7. Теория измельчения: поверхностная гипотеза дробления, объемная гипотеза, теория Ребиндера.

Поверхностная гипотеза (Риттингера) справедлива для тонкого измельчения и м.б. сформулирована следующим образом: работа, затрачиваемая при измельчении, прямо пропорциональна приросту поверхности измельчаемого материала.

А=К∆S, где А – работа, К – коффициент (работа на создание 1 единицы поверхности), ∆S – прирост удельной поверхности.

Т.е. работа измельчения прямо пропорциональна степени измельчения.

Недостатки:

- теория основана на предположении, что дробимый материал до и после измельчения имеет кубическую форму;

- не учитываются затраты на упругие деформации (упругая деформация – если после снятия внешней силы тело восстанавливает свои размеры).

Объёмная гипотеза (Кирпичева и Кика) применима для грубого измельчения. Согласно ей, работа измельчения прямо пропорциональна величине разрушающих напряжений, объему дробимого куска и обратно пропорциональна модулю упругости дробимого куска.

А=(δ²V)/(2Е), где А – работа измельчения, δ – величина разрушающих напряжений, V – объем дробимого куска, Е – модуль упругости.

Ребиндером предложена единая теория измельчения, согласно которой:

А= δ∆F+K∆V, где А – работа измельчения, δ – удельная энергия единицы поверхности тела, ∆F – прирост поверхности после измельчения, К - удельная работа упругой и пластической (пластическая деформация – если после снятия внешней силы тело не восстанавливает свои размеры) деформации единицы объема твердого тела, ∆V – объем тела, подвергшегося измельчению.

Данное уравнение является частным выражением закона сохранения энергии. При крупном измельчении ∆F невелик, поэтому А пропорциональна в основном объему дробимого куска. При тонком измельчении ∆V невелик, поэтому А пропорциональна в основном приросту поверхности измельченного материала. Т.е. поверхностная и объемная теории являются частными случаями теории Ребиндера.

8. Производство порошков и сборов. Характеристика, классификация, технологическая схема производства.

Порошки – твердая ЛФ для внутреннего и наружного применения, состоящая из одного или нескольких измельчённых веществ и обладающая свойством сыпучести.

Выделяют порошки простые (борной кислоты, калия перманганата, магния сульфата) и сложные(лакричный порошок, карловарская искусственная соль, присыпки – детская, амиказола, гальманин).

Классификация:

1. для внутреннего применения (ЛФ из твердых отдельных сухих частиц различной степени измельчения, обладающих свойством сыпучести):

• содержат 1 или более доз ЛС со вспомогательными веществами или без;

• м. б. красители, ароматизаторы;

• м. б. одно- и многодозовыми;

2. для наружного применения (ЛФ из твердых отдельных сухих частиц различной степени измельчения, обладающих свойством сыпучести):

• содержат 1 или более доз ЛС со вспомогательными веществами или без;

• м. б. одно- и многодозовыми;

3. шипучие:

• м. б. одно- и многодозовыми;

• содержат кислоты (чаще лимонная), карбрнаты или гидрокарбонаты (чаще натрия гидрокарбонат), которые при наличии воды вступают с ней в реакцию с выделением углекислого газа;

• для растворения в воде;

4. для ингаляций:

• м. б. одно- и многодозовыми;

• для более эффективного их использования ДВ д. б. в смеси с носителем;

• используются с ингалятором;

5. для приготовления инъекционныхЛС и инфузий (твердые стерильные вещества, помещённые в соответствующие контейнеры и при добавлении соответствующей стерильной жидкости образующие прозрачный и свободный от частиц раствор или однородную суспензию) (часто лиофилизированные порошки);

6. назальные (для введения в носовую полость посредством подходящего приспособления);

7. порошки и гранулы для приготовления сиропов, растворов, суспензий.

Требования:

- измельченность ДВ и вспомогательных;

- сыпучесть;

- стабильность;

- однородность содержания ДВ(для однодозовых порошков для внутреннего применения с содержанием ДВ менее 2 мг или 2℅ от общей массы;

- однородность массы(для однодозовых порошков для внутреннего применения; если ОСДВ проводили, то не используется).

