖ является фактором риска для развития ХСН, ишемии миокарда и аритмий, а также увеличивает сердечно-сосудистую смертность.

На формирование ГМЛЖ и ремоделирование сердца при ГБ, кроме гемодинамических, оказывают влияние и нейрогуморальные факторы. При этом главная роль отводится РААС, симпатоадреналовой системе (САС) и минералокортикоидной функции коры надпочечников. Ангиотензин II оказывает прямое трофическое действие на миокардиальные клетки, вызывает активацию протоонкогенов миокардиальных клеток, усиливает адренергические влияния, вызывает вазоконстрикцию коронарных артерий.

Будучи первоначально компенсаторной, ГМЛЖ при ее прогрессировании несет в себе ряд негативных последствий, что обозначается как «перехлест» компенсации. Среди таких последствий ведущими признаются нарушения диастолической и систолической функций, нарушения коронарного кровообращения (ускорение процессов атерогенеза в коронарных сосудах большого и среднего калибра, патология малых коронарных артерий, изменения коронарного вазодилаторного резерва и ауторегуляции коронарной перфузии) и увеличение желудочковой эктопической активности.

Важность проблемы гипертонического сердца для клиники делает актуальным вопрос о проведении адекватной антигипертензивной фармакотерапии, одной из целей которой является стабилизация ГМЛЖ или даже обратное ее развитие.

Ингибиторы АПФ являются оригинальными препаратами, которые позволяют не только вмешиваться в сложившийся баланс прессорных и депрессорных нейрогуморальных систем организма, но также обладают способностью оказывать влияние на процессы ремоделирования левого желудочка, вызывая регресс ГМЛЖ и препятствуя ишемическому и реперфузионному повреждению миокарда. Кардиопротективные свойства ингибиторов АПФ обусловлены устранением трофического действия ангиотензина II на миокард и снижением симпатического влияния на сердце и сосуды.

Важно отметить, что ингибиторы АПФ оказывают влияние только на гипертрофированный миокард. У больных ГБ без ГМЛЖ и нормальными исходными показателями массы миокарда не происходит статистически значимых изменений толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка.

Необходимо помнить о том, что достоверное снижение ММЛЖ можно ожидать не ранее, чем через 4–6 месяцев непрерывного лечения.

Среди органов-мишеней при ГБ почки занимают особое место, так как они играют важную роль в поддержании активности РААС, в экскреции калликреина с мочой, в синтезе простагландинов, в регуляции водно-электролитного гомеостаза посредством натрий-модулирующих гормонов, в контролировании уровня антидиуретического гормона.

Развитие сосудистых изменений почек, свойственных ГБ, с присоединением вторичного тубулоинтерстициального компонента может вызвать прогрессивное снижение функциональной активности паренхимы почек, развитие склеротических изменений в них и почечной недостаточности.

Важным механизмом прогрессирования нефропатий является нарушение внутрипочечной гемодинамики с развитием внутриклубочковой гипертонии и гиперфильтрации, которые приводят к увеличению проницаемости базальных мембран капилляров клубочков и гломерулосклерозу.

Маркерами вовлечения почек в патологический процесс и показателями внутриклубочковой гипертонии являются протеинурия (ПУ), скорость клубочковой фильтрации (СКФ), реабсорбция, а также состояние внутриклубочковой гемодинамики, которое в клинике определяют по фильтрационной фракции (отношению СКФ к величине почечного плазмотока) или почечному функциональному резерву (ПФР) – приросту СКФ после пероральной белковой нагрузки. При увеличении внутриклубочкового давления фильтрационная фракция повышается, а почечный резерв отсутствует.

Стойкое снижение СКФ, тенденция к снижению реабсорбции указывают на прогредиентное течение заболевания, обусловленное прогрессированием явлений нефросклероза.

Ингибиторы АПФ превосходят другие антигипертензивные средства по нефропротективной активности, которая, по крайней мере частично, не зависит от их антигипертензивного эффекта.

Блокируя образование ангиотензина II, в том числе в ткани самих почек, ингибиторы АПФ расширяют выносящую артериолу клубочков и тем самым снижают внутриклубочковую гипертонию. Кроме того, ангиотензин II оказывает непосредственное действие на почки, ускоряя развитие склероза за счет блокады стимуляции роста мезангиальных клеток, стимуляции продукции ими коллагена и эпидермального фактора роста почечных канальцев.

