2.1.2. Сигнализация с участием поверхностных рецепторов клеток и вторичных посредников

Водорастворимые сигнальные молекулы, включая все известные нейрорегуляторы, пептидные гормоны и многие другие лекарства присоединяются к специфическим белковым рецепторам на поверхности клеток-мишеней. Поверхностные рецепторы связывают сигнальную молекулу (лиганд), проявляя большое сродство к ней, и эта внеклеточное событие порождает внеклеточный сигнал, изменяющий поведение клетки. Поскольку указанные рецепторы являются нерастворимыми интегральными мембранными белками и составляют обычно менее 1% общей массы белков плазматической мембраны, их трудно выделить и изучить.

Число рецепторов конкретного лиганда может варьировать в пределах от 500 до 100000 и более на клетку; сразу после связывания лиганда рецепторы могут располагаться на плазматической мембране случайным образом или скапливаться в определенных ее частях.

Большинство белковых сигнальных молекул попадает внутрь клеток-мишеней путем эндоцитоза, опосредованного рецепторами. Но некоторые сигнальные молекулы могут влиять на клетки, не проникая в них.

Подавляющее большинство поверхностных рецепторов для гидрофильных сигнальных молекул, связав лиганд на внешней стороне мембраны, претерпевает конформационных изменений. Такие изменения создают внутриклеточный сигнал, который изменяет поведение клетки-мишени. Внутриклеточные сигнальные молекулы часто называют вторичными посредниками, считая «первичным посредником» внеклеточный сигнал.

Известно два общих способа создания внутриклеточного сигнала поверхностными рецепторами. Один из них заключается в активации или инактивации фермента, связанного с плазматической мембраной. Этот механизм работает главным образом в электрически активных клетках, например в нейронах и мышечных волокнах. В некоторых случаях указанный фермент катализирует образование растворимого внутриклеточного медиатора, изменение концентрации которого служит сигналом. Второй способ действия рецепторов заключается в том, что они открывают или закрывают регулируемые ионные каналы плазматической мембраны.

2.1.3. Адаптація клеток-мишеней

Клетки-мишени, подвергшиеся действию сигнального лиганда в течение длительного времени, часто теряют способность на него реагировать. Адаптация, или десенсибилизация, обратна и делает много клеток особенно чувствительными не к абсолютной величине концентрации химического сигнала, а к изменению этой концентрации.

Сигнальные лиганды, присоединившихся к поверхностным рецепторам клеток-мишеней, нередко увлекаются путем эндоцитоза, опосредованного рецепторами. Поскольку эндоцитозные пузырьки обычно переносят свое содержимое в лизосомы, лиганды, а часто и связанный с ними рецептор расщепляются гидролитическими ферментами. Этот процесс не только является главным путем распада некоторых сигнальных лигандов, но и играет важную роль в регулировании концентрации определенных рецепторных белков на поверхности клеток-мишеней.

При необычно высоких концентрациях сигнальных лигандов, например адреналина или ацетилхолина, часто наблюдается другой тип регуляции поверхностных рецепторов. Такие лиганды не вызывают эндоцитоза и расщепления комплексов лиганд-рецептор, но обратно инактивируют рецепторы. Обратная инактивация поверхностных рецепторов не обязательно сопровождается потерей способности связывать лиганд. Долговременное присоединение ацетилхолина в холинергических рецепторов мышечной клетки в нервно-мышечном соединении заставляет эти рецепторы приобретать неактивную конформацию, но инактивированные рецепторы по-прежнему способны связывать ацетилхолин. Однако инактивированные рецепторы не способны, связав медиатор, открывать ионные каналы в плазмолеми и вызывать потенциал действия. Например, у наркоманов, употребляющих морфин, клетки-мишени в мозге десенсибилизированы по отношению к морфину, однако имеют нормальное количество опиатных рецепторов.