Схема производства порошков

ВР1→ВР1.1. Подготовка помещений

ВР1.2. Подготовка персонала

ВР1.3. Подготовка оборудования

ВР1.4. Подготовка фарм. субстанций, вспомогат. веществ

ТП1. Измельчение→потери

ТП2. Просеивание→потери

ТП3. Смешивание→потери

ТП4. Просеивание→потери

ТП5. Дозирование→потери

ТП6. Стандартизация

УМО.

Измельчение – процесс механического деления твердых тел на части, в результате чего увеличивается площадь поверхности, степень дисперсности, что в конечном итоге приводит к увеличению биологических эффектов.

Цели измельчения:

• для достижения однородности смешивания всех компонентов;

• для устранения крупных агрегатов, комкующихся и склеивающихся материалов;

• для увеличения биологических и технологических эффектов.

Способы измельчения (в зависимости от физико-химических свойств измельчаемого материала):

• раздавливание (механическая сила прилагается сверху);

• удар (сверху рывком);

• истирание (сверху и со стороны прогрессивно);

• раскалывание (сверху и снизу внезапно);

• распиливание (зубьями под углом прогрессивно);

• резание (сверху рывком);

• разламывание.

Если материал твёрдый и хрупкий, то используют способы раздавливания и удара; твердый и вязкий – раздавливания и распиливания; для хрупкого и средней твердости – удар, раскалывание, истирание; для вязкого и средней твердости – истирание, распиливание, истирание и удар.

Измельчают исходные ЛВ до оптимальной степени измельчения в зависимости от назначения готового продукта ( кристаллические вещества для изготавления растворов – 0,2-0,3 мм, присыпки – 0,09-0,093 мм, если степень измельчения не указана – не более 0,160 мм). Некоторые материалы (воски, смолы, камеди, твердые жиры) измельчают с охлаждением – для увеличения хрупкости материала, некоторые (камфора, борная кислота) – с добавлением спирта или эфира.

Машины для измельчения (измельчители) классифицируют на:

1. Мельницы (тонкое и сверхтонкое измельчение) и дробилки (крупное, среднее и мелкое измельчение).

2. Машины для предварительного измельчения и ашины для окончательного измельчения.

3. По способу измельчения:

- изрезывающего и распиливающего действия (траво-, корнерезки, машины с дисковыми ножами);

- раскалывающего и раздавливающего действия (щековые дробилки);

- раздавливающего действия (валковые дробилки);

- истирающе-раздавливающего действия (дисковые мельницы, «Эксцельсиор»);

- ударного типа (молотковые, струйные мельницы, дезинтеграторы, дисмембранаторы);

- ударно-истирающего действия (шаровые и барабанные мельницы);

- коллоидные измельчители (вибро- и струйные мельницы).

Просеивание имеет целью разделение измельченного материала на фракции с одинаковым диаметром частиц.

Просеивающие машины разделяют на:

- плетеные сита и штампованные;

- качающие, барабанные и вибрационные ( инерционные, гиграционные, электровибрационные) сита.

Смешивание – механический процесс, обеспечивающий распределение частиц одного твердого материала среди частиц другого или других материалов.

В заводской технологии порошков используют следующие принципы:

- если вещества списков А или Б входят в порошок в малом количестве, то их измельчают предварительно

- вещества списков А или Б смешивают со вспомогательными веществами (лактозы моногидрат)

- вещество, прописанное в очень малом количестве предварительно растворяют, порошковую массу обрызгивают, перемешивают, сушат

- смешивание начинается с компонента, прописанного в наименьшем количестве

Смесители: лопастные, шнековые, «пьяная бочка».

Дозирование осуществляется по заданному объему, соответствующему определенной массе порошка дозаторами различной конструкции: шнековый, камерный вакуумный.

Для упаковки многодозовых порошков используют полимерные контейнеры, однодозовых – бумажные пакеты.

Сбор – смесь нескольких видов измельченного, реже цельного ЛРС, иногда с примесями солей, эфирных масел и др.

