26. Особенности промышленного производства растворов глюкозы для инъекций в ампулах.

Раствор глюкозы для инъекций.

При стерилизации р.глюкозы,особенно в щелочном стекле,происходит ее окисление,разложение и карамелизация. При этом наблюдается пожелтение и иногда побурение растворов. Среди продуктов разложения были найдены молочная,глюконовая,муравьиная,уксусная кислоты,альдегиды. Для стабилизации раствора используют стабилизатор Вейбеля: 0,26 натрия хлорида,5 мл 0,1н раствора НCl на 1 л раствора.

Технология: в воде для инъекций растворяют глюкозу и натрия хлорид,нагревают раствор до кипения и кипятят 15 минут,охлаждают до 60 градусов,обрабатывают активированным углем в течение 30 мин.при помешивании,отфильтровывают на нутч-фильтре. Фильтрат подкисляют 1н HCl до рН=3-4 и вторично фильтруют,разливают в ампулы по 10,20,45 и 50 мл. Стерилизуют при 119-121 градусах-8-15минут.Проверяют на апирогенность.

27. АэрозоЛи,классификация лечебных аэрозолей,аэробаллоны,устройство,пропелленты и вспом вещества,производство,оценка качества аэрозольной упаковки,номенклатура аэрозолей.

Аэрозоли представляют собой дисперсные системы, в которых инверсионной средой является газ, воздух, а дисперсной фазой - твер­дые или жидкие частицы. Аэрозоли делятся на два вида: аэрозоль-туман, когда дисперсная фаза - жидкость; дым или пыль, когда дисперсной фа­зой является твердая частица. Аэрозоли - достаточно устойчивые систе-_мы. благодаря наличию на частицах электрического заряда .

Размеры дисперсной фазы могут колебаться от нескольких мм до десятых долей мк.

Ингаляции делятся на два вида - естественная (вдыхание горного воздуха, озона, других газов из источников - С0₂, Н₂8) и искусственная. Искусственные аэрозоли в старину получали путем сжигания раститель­ных и других органических материалов и вдыхания образующие паров и дыма. Затем стали применять специальные лечебные веществ* в виде газов, паров, дыма, влажного или масляного тумана.

Эффективность ингаляций зависит от дисперсности лекарствейно-го вещества. Частицы размером 50 мкм задерживаются в верхних дыха­тельных путях; 10-30 мкм - проходят в бронхи, 5 мкм - достигают аль­веол и меньше 0,2 мкм-не задерживаются в легких.

Преимущества ингаляций:

1. Быстрота действия, уступает только в/в введению;

2. Лекарственное вещество Не подвергается действию ферментов ЖКТ; важно для антибиотиков, гормонов, сывороток.

В качестве лекарственных веществ при ингаляционной терапии применяют:

1. Газы: кислород, закись азота и другие

сжигания раститель­ных и других органических материалов и вдыхания образующие паров и дыма. Затем стали применять специальные лечебные веществ* в виде газов, паров, дыма, влажного или масляного тумана.

Эффективность ингаляций зависит от дисперсности лекарствейно-го вещества. Частицы размером 50 мкм задерживаются в верхних дыха­тельных путях; 10-30 мкм - проходят в бронхи, 5 мкм - достигают аль­веол и меньше 0,2 мкм-не задерживаются в легких.

Преимущества ингаляций:

1. Быстрота действия, уступает только в/в введению;

2. Лекарственное вещество Не подвергается действию ферментов ЖКТ; важно для антибиотиков, гормонов, сывороток.

В качестве лекарственных веществ при ингаляционной терапии применяют:

1. Газы: кислород, закись азота и другие.

2. Пары летучих веществ, жидких или твердых. Пре группу входят: эфир, хлороформ для наркоза, эфирные ма пропитывают ваты (эвкалиптовое, лавандовое и др.).

3. Твердые летучие вещества (ментол, камфора и др.).

4. Аэрозоли малолетучих или нелетучих ЛВ находящихся перед получением аэрозоля в виде водных растворов, эмульсий или суспензий.

Примером лекарственных средств для вдыхания твердых или жидких лекарственных веществ могут быть карманные галяторы. Они представляют собой круглые пластмассовые пеналы с отверстием герметически закрывающиеся крышкой. Внутрь помещаются тампоны из ваты или другого пористого материала, который пропитывается смесью лекарственных веществ.