В ряде исследований продемонстрирован благоприятный эффект ингибиторов АПФ при недиабетической нефропатии, в частности было показано, что эналаприл замедляет снижение СКФ, беназеприл задерживает прогрессирование почечной недостаточности различной этиологии.

У больных с клиренсом креатинина менее 80 мл/мин. отмечается статистически достоверный рост СКФ на фоне лечения ангиоприлом ДУ на 46 %, каптоприлом – на 49 %, квинаприлом – на 39 %.

Таким образом, понижая системное АД, ингибиторы АПФ корригируют внутрипочечную гемодинамику, улучшают фильтрационную функцию клубочков и тем самым замедляют прогрессирование поражения почек.

Кроме того, ингибиторы АПФ обладают выраженной антипротеинурической активностью вне зависимости от их антигипертензивного эффекта. По-видимому, ведущую роль в механизме антипротеинурического действия ингибиторов АПФ играет их способность воздействовать на проницаемость клубочкового фильтра. Нельзя исключить важность нормализации внутриклубочковой гемодинамики у больных с внутриклубочковой гипертонией.

Лекарственные взаимодействия ингибиторов АПФ

Ингибиторы АПФ не имеют фармакокинетических взаимодействий. Все лекарственные взаимодействия с ними являются фармакодинамическими.

Ингибиторы АПФ имеют специфические лекарственные взаимодействия: с нестероидными противовоспалительными средствами, диуретиками, препаратами калия, гипотензивными средствами и средствами, снижающими их гипотензивное действие (табл. 2).

Таблица 2.

Лекарственные взаимодействия ингибиторов АПФ

Препараты	Механизм лекарственного взаимодействия	Результат лекарственного взаимодействия
Диуретики: – Тиазидные – Петлевые – Калийсберегающие	Дефицит натрия и жидкости Снижение образования альдостерона	Резкая гипотония, риск почечной недостаточности Гиперкалиемия
Антигипертензивные средства	Повышение активности ренина или симпатической активности	Усиление гипотензивного действия
НПВС (особенно индометацин)	Подавление синтеза ПГ в почках и задержка жидкости	Снижение гипотензивного действия
Препараты калия, пищевые добавки, содержащие калий	Суммация действия (задержка калия)	Гиперкалиемия
Средства, угнетающие кроветворение	Фармакодинамическое взаимодействие	Риск нейтропении и агранулоцитоза
Эстрогены	Задержка жидкости	Снижение гипотензивного действия
Симпатомиметики	Фармакодинамическое взаимодействие (антагонизм)	Снижение гипотензивного действия

Комбинация ингибиторов АПФ с диуретиками, в частности с гипотиазидом или фуросемидом, способствует усилению гипотензивного эффекта, не влияя существенно на величину диуреза или натрийуреза. При этом калийсберегающее свойство ингибиторов АПФ нивелирует потери калия при приеме салуретиков. Напротив, комбинация калийсберегающих диуретиков с ингибиторами АПФ повышает риск развития гиперкалиемии.

Сочетанное применение ингибиторов АПФ с другими антигипертензивными средствами за счет аддитивного действия позволяет добиться более выраженного гипотензивного эффекта при АГ, рефрактерной к монотерапии ингибиторами АПФ. В то же время, усиление гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ у больных с ХСН и нормотонией может быть нежелательно.

Лекарственные взаимодействия с нестероидными противовоспалительными средствами могут приводить к ослаблению гипотензивного действия ингибиторов АПФ вследствие задержки жидкости и блокирования синтеза простагландинов в сосудистой стенке.

Переносимость ингибиторов АПФ

При приеме ингибиторов АПФ могут наблюдаться специфические (сухой кашель, гипотония первой дозы, нарушение функции почек, гиперкалиемия и ангионевротический отек), и неспецифические (нарушение вкуса, лейкопения, кожная сыпь и диспепсия) побочные эффекты.

Сухой кашель – один из наиболее специфических побочных эффектов ингибиторов АПФ. Частота развития варьирует от 0,2 до 33 %. Кашель может возникать не только в начале лечения, но и в более поздние сроки. Отмена ингибитора АПФ на 2–3 дня нередко используется в качестве дифференциально-диагностического критерия у больных с сопутствующими хроническими бронхолегочными заболеваниями. Если кашель за это время исчезает, то можно думать, что его причиной является терапия ингибитором АПФ.

При возникновении кашля на каком-либо препарате, он может повторяться и на других препаратах той же группы.

