1.5. Экскреция лекарств

Различают несколько путей вывода (экскреции) лекарственных веществ и их метаболитов из организма. К основным относятся выведение с калом и мочой, меньшее значение имеет вывод с выдыхаемым воздухом, потом, слюной и слезной жидкостью.

Выведение почками. Лекарственные вещества выводятся с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Большое значение имеет также их реабсорбция в канальцах почек. Кровь, попадающая в почки, фильтруется в клубочках. При этом ЛВ проникают через стенку капилляров в просвет канальцев. Фильтруется только та часть ЛВ, котрая находится в свободном состоянии. При прохождении через канальцы часть ЛВ реабсорбируется и возвращается в плазму крови. Многие ЛВ активно секретируются из капилляров и перитубулярный жидкости в просвет канальцев. При почечной недостаточности клубочковая фильтрация снижается, и выведение различных ЛВ нарушается, что приводит к увеличению их концентрации в крови. Дозу препаратов, выводимых с мочой, при прогрессировании уремии следует снизить. Слабые кислоты быстрее выводятся при щелочной реакции мочи, а слабые основания - при кислой.

Выведение с желчью. Из печени ЛВ в виде метаболитов или в неизмененном виде поступают в желчь путем пассивного транспорта или с помощью активных транспортных систем. В дальнейшем ЛВ или их метаболиты выводятся из организма с калом. Под воздействием ферментов ЖКТ или бактериальной микрофлоры они могут превращаться в другие соединения, реабсорбируются и снова поступают в печень, где вступают в новый цикл метаболических превращений. Подобный цикл называется энтеропеченочной циркуляцией. На вывод ЛВ с желчью влияют молекулярная масса соединения, ее химическая природа, состояние гепатоцитов и желчевыводящих путей, интенсивность связывания ЛВ с клетками печени.

2.1. Основные принципы фармакодинамики

Фармакодинамика - раздел клинической фармакологии, изучающий механизм действия и фармакологический эффект ЛВ. Основные механизмы действия лекарств включают:

 действие на специфические рецепторы (агонисты и антагонисты);

 влияние на активность ферментов (индукция и ингибирование);

 влияние на мембраны клеток;

 прямое химическое взаимодействие лекарств.

2.1.1. Виды физиологических рецепторов

Эффект большинства лекарственных препаратов является результатом их взаимодействия с макромолекулярными компонентами клеточных мембран. Это взаимодействие вызывает биохимические и физиологические изменения, характеризующие эффект препарата.

Термин рецептор применяется к клеточной макромолекуле, с которой препарат связывается для достижения его эффекта. Протеины играют важнейшую роль в формировании рецепторов. Наиболее важной группой рецепторов для лекарств являются протеины, физиологически работают как рецепторы эндогенных регуляторных лигандов (например, рецепторы гормонов, нейротрансмиттеров). Многие лекарства действуют на такие рецепторы и часто являются высокоселективными благодаря специфичности физиологических рецепторов.

Регуляторная активность рецептора может проявляться как следствие прямого действия на клеточные мишени, эффекторные протеины, или через промежуточные клеточные сигнальные молекулы (трансдуктор). Взаимодействие рецептора, клеточной мишени и промежуточных молекул рассматривают как рецептор-эффекторные систему.

Рецепторы связанные с G-протеином. Большое семейство рецепторов для многих существующих лекарств (биогенные амины, эйкозаноиды, пептидные гормоны, опиоиды, аминокислоты) включает гетеротримерные регуляторные протеины, связанные с гуанинтрифосфатом (G-протеины). G-протеины являются сигнальными трансдукторами, передающие информацию от рецепторов эффекторным протеинам, таким как аденилатциклаза, фосфолипаза С, фосфодиэстеразы, Са²⁺ - и К⁺-ионные каналы мембрани.

Рецепторы для ферментов. Группа рецепторов с внутренней ферментной активностью включает протеинкиназы клеточной поверхности, распространяющие регуляторные сигналы через эффекторные протеины на внутренней поверхности клеточной мембраны. Фосфорилирование протеинов может изменять биохимическую активность эффектора, или его взаимодействие с другими протеинами. Большинство рецепторов, является протеинкиназами, фосфорилируют тирозин в субстрате. Эта группа включает рецепторы к инсулину, факторам роста. Некоторые рецепторные протеинкиназы фосфорилируют серин и треонин.

Для рецепторов, связывающих предсердный натрийуретический пептид, гуанилин и урогуанилин, внутриклеточной структурой является гуанилилциклаза, а не протеинкиназа. Гуанилилциклаза участвует в секреции вторичного мессенжера циклического гуанозинмонофосфата (ГМФ), активирующего циклическую ГМФ-зависимую протеинкиназу и активирует несколько нуклеотидных фосфодиэстераз.

Ионные каналы. Рецепторы для некоторых нейротрансмиттеров формируют селективные ионные каналы. Эта группа включает никотиновые холинергические рецепторы, рецепторы ГАМК, рецепторы для глутамата, аспартата и глицина.

Рецепторы регулирующих транскрипцию. Рецепторы для стероидных и тиреоидных гормонов, витамина D, ретиноидов - это растворимые протеины, которые связываются с ДНК и регулируют транскрипцию специфических генов.

Большинство рецепторов в структуре имеют протеины, их агрегаты и комплексы с нуклеиновыми кислотами и низкомолекулярными соединениями.