Например, ингалятор Ингакамф имеет состав:камфоры 0,3 г, ментола 0,17 г, метилсалицилата 0,08 г, эвкалиптового масла 0,1г; Применяют также для профилактики и лечения простуд.заболеваний, катаров верхних дыхательных путей.

Аэрозоли из нелетучих лекарственных веществ получ мощи специальных распылительных устройств - ингаляторов конструкции. Распыление и диспергирование лекарственнь в них происходит под действием струи воздуха, пара. Все они работают по принципу пульверизатора.

Для ингаляции с помощью воздуха или пара используются следующие лекарственные формы:

1. Водные или масляные растворы, например: 5 – 10% хлорида кальция, слабые растворы йода, хлорида аммония,состав:соды,хлорида натрия по 2,0 г, глицерина 10,0 г, воды 400,0 г.

Этих растворов используется до 30 мл на одну ингаляцию.

Кроме этого, используют для анестезии 2% раствор дикаина не более 0,3 мл, 5% растворы сульфаниламидов, 0,5% растворы для ингаляций ментола и пенициллина 5 000-50 000 БД в 1 мл.

Глицерин добавляют для повышения устойчивости объеме до 20-30% от всего объема водного раствора.

Широко используется так называемый хлорэтон для следующего состава: хлорэтона (хлорбутанолгидрат), ментола,камфары, эвкалиптового масла по 1,0 г; вазелинового масла 96,0 г.

Главный недостаток стационарных и карманных инг стоит в том, что они создают грубый распыл вещества с величиной частиц десятки и сотни микрометров и потому могут использоваться только для лечения верхних дыхательных путей.

Значительно более широкие возможности ингаляционной терапии, а также для наружного применения возникли после того как был изобре­тен аэрозольный баллон и использованы для диспергирования лекарст­венных веществ препелленты, представляющие собой при обычной тем­пературе и давлении газы и превращающиеся в жидкости при неболь­шом избыточном давлении в несколько атмосфер.

Рис. 3.100. Схемы устройства аэрозольных установок.

а - двухфазная система; б - трехфазная система: 1 - аэрозольный баллон, 2 - распылитель (насадка), 3 - капсула с клапаном, 4 - сифонная трубка, 5 - концентрат (раствор, суспензия или эмульсия), 6 - пары про-пеллента, 7 - пропеллент.

Она состоит из аэрозольного баллона, клапана, насадки (распыли­теля) и содержимого. Баллон, содержащий раствор, суспензию или эмульсию лекарственного вещества (одного или нескольких лекарствен­ных веществ) и пропеллент, герметически закрыт клапаном с насадкой (или защитным колпачком, если насадка прилагается).' В содержимое баллона погружена сифонная трубка, предназначенная Для его подачи к отверстию в штоке клапана. В настоящее время производятся аэрозоль­ные упаковки с клапанами без сифонных трубок. В этик случаях упаков­кой пользуются в перевернутом виде. Над содержимым в баллоне нахо­дится слой сжатого газообразного пропеллента, оказывающего давление на содержимое и стенки баллона и определяющего его выход

Принцип действия аэрозольных баллонов сострит в том, что при нажатии клапана с распыляющим отверстием из него разбрызгивается раствор или суспензия лекарственного вещества под сжиженого газа - пропеллента. В зависимости от количества пропеллента можно достичь различной степени дисперсности ЛВ.

Аэрозольные баллоны. Чаще всего для изготовливаю из металла и стекла. Объем чаще всего 40-60 мл,но могут быть от 3 до 750 мл. Металлические баллоны от 3 мл до нескольких литров.

Металлические баллоны достаточно широко применяются для противоастматических, ингаляционных, дерматологич~ аэрозолей.

Их изготавливают из стали и алюминия. Наиболее рациональными считаются алюминиевые баллоны, изготавливаемые последовательным выдавливанием из шайб. Такие баллоны имеют преимущество перед сборными жестяными или алюминиевыми баллонами. Они герметичны оказывают высокое сопротивление удару и давлению, легки, имеют хороший внешний вид. Алюминий обладает довольно высокими антикоррозийными свойствами, однако при контакте с некоторьп ЛВ все же подвергается коррозии.