Механизм появления кашля связывают с торможением распада брадикинина и накоплением кининов, что, с одной стороны, приводит к сосудистому отеку гортани, а с другой – к бронхоконстрикции. Торможение распада брадикинина вызывает увеличение синтеза простагландинов, особенно ПГЕ₂, что в свою очередь может приводить к стимуляции афферентных С-волокон и возникновению мучительного сухого кашля.

В последние годы появились сообщения о возможности купирования кашля, вызванного приемом ингибиторов АПФ, путем присоединения к терапии каптоприлом ингибитора синтеза простагландинов сулиндака.

Артериальная гипотония как чрезмерное проявление основного фармакодинамического эффекта ингибиторов АПФ обычно развивается после приема первой дозы (гипотония первой дозы), чаще при одновременном приеме диуретиков, нитровазодилататоров или других антигипертензивных препаратов. Чтобы уменьшить риск гипотонии, рекомендуют отменять диуретики и другие антигипертензивные препараты за несколько дней до начала терапии ингибиторами АПФ.

Нарушение функции почек при лечении ингибиторами АПФ чаще встречается у больных с явной или скрытой патологией почек. Значительное повышение концентрации креатинина в сыворотке может быть первым проявлением почечной патологии у больных ГБ. Допустимым считается повышение концентрации креатинина в сыворотке в среднем на 10–15 % по сравнению с исходным уровнем. Дозу ингибитора АПФ уменьшают или препарат вообще отменяют, если концентрация креатинина в сыворотке возрастает на 40 мкмоль/л (примерно 0,5 мг/дл) или более.

При проведении длительной терапии ингибиторами АПФ целесообразно периодически контролировать уровень креатинина и протеинурии, особенно в первые месяцы лечения.

Ангионевротический отек встречается гораздо реже, чем сухой кашель, (0,1–0,5 % случаев), однако он может представлять непосредственную угрозу жизни больного. Ангионевротический отек является аллергической реакцией с участием брадикинина в его генезе. По этой причине ингибиторы АПФ не рекомендуется назначать больным, у которых в анамнезе имеются указания на ангионевротический отек, вызванный одним из ингибиторов АПФ.

Кожные аллергические реакции как правило представлены сыпью типа крапивницы и могут возникать при использовании любого ингибитора АПФ.

Противопоказания к назначению ингибиторов АПФ

• Повышенная индивидуальная чувствительность к препарату (непереносимость)

• Беременность и лактация

• Ангионевротический отек в анамнезе на какой-либо другой ингибитор АПФ

• Двусторонний гемодинамически значимый стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной почки

• Тяжелая ХПН (сывороточный креатинин выше 300 ммоль/л) или выраженная гиперкалиемия (выше 5,5 ммоль/л)

• ГКМП с обструкцией выходного тракта левого желудочка, гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапанов, констриктивный перикардит

• Лейкопения (число нейтрофилов меньше 1000 в 1 мм³), тяжелая анемия (гемоглобин менее 70 г/л)

Применение ингибиторов АПФ в этих ситуациях возможно лишь по жизненным показаниям, когда иная терапия не оказывает эффекта, при тщательной динамической оценке соотношения польза/риск.

С осторожностью следует применять ингибиторы АПФ у больных с признаками поражения печени и почек (непредсказуемая степень эффекта препарата), гиперкалиемией (возможно ее усугубление, особенно на фоне почечной недостаточности).

Особое внимание к показателям гемодинамики, прежде всего АД, проявляют при необходимости назначения ингибиторов АПФ после терапии мочегонными, а также при других ситуациях, связанных с потерей натрия и обезвоживанием организма (массивная рвота, понос, потоотделение) – возможна резкая гипотензия ввиду стимуляции активности РААС при этих состояниях.

Следует избегать назначения ингибиторов АПФ больным ХСН на фоне стенозов клапанов сердца, а также при субаортальном стенозе ввиду возможности резкого снижения эффективности работы левого желудочка. Если возникает необходимость присоединения ингибиторов АПФ к терапии таких больных (выраженная артериальная гипертензия, отеки), необходимо начинать лечение с минимальных доз с тщательным контролем показателей гемодинамики.