Классификация:

1. Простые и сложные

2. Не- и дозированные

3. Не- и прессованные

4. По способу применения: для внутреннего, наружного, ингаляционного применения

Схема производства сборов

ВР1→ВР1.1. Подготовка помещений

ВР1.2. Подготовка персонала

ВР1.3. Подготовка оборудования

ВР1.4. Подготовка фарм. субстанций, вспомогат. веществ

ТП1. Измельчение→потери

ТП2. Просеивание→потери

ТП3. Смешивание→потери

ТП4. Добавление эфирных масел и солей (не всегда)

ТП5. Дозирование (не всегда)→потери

ТП6. Стандартизация

УМО.

При измельчении ЛРС необходимо учитывать локализацию ДВ и орфолого-анатомическое строение (напр., жилки листа красавки порошкуются плохо, отбрасывать их нельзя, а нужно добиваться максимального измельчения, т.к. там больше всего алкалоидов). ЛРС должно измельчаться без остатка, т.к. распределение ДВ в тканях растения неравномерно. Обычно ЛРС ещё и просушивают до остаточной влажности 6-8%.

В сборах для приготовления настоев и отваров устанавливается степень измельчения: листья, цветы, травы не более 5 мм (толокнянка не более 1 мм); стебли, кора, корни, корневища не более 3 мм; плоды и семена не более 0,5 мм. В сборах для ванн, припарок и в мягчительных сборах степень измельчения составляет 2 мм.

Для измельчения используют щековые и молотковые дробилки ДМ-400, дисмембранаторы и дезинтеграторы с использованием раскалывания, размалывания, ударного действия(корни ревеня, мыльнянки, элеутерококка, чага,кора калины, корневище заманихи, папоротника), траво- и корнерезки(лист подорожника, корневища валерианы).

Далее сырье просеивают через сито соответвующего размера, смешивают в смесителях различной конструкции.

При введении солей их растворяют в минимальном объеме воды, полученным насыщенным раствором опрыскивают сбор из пульверизатора, затем высушивают в сушильном шкафу при 40-60°С. Если в сбор входит значительная масса соли, то выбирают один из растительных ингридиентов сбора (лучше со слизистыми веществами), его смачивают водой, обсыпают порошком соли, сушат. Гигроскопическое сырье добавляют к сбору в последнюю очередь, после опрыскивания и высушивания. Эфирные масла растворяют в спирте 1:10, опрыскивают сбор, подсушивают. После высушивания масса сбора д.б. равна массе всех ингридиентов без учета растворителя.

Сборы упаковывают в коробки, выложенные пергаментной бумагой, или в двойном бумажном пакете по 50, 100, 150, 200 г. На упаковке указывают состав и способ приготовления.

9. Характеристика таблеток. Виды таблеток, технологические требования к ним. Оценка качества. Характеристика вспомогательных в-в

Таблетка – твёрдая дозированная ЛФ, содержащая в своём составе 1 дозу или более действующих в-в, получающаяся путём непосредственного таблетирования вспомогательных и действующих в-в или с использованием гранулирования.

Т. Бывают различной формы (плоские, плоско-циллиндрические, двояко выпуклые и др.), различного диаметра (4-25мм, если диаметр больше 9 – на поверхности имеется риска(насечка), высота д.б. 30-40% от диаметра).

Классификация: А) по назначению.

1. Для перорального применения: ДВ высвобождаются в ротовой полости (подъязычные Т, Т для сосания, защёчные, для раскусывания, для разжевывания, для зубной лунки); Т для глотания (ДВ высвобождаются в желудке; в тонком кишечнике; Т с модифицированной скоростью высвобождения); шипучие Т и Т для диагностических целей.

2. Для введения в полость тела (вагинальные, ректальные)

3. Для внекишечного применения: Т для приготовления РДИ, Т для имплантаций.

Б) В зависимости от наличия оболочки: покрытые и непокрытые оболочкой.

В) в зависимости от дозы ДВ: mite-минимальная доза ДВ для минимально выраженного терапевтического эффекта, semi – средняя, forte – максимальная дозировка для большого терапевтического эффекта.

Технологические требования.

1. Сыпучесть – способность порошкообразной массы высыпаться из ёмкости или течь под силой собственной тяжести и обеспечивающая тем самым равномерное заполнение матричного канала.