Коррозия может быть в результате химических и электрохимических реакций при взаимодействии содержимого с внутренней поверхностью баллона. Коррозия замедляется или полностью прекращается если алюминий подвергнуть анодированию для образования защитной пленки из окиси алюминия и затем нанести I или 2 слоя покрытия (лака). Наилучшими отечественными лаками для зольных баллонов являются пищевые лаки и эмали на основе эпоксидных и эпоксидно-фенольных смол (ФЛ - 559, ЭП - 527, ЭП смолы образуют стойкие, эластичные, прочные покрытия, обладающие хорошей адгезией к окисной пленке А1₂0₃. Однако в водных спиртовых растворах в сочетании с фреоном 11 эти лаки не могут защитить алюминий от разрушения.

Стеклянные баллоны. Изготавливают из химически стекла. Это более инертный материал для многих фармз препаратов, которые реагируют с металлом. Они в принципе выдерживают давление до 40 атм. Для максимальной прочности они не должны иметь острых углов и должны обладать равномерной толщиной стенок.

Соотношение между высотой, шириной и толщиной стенок баллона должны по возможности соответствовать следующим значениям:

высота/макс, ширина< 2,5 макс,

макс.толщина/макс, ширина, < 0,065

Стеклянные баллоны изготавливают из стекла с большой прочностью и минимальным коэффициентом расширения. Производство стеклянных баллонов осуществляется по специальной

технологии. Таковые баллоны подвергаются двойному отжигу, чтобы полностью снять остаточные напряжения.

К стеклянным баллонам предъявляются следующие требования:

1. выдерживать давление 20-25 атм.;

2. минимальный размер искривлений 4-7 мм;

3) поверхность должна быть гладкой, ровной, толщина стенок одинаковой;

4) термостойкость.

Стеклянные баллоны для обеспечения безопасности покрывают защитным слоем из прозрачного бесцветного или окрашенного пласти­ка. К пластмассовому покрытию предъявляют следующие требования:

1. прочность на разрыв 60-80 кг/см²;

2. относительное удлинение 170-400%;

3. толщина покрытия в пределах 0,8 мм и по возможности равномерная;

4) защитный слой не должен соприкасаться с острыми краями баллона;

5) на покрытии должны быть отверстия 1-1,5 мм в диаметре и находиться у основания баллона. ' '

У нас используется следующая композиция покрытия:

Полихлорвиниловая смола 100 ч

Диоктилфталат (пластификатор) 50 ч

Диоктилсебацинат (пластификатор) 10 ч

Фталаты высших спиртов 6 ч Эпоксидированное растительное масло 4 ч

Стеарат кальция 3 ч

Оксид титана 1ч

Полиметилсилоксан 1ч. Пигмен сколько понадобится

Существует 3 метода нанесения покрытий на стеклянные баллоны:

1. Метод окунания;

2. Нанесение порошкообразного покрытия и последующее оплавление;

3. Вихревое напыление; В первом методе окунания стеклянные баллоны нагревают в печи, затем погружают в ванну с полимерным составом,вынимают из ванны и охлаждают. Можно готовить двухслойные покрытия. Во втором методе на баллоны определенным способом наносится полимер, после чего баллон направляется в печь для оплавления покрытия. В третьем методе стеклянные баллоны моют, сушат,на спец. подвесках направляют в печь нагрева и нагревают до 240-350°С в зависимости от природы полимера, затем помещают в камеру с псевдоожиженном слоем порошкообразного полимера. Частицы прилипают к стеклу и образуют шероховатую поверхность.Затем баллоны переносят на 5-10 минут в печь сплавления с темпер. 225°С. По мере расплавления и растекания полимера поверхность становится гладкой. Чтобы придать глянец, баллончики с покрытием после печи выдерживают на воздухе 1-2 мин, а затем окунают в воду. Используют: полиэтилен высокого давления, полиэтилен низкого давления, поливинилбутираль, полипропилен, капрон, полиамид П-АК-7 и поливинилхлорид.

Клапаны или вентили. Это самая сложная часть аэрозольного баллона. Они должны обеспечивать полную герметичность бал,а при нажатии на клапан обеспечивать тонкий (соответствующий)распыл ЛВ. а

Конструкции клапанов бывают различными в завив от принципа работы и степени дисперсности ЛВ:

1. непрерывно действующие при нажатии;

2. дозирующие;

3. разбрызгивающие;

4. вспенивающие

5. распыливающие.