Исходная гипотония требует назначения ингибиторов АПФ под постоянным контролем АД, однако отнюдь не исключает их применения с обязательным выполнением острого лекарственного теста и проведением лечения малыми дозами (6,25 мг каптоприла, 2,5 мг эналаприла и т. д.). Как правило, степень снижения АД под действием ингибитора АПФ тем больше, чем больше его исходный уровень. Следует избегать резкого снижения АД.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II: механизм действия. Классификация.

Для лечения ГБ в клинической практике открываются новые перспективы в связи с использованием группы антигипертензивных препаратов, действие которых основано на торможении активности РААС на уровне рецепторов ангиотензина II 1 подтипа. Антагонисты рецепторов ангиотензина II нивелируют воздействие ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему посредством селективной блокады рецепторов АII.

Прямой механизм антигипертензивного действия антагонистов рецепторов АII связан с ослаблением эффектов ангиотензина II (и ангиотензина III), которые опосредуются AT1-ангиотензиновыми рецепторами. Блокируя AT1-рецепторы, антагонисты рецепторов АII уменьшают вазоконстрикцию, снижают повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках, а также уменьшают секрецию альдостерона, эндотелина-1 и норадреналина. При длительном применении антагонисты рецепторов АII ослабляют пролиферативные эффекты ангиотензина II в отношении кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, а также мезангиальных клеток и фибробластов.

Антагонисты АII рецепторов способны проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность пресинаптических AT1-рецепторов симпатических нейронов, которые регулируют высвобождение норадреналина. Поэтому нельзя исключить также центральные механизмы антигипертензивного действия антагонистов рецепторов АII.

Косвенные механизмы антигипертензивного действия антагонистов АII рецепторов связаны с реактивной гиперактивацией РААС в условиях блокады AT1-рецепторов, которая ведет, в частности, к повышенному образованию ангиотензина II, а также ангиотензина III и ангиотензина IV. Все эти эффекторные пептиды в условиях блокады AT1-рецепторов вызывают дополнительную стимуляцию АТ2-, АТ3-, АТ4-, АТх-рецепторов. При ГБ полезны по меньшей мере такие эффекты ангиотензина II, ангиотензина III и ангиотензина, как артериальная вазодилатация и натрийуретическое действие, которые опосредуются АТ2- и АТх-ангиотензиновыми рецепторами.

Прямой механизм антигипертензивного действия антагонистов рецепторов АII связан с блокадой AT1-рецепторов, а косвенные механизмы – со стимуляцией АТ2-рецепторов и АТх-рецепторов.

Эти патофизиологические механизмы обеспечивают основные фармакотерапевтические эффекты антагонистов рецепторов АII, которые имеют много общего с эффектами ингибиторов АПФ.

Общими для этих классов препаратов являются антигипертензивное и органопротективное действие, отсутствие значимого влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмен, уменьшение продукции альдостерона корой надпочечников, уменьшение выработки адреналина и норадреналина.

В то же время между ними есть и отличия: для ингибиторов АПФ характерно подавление активности АПФ, снижение содержания ангиотензина II и повышение содержания брадикинина и простагландинов в плазме крови, а для АРА – влияние на рецепторы и отсутствие влияния на активные кинины.

Антагонисты рецепторов ангиотензина (АII рецепторов) дают альтернативный путь воздействия на РААС посредством взаимодействия с рецепторами. Отсутствие влияния на метаболизм брадикинина и других пептидов объясняет хорошую переносимость АРА, в частности, более редкие случаи появления кашля.

По химической структуре антагонисты рецепторов АII можно разделить на три группы:

• 1) бифениловые производные тетразола: лосартан, ирбесартан, кандесартан, тазосартан;

• 2) небифениловые нететразоловые соединения: эпросартан, телмисартан;

• 3) негетероциклические соединения: валсартан.

Лосартан, валсартан и ирбесартан являются активными лекарственными формами. Кандесартан представляет собой пролекарство и становится активным после ряда метаболических превращений в печени. У лозартана и тазосартана есть активные метаболиты, которые обладают более сильным и продолжительным действием, чем препараты сами по себе.

Фармакологически антагонисты рецепторов АII различаются также по характеру связывания с рецепторами. Так, эпросартан и активный метаболит тазосартана энолтазосартан являются конкурентными антагонистами ангиотензина II. Напротив, валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, а также активный метаболит лосартана ЕХР-3174 действуют как неконкурентные антагонисты ангиотензина II.

