Фармакокинетические параметры аминогликозидов

Препараты	Т ½ (час.)	Связь с белком (%)	Почечный клиренс (мл/мин.)	Выведение с мочой (%)
Стрептомицин	2-3	25-35	70	60
Канамицин	2-2,5		75-84	50-80
Гентамицин	1,7-2,3	25-30	47-119	59-100
Тобрамицин	2-2,5	0	37-57	90
Амикацин	2-3	4-11	79-100	65-94
Нетилмицин	1,5-2,7		80-87	45-90

Дозовый режим (таблица 20) при применении аминогликозидов необходимо обязательно корректировать больным со степенью проявлений почечной недостаточности. Коррекцию дозы проводят с учетом клиренса креатинина или уровня креатинина крови.

Таблица 20

Дозовый режим при применении аминогликозидов у взрослых

Препарат	Способ введения	Разовая доза	Максимальная суточная доза	Кратность введения	Особенности применения
Стрептомицин	в/м	0,5-1 г	2 г	3-4	При лечении туберкулеза применяют 1 раз в сутки
Канамицин	в/м	0,5 г	2 г	2-3
Гентамицин	в/м	0,8 мг/кг	5 мг/кг	3-4	Коррекция дозы при нарушении функции почек
Тобрамицин	в/м, в/в	0,6-1 мг/кг	5 мг/кг	3	Коррекция дозы при нарушении функции почек
Амикацин	в/м, в/в	7-5 мг/кг	1,5 г	2	Коррекция дозы при нарушении функции почек
Нетилмицин	в/м, в/в	2-3 мг/кг	7,5 мг/кг	2-3

При применении аминогликозидов в составе комбинированной терапии следует учитывать возможность физико-химического взаимодействия (таблица 21). Особенно необходимо учитывать невозможность смешивания в одном шприце аминогликозидов с любыми другими антибиотиками. Вероятность нефротоксического действия повышается при одновременном применении с нефротоксичными препаратами других лекарственных групп.

Осложнения терапии имеют общий характер. Наиболее вероятными являются ото - и нефротоксичность препаратов. Ототоксичность связана с гибелью окончаний слухового нерва, она является необратимой и может проявляться в виде кохлеарного или вестибулярного вариантов. Нефротоксичность обусловлена ​​некрозом эпителиальных клеток почечных канальцев. Первыми признаками ее является полиурия, затем появляются белок в моче и повышение уровня креатинина крови. В целях своевременного выявления этих осложнений терапии необходима запись аудиограммы каждые 10 суток и контроль функции почек.

Таблица21

Взаимодействие аминогликозидов с другими лекарственными средствами

Препараты	Несовместимые комбинации
Гентамицин	Не смешивать в одном шприце с другими лекарственными средствами; не назначать одновременно с ото - и нефротоксичными препаратами. Препараты, блокирующие нервно-мышечную передачу, повышают токсичность гентамицина.
Тобрамицин	Не назначать одновременно с другими ото - и нефротоксичными препаратами. Токсичность особенно повышают петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота). Торможение нервно-мышечной передачи усиливается при одновременном применении с миорелаксантами, общими анестетиками, полимиксином, массивной трансфузии. Тобрамицин может усиливать угнетение дыхательного центра наркотическими анальгетиками.
Амикацин	Несовместим в растворе с пенициллинами, цефалоспоринами, амфотерицином, гидрохлортиазидом, эритромицином, гепарином, нитрофурантоином, тетрациклинами, витаминами группы В, витамином С, калия хлоридом. Ото - и нефротоксические препараты повышают токсичность амикацина. Эфир и блокаторы нейромышечной передачи при одновременном применении с амикацином вызывают угнетение дыхания.
Нетилмицин	Не смешивать в одном шприце с другими лекарственными средствами. Ото - и нефротоксические препараты усиливают токсичность нетилмицина. Не применять одновременно с курареподобными средствами.

Таблица 22

Осложнения терапии при применении аминогликозидов

Препарат

Побочное действие

Гентамицин Тобрамицин Амикацин Нетилмицин Стрептомицин

Ототоксическое действие (шум в ушах, снижение остроты слуха в области высоких тонов, глухота), вестибулопатии (головокружение, нистагм, синдром Меньера), обратимое нефротоксическое действие (поражение клубочков и канальцевый некроз с протеинурией, лейкоцитурией, микрогематурией, транзиторное повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови). Возможны периферические нейропатии, парестезии, мышечные фибрилляции и судороги, аллергические реакции (зуд, эозинофилия, лихорадка, артралгии, ангионевротический отек, гранулоцитопения, агранулоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура, анемия), суперинфекция, тошнота, рвота, аллопеция, гиперсаливация, пневмофиброз, артериальная гипо-или гипертензия, боль в месте введения. Может развиться нервно-мышечная блокада и паралич дыхательного центра. Возможны повышение содержания в крови глюкозы, ЛФК, АсАТ, АлАТ, билирубина, калия.

Макролиды

Макролиды относятся к антибиотикам с бактериостатическим эффектом, но в высоких концентрациях при определенных условиях (относительно низкая микробная плотность, фаза роста микроорганизма) они могут оказывать бактерицидное действие в отношении β - гемолитического стрептококка группы А и пневмококка (таблица 10). Механизм действия макролидов заключается в связывании с каталитическим пептидилтрансферазним центром рибосомальной 50S - субъединицы, что приводит к торможению синтеза белка.

Классифицируют макролиды в зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце:

I 14-членные макролиды: эритромицин, олеандомицин, рокситромицин, кларитромицин;

II 15-членные макролиды: азитромицин;

III 16-членные макролиды: спирамицин (ровамицин), джозамицин, мидекамицин.

Макролиды накапливаются в миндалинах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких, бронхолегочном секрете, плевральной и перитонеальной жидкости, лимфатических узлах, половых органах. Препараты хорошо проникают внутрь клеток, что весьма существенно для лечения инфекций, вызванных внутриклеточными патогенами (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp., и другие). За счет способности попадать внутрь фагоцитарных клеток, препараты транспортируются в очаг воспаления.

При применении макролидов через рот необходимо учитывать влияние пищи на их биодоступность. Так, пища замедляет всасывание эритромицина и азитромицина, поэтому их принимают за 1 час до еды или через 2 - 3 часа после, рокситромицин применяют до еды. Кларитромицин принимают во время еды, а на биодоступность ровамицина пища не влияет.

Особенностью фармакокинетики макролидов (таблица 23) является наличие двух пиков концентрации в крови, что связано с первичным депонированием в желчном пузыре и с последующим выходом в кишечник и всасыванием из него. Наиболее связывается с белком плазмы (преимущественно с 21-гликопротеинами) рокситромицин (92-96 %), а наименее - ровамицин (10-18 %).

Таблица 23