Клапаны собираются из высококачественных деталей с высококачественными поверхностями и подвергаются испытанию под давлением 5 кг/см². А

После этого устанавливаются в аэрозольные баллоны. Пропелленты - это газы и сжиженные газы, служащие вытесняющей средой в аэрозольном баллоне. К ним предъявляются требования: ,>>

1. пропелленты не должны взрываться;

2. не должны быть ядовитыми;

3. не должны обладать раздражающими свойствами;

4. не быть легко горючими;

5. не обладать неприятным запахом.

В качестве пропеллентов наиболее широко используются хлор- и фторпроизводные низкомолекулярных углеводородов. Они называются фреоны.

Классификация:

Фторорганические соед,производные метана и этана-CCl3F-F-11,

CHClF2-Ф-22, C2Cl3F3-Ф-113 и др.

Фреоны-неполярные растворители.Растворяют неполярные соед.могут разлагатся от действия воды,особенно Ф-11.

Углеводороды парафинового ряда-пропан,н-бутан,изобутан,часто применяются в быту.

Четвертым видом препеллентов являются легколетучие хлорированные углеводороды этилхлорид, метилхлорид, метиленхлорид,винилхлорид.

Кроме фреонов, в качестве вытесняющей среды используют обычные газы: азот, С0₂, аргон и даже водород, которые нагнетают в аэрозольные баллоны под давлением 4-6 атм. Масса газа составляет 0,5%(азот) - 2,5% (С0₂) от упакованного вещества. Аэрозоли с азотом называют нитрозолями. Объем газовой фазы составляет 30 %. Нитрозоли удобны для легкоокисляющихся продуктов.

Лекарственные вещества в аэрозольных баллонах могут находится в виде растворов, эмульсий, суспензий и комбинированных систем.

Вместе с лекарственными веществами могут находится компоненты основы, если аэрозоли предназначены для местного применения в виде мазей, пластырей, жидких перевязочных материалов.

Наполнение аэрозольных упаковок.

Известны три метода заполнения аэрозольных баллонов:

1. Под давлением. В баллон нагнетают под давлением пропеллент с лекарственным веществом специальным автоматом, после чего на баллон наносят этикетку и закрывают защитным колпачком,Исследуют на герметичность и полноту заполнения.

2. Заполнение холодным способом. Лекарственные тельные вещества, пропеллент и баллон охлаждают до низкой температуры (-40°С), затем в баллон подают лекарственные вещества,фреоны и герметизируют баллон присоединением клапана. Далее медленно повышают температуру до комнатной.

3. Способ твердого пропеллента. Баллон заполняют жидкостью(раствором) лекарственных веществ, далее в виде таблетки внутрь помещают твердый пропеллент (чаще С0₂) и по истечении времени, достаточного для вытеснения воздуха испаряющейся углекислотой, герметизируют баллон присоединением клапана.

Из всех этих методов наиболее широко применяется первый.

Классификация аэрозолей

В зависимости от степени дисперсности ЛВ:

1. распылительные или ингаляционные аэрозоли.диаметр частиц до50 мкм/Для обеспечения высокой дисперсности содержат 70-80% пропеллента.

2. Душирукицие аэрозоли (разбрызгивающие). Диаметр частиц до 200~мкм. Содержат 30-60% пропеллента. "

3. Эмульсионные аэрозоли. Диаметр частиц более 200мкм. содержат 30% пропеллента.

Распылительные аэрозоли. Предназначены для всасывания лекарст-|,,нных"вешеств со слизистых оболочек дыхательных путей. При разме­ре частиц 20-30 мкм они оседают в носоглотке, при величине частиц 3-10 мкм - бронхиол, частицы размером 0,5-3 Мкм достигают альвеол.

В зависимости от назначения подбирают состав пропеллента, его массу и степень дисперсности лекарственного вещества.

Примером распылительного аэрозоля для лечения воспалительных заболеваний верхних.дых.путей является препарат Каметон-. В стеклянном баллончике емкостью 40 мл содержится 10 хлорбутанолгидрата для ингаляций и 20 частей фреона 12 (состав хлорбутанола для ингаляций: хлорбуганолгидрата, камфоры, ментола и эвкалиптового масла по 1,0 ч, вазелинового масла-96 ч).