2. Прессуемость – способность таблетированного порошка под влиянием давления принимать и сохранять определённую форму и размеры таблетки.

3. Насыпная масса – масса единицы объёма свободного насыпного порошкообразного материала.

4. Относительная плотность – характеризует плотность укладывания частиц в порошке и представляет собой отношение плотности порошка к плотности компактного материала и выражается в %.

5. Пористость – объём свободного пространства между частицами порошка. Определяется исходя из значений насыпной и истинной плотности.

Оценка качества.

Однородность содержания ДВ в единице дозированного твёрдого ЛС – для Т с содержанием ДВ 2мг и ниже или менее 2% от массы таблетки. (Содержание ДВ в каждой отобранной единице 85-15% от среднего содержания в-ва)

Распадаемость – время, в течении которого таблетка, погружённая в соответствующую жидкость распаду/растворению, а на ситце со средним диаметром отверстий не остаётся частиц таблеток. (Т без оболочки – не б. 15 минут, Т для сосания 15-60 мин, Т ПО – не б. 30 мин, Т кишечнорастворимые – в кислоте за 120 мин не распадаются, в щёлочи – не б 60 мин)

Растворение (может использоваться для оценки биодоступности) – кол-во ДВ, которое в стандартных условиях за определённый промежуток времени перейдёт в раствор из твёрдой дозированной ЛФ. (В раствор должно перейти 70-115% ДВ от содержания, указанного в разделе «Состав»).

Прочность на истирание (для Т непокрытых оболочкой). Менее 0,65г – 20 таблеток, 0,65 и более – 10 таблеток. Должно остаться не менее 99% от массы после 100 оборотов в аппарате.

Прочность на сжатие - путём измерения силы, необходимой для разрушения таблеток. (зависит от диаметра)

Вспомогательные в-ва.

Кличество д.б. минимально возможным. Д. отвечать назначению ЛФ. Максимально проявлять свои свойства. Д обеспечивать проявление необходимого фармакологического действия ДВ с учётом их фамакокинетики. Д. б. технологичны. Не д. обладать токсическим, раздражающим и аллергическим действием, не д. взаимодействовать с ДВ, с материалами контейнера, с технологическим оборудованием. Д. иметь химическую и бактериологическую чистоту. По возможности быть экономически доступными.

Роль – обеспечить необходимую массу и объём, способствуют успешному проведению технологического процесса, обеспечивают биологическую доступность ДВ.

От выполняемой функции: смазывающий компонент (гидрофобный), гранулирующие, гидрофильный наполнитель и дезинтегрирующие.

От назначения: связывающие (вода очищенная, крахмальный клейстер, сахарный сироп), разрыхляющие (набухающие – крахмал, пектин; газообразующие – карбонат и гидрокарбонат натрия; улучшающие смачиваемость и водопроницаемость – крахмал, лактоза), антифрикционные (скользящие – крахмал, тальк, аэросил; противоприлипающие – к-та стеариновая, тальк), наполнители (разбавители- глюкоза, декстрин, маннит).

10. Сравнительная характеристика таблеточных машин. Машины двойного прессования.

Машины: салазочные, промежуточные (башмачные) и роторные.

Салазочные – сост из загрузочной воронки, которая движется при работе машины на специальных салазках. Осн. эл-ты: матрицы и пуансоны. Матрица крепится к матричному столу и ограничена снизу нижним пуансоном. Прессование осуществляется верхним пуансоном по типу удара.

Башмачные – близки к салазочным по конструкции и принципу работы. Отличаются от них неподвижностью загрузочной воронки. Заполнение – с помощью подвижного башмака. Прессование верхним пуансоном.

Роторные – сост из матричного стола с матрицами. Верхний и нижний пуансон на прессующих роликах. Загрузочная воронка неподвижна. Прессование происходит одновременно и верхним и нижним пуансоном. (РТМ-12; 41; ТП-40М, “Drycota”).

“Drycota” – для получения многослойных таблеток, получения таблеток, покрытых оболочкой методом прессования.

РТМ-24Д - для получения облицовочных таблеток, состоит из двух ротационных машин, связанных между собой транспортирующим устройством (первый ротор для получения сердечника таблетки)