Эпросартан имеет дополнительный механизм вазодилатирующего действия, не характерный для других антагонистов АII рецепторов – он блокирует пресинаптические АТ 1 рецепторы в симпатической нервной системе. Благодаря этому свойству эпросартан тормозит высвобождение норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон и тем самым уменьшает стимуляцию адренорецепторов гладкой мускулатуры сосудов.

Антагонисты рецепторов АII обладают рядом важных преимуществ перед ингибиторами АПФ, которые делают перспективным их применение при лечении больных АГ. Во-первых, антагонисты рецепторов АII обеспечивают более полную и более селективную блокаду РААС, чем ингибиторы АПФ. Во-вторых, действие антагонистов рецепторов АII более специфично, чем действие ингибиторов АПФ. В отличие от ингибиторов АПФ, они не влияют на активность других нейрогуморальных систем, с которыми связывают такие характерные для ингибиторов АПФ побочные эффекты, как сухой кашель и ангионевротический отек. Большей селективностью и специфичностью блокады РААС объясняют лучшую переносимость антагонистов рецепторов АII по сравнению с ингибиторами АПФ.

Максимальный антигипертензивный эффект антагонистов АII рецепторов достигается не ранее 4–8 недель после начала терапии. Гипотония после приема первой дозы для этих препаратов нехарактерна. Внезапная отмена блокаторов AT1-ангиотензиновых рецепторов не сопровождается развитием рикошетной гипертензии.

При длительном применении антагонисты рецепторов АII вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных ГБ, увеличивают почечный плазмоток, не оказывая существенного влияния на СКФ. Они уменьшают экскрецию альбуминов с мочой у больных ГБ при диабетической нефропатии. Антагонисты рецепторов АII не оказывают неблагоприятного влияния на обмен пуринов, метаболизм глюкозы и липидный состав крови. В экспериментальных исследованиях показано, что они могут повышать чувствительность периферических тканей к действию инсулина.

Побочные эффекты и противопоказания к назначению антагонистов рецепторов АII.

Препараты из группы антагонистов рецепторов АII обладают хорошим профилем безопасности и переносимости. Наиболее часто встречаемые побочные эффекты – слабость, головокружение, головная боль и диспептические явления (чувство горечи во рту, тошнота) – встречаются у 13 – 15 % больных. Побочные эффекты в большинстве случаев не являются серьезными и требуют отмены препарата в среднем (по результатам крупных многоцентровых исследований) у 2,3 %. Сухой кашель при применении антагонистов рецепторов А II встречается лишь в 0,5 – 0,8 % случаев.

Противопоказаниями к назначению антагонистов рецепторов АII считается индивидуальная гиперчувствительность к препаратам, беременность и грудное вскармливание. Их не рекомендуется применять при тяжелой почечной и печеночной недостаточности, а также при обструкции желчевыводящих путей. При тяжелой почечной недостаточности функция почек поддерживается благодаря активации ренин-ангиогензиновой системы и в этих условиях торможение активности РААС может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек.

Следует проявлять осторожность при назначении антагонистов рецепторов АII женщинам детородного возраста, не пользующимся эффективными противозачаточными средствами, в связи с возможным неблагоприятным влиянием препаратов на внутриутробное развитие плода в случае незапланированной беременности.

Бета-адреноблокаторы: классификация, механизм действия.

Благодаря широкому фармакодинамическому спектру бета-адреноблокаторы успешно применяются в клинике внутренних болезней с 60-х гг. и являются препаратами первого ряда в лечении ГБ.

β-адреноблокаторы представляют собой весьма неоднородную по своим фармакологическим эффектам группу лекарственных препаратов, единственным общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении β-адрено-адренергических рецепторов. Наряду с блокадой β₁-адрено-адренергических рецепторов β-адреноблокаторы могут блокировать β₂-адренорецепторы. В первом случае говорят о неселективных β-адреноблокаторах, во втором – о β-адреноселективных препаратах. Также β-адреноблокаторы различаются наличием или отсутствием внутренней симпатомиметической активности (ВСА), вазодилатирующего действия, липофильностью.

Общепринятой классификации β-адреноблокаторов не существует. Препараты, применяемые для длительной терапии ГБ, удобно разделить на следующие группы в зависимости от наличия или отсутствия вазодилатирующих свойств и β-адрено-адреноселективности:

1. β-адрено-адреноблокаторы без вазодилатирующих свойств:

• а) неселективные (пропранолол, надолол, окспренолол, соталол, тимолол и др.):

• б) β₁-адреноселективные (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол и др.).