Обеспечивает диаметр частиц 10-30 мкм. Поэтому применяется для лечения воспалительных заболеваний носа, глотки, гортани.

Примером аэрозоля резорбтивного действия может быть противо-астматический аэрозоль.

Состав; адреналина 0,25%

кислоты хлористоводородной 3 н 0,5%

кислоты аскорбиновой 0,15%

воды 1,0%

спирта безводного 33,0%

фреон 12 25%

фреон 114 40%

Получение раствора В соляной кислоте растворяют адреналин и антиоксидант аскорбиновую кислоту. Затем прибавляют этиловый спирт и смешивают с фреонами. Заполняют баллоны в бескислородной среде.

Примером ингаляционного аэрозоля, где в качестве пропеллента используются не фреоны, а сжатый газ-азот, является препарат Ингалипт. Его технология также разработана в ХНИХФИ.

Состав: стрептоцида растворимого и

норсульфазола по 2,5 ч

тимола 0,1 ч

масла эвкалиптового и

масла мятного по 0,05 ч

спирта этилового 6,0 ч

сахара 5,0 ч

глицерина 7,6 ч

твина 80 3,0 ч

воды до 100,0 ч

азота ц.з.-для создания

давления в баллоне 5,5-6,0 атм. Стрептоцид, норсульфазол, сахар, твин-80 растворяют в смеси спирта и глицерина, прибавляют спиртовой раствор тимола и эфирных масел. Заполняют баллон, герметизируют клапаном и нагнетают азот. Кроме сульфаниламидных препаратов и эфирных масел испльзуют для лечения заболеваний в виде ингаляций используют антибиотики,гормоны, сердечные гликозиды, инсулин и др. вещества.

Душирующие аэрозоли применяются для наружных целей,в основном, для лечения кожи от ран, ожогов, а так же для лечения слизистых оболочек верхних дыхательных путей. Они содержат вещества для лечения ожогов и других заболеваний кожи, стероиды.

Например;

душирующий противоожоговый линимент состав:

линетола 31,0%

левомицетина 0,5%

спирта этилового 3,5%

фреона12 15,0%.

анестезирующий аэрозоль: состав:

бензокаина 20%

оксихинолина бензоата 0,39% пропеллент до 100%.

левовинизоль:
состав:
левомицетина	0,136ч
винилина	13,5 ч
линетола	13,4 ч
спирта этилового	8,9 ч
цитраля	0,1 ч
хладонов 11/12	q.s.

легразоль: состав:

левомицетина 0,5 г

р-ра грамицидина 5,0 (200 тыс ЕД) совкаина 0,5 г

бальзама пихтового 25,0 г

спирта 95° 19,0 г

хладонов 11/12 50,0 г

Аэропластыри. Это новый вид аэрозолей, когда в смесь фреонов вводится пленкообразователь (акриловые смолы, ПВП с винил-ацетатом и др.).

Например:

сополимер ПВП с винил ацетатом 0,5% полиэтиленоксида 0,5%

этилового спирта 34,5%

фреона 12 18%

фреона 144 42%

лифузоль: состав:

фурациллина 0,04 г

смолы БМК 51,9 г

линетола 0,14 г

ацетона 16,0 г

хладонов 11/12 60 г

Легкоиспаряющаяся жидкость, образующая при испарении ацетона и хладонов прозрачную эластичную пленку желтого цвета. Применяется наружно.

Аэрозольные мази. Содержат компоненты мазевой основы, растворимые во фреонах, а также ЛВ. Например: ПЭО 400 80%

пропиленгликольмоностеара 4%

смесь фреона 12 и 114 (4:6) 10%.

Пенные аэрозоли. Главным здесь является создание водной эмуль­сии жиров и жироподобных веществ. В каждой частичке масла раство­ряется какое-то количество пропеллента. Затем при нанесении на кожу из частичек дисперсной фазы (масляных частичек) выделяется газ-фреон и вспучивает каждую частичку. Получается пенообразная кремовая мас­са. Одновременно при испарении и улетучивании фреона поглощается тепло,поэтому пенные аэрозоли обладают охлаждающим эффектом.

В пенных аэр.применяют антибиотики,анестетики,протимикробные и противозачаточные средства.Чаще применяют внутривагинально.

Хранят аэрозоли без света,t не выше 25 градусов,предохранять от ударов.