Литература / Kulakov_Racionalnaya_farmakoterapiya_v_akushers

Указатель описаний ЛС

Аллилэстренол**

Дидрогестерон

Дюфастон

Левоноргестрел

Мирена

Линестренол

Медроксипрогестерон

Норгестрел**

Норгестимат*

Прогестерон

микронизированный

Утрожестан

Тиболон

Хлормадинон*

Эстрадиол/дидрогестерон

Фемостон

Эстрадиол/диеногест

Климодиен

Эстрадиол/дроспиренон

Анжелик

Эстрадиол/левоноргестрел

Климонорм

Эстрадиол/норэтистерон

Паузогест

Эстрадиол/ципротерон

Климен

Этинилэстрадиол/гестоден

Линдинет 20 Логест Фемоден

Этинилэстрадиол/дезогестрел

Новинет

Регулон

Этинилэстрадиол/диеногест

Жанин

Этинилэстрадиол/дроспиренон

Ярина

Этинилэстрадиол/

левоноргестрел

Микрогинон

Триквилар

Этинилэстрадиол/ципротерон

Диане#35

Начало истории изучения гестагенов относится к кон цу XIX в., когда было доказано, что желтое тело подав ляет овуляцию, а применяться гестагены стали в на чале XX в., после того как в 1934 г. был выделен нату ральный гестаген — прогестерон. В начале 50 х гг. были получены синтетические гестагены (в 1950 г. — нор этистерон, в 1952 г. — норэтинодрел), после чего гес тагены стали активно внедряться в клиническую практику. С 1953 г. их используют для лечения менор рагий, в 1956 г. была предпринята первая попытка ис пользовать норэтинодрел для контрацепции, но рево люционным событием оказалось появление на рынке комбинированного орального контрацептива (КОК), со держащего эстроген местранол и гестаген норэтинодрел. С 80 х гг. XX в. гестагены становятся неотъемлемой частью ЗГТ, а в 90 е гг. XX в. их пробовали применять для создания средств мужской контрацепции.

Все гестагены можно разделить на натуральные (прогестерон) и синтетические. В настоящее время син тезировано большое количество синтетических геста генов, что открывает широкие возможности для инди видуального выбора гормонального ЛС для контрацеп ции или ЗГТ. Это особенно важно потому, что выбор эс трогенов ограничен — это один синтетический эстроген для контрацепции — этинилэстрадиол и один нату ральный — 17βэстрадиол — для ЗГТ. По химической структуре все синтетические гестагены делятся на 3 группы: производные 19 нортестостерона (19 НТ), структурно связанные с тестостероном, производные 17 гидроксипрогестерона, структурно связанные с про гестероном, и производные спиролактона (табл. 2.1).

Таблица 2.1. Химическая классификация синтетических гестагенов

Таблица 2.1 (окончание)

Примеры

Дидрогестерон Мегестрол (ацетат)* Медрогестон* Медроксипрогестерон (ацетат) Номегестрол* Промегестон* Хлормадинон (ацетат) Ципротерон (ацетат)

Дроспиренон

Проникая внутрь клетки, гестагены свя зываются с цитозольными рецепторами, представляющими собой ядерные белки. В результате изменяется транскрипция специфических генов, что обусловливает физиологические и морфологические из менения в органах мишенях — геномные эффекты гестагенов. Развиваются ге номные (медленные) эффекты в течение нескольких часов и даже суток.

Существует 5 типов стероидных ре цепторов: для эстрогенов, гестагенов, ан дрогенов, глюкокортикоидов и минера локортикоидов. Гестагены в наибольшей мере связываются со специфическими гестагенными рецепторами, но могут в той или иной степени связываться и с другими типами стероидных рецепто ров, что определяет особенности их дей ствия. Так, прогестерон связывается с минералокортикоидными рецепторами, что обусловливает его антиминерало кортикоидное действие; медроксипроге стерон ацетат (МПА) — с глюкокортико идными рецепторами, поэтому обладает небольшой глюкокортикоидной активно стью; ряд гестагенов связываются с анд рогенными рецепторами.

Основные биологические эффекты прогестерона заключаются в следу

носятся неблагоприятное действие на метаболизм, прежде всего липидов и углеводов, возможность повышения массы тела, нежелательное влияние на кожу и волосы и то, что андрогенная активность препятствует положитель ному действию эстрогенов на сердечно сосудистую систему при ЗГТ. Клиниче ски благоприятным является лечебное действие таких гестагенов при слабо сти, астенизации, гипотонии, сниже нии либидо и дополнительная защита костной ткани при ЗГТ.

Установлено, что гестагены могут влиять на метаболизм липидов, причем их дей ствие, как правило, неблагоприятное. Они повышают холестерин в атероген ных липопротеидах — липопротеидах низкой плотности (ЛПНП) и снижают в антиатерогенных — липопротеидах вы сокой плотности (ЛПВП), кроме того, мо жет повышаться уровень триглицеридов (ТГ). В большей степени на обмен липи дов влияют гестагены, обладающие анд рогенной активностью. Клинически зна чимые изменения липидов могут про изойти при применении производных 19 НТ, особенно назначаемых в боль ших дозах и длительно. Производные 17 гидроксипрогестерона дидрогесте рон, а также диеногест и дроспиренон практически не влияют на метаболизм липидов;

антиандрогенный эффект имеется у ципротерона, диеногеста, дроспиренона

ихлормадинона, относительная актив ность которых составляет соответствен но 100, 40, 30 и 15%. Антиандрогенная активность является клинически благо приятным свойством гестагенов, по скольку обеспечивает терапевтический эффект при андрогензависимых состо яниях у женщин (акне, себорея, гирсу тизм, андрогенная алопеция). Гестагены с антиандрогенным эффектом не пре пятствуют благоприятному влиянию эстрогенов на липиды крови. Антианд рогенная активность гестагенов обус ловлена несколькими механизмами:

— блокированием выработки гонадо тропинов гипофизом, что приводит

куменьшению синтеза андрогенов;

—прямым блокированием андроген ных рецепторов;

—ингибированием активности 5α ре дуктазы, которая переводит тесто стерон в более активный дигидроте стостерон;

—в сочетании с этинилэстрадиолом по вышением уровня глобулина, связы вающего половые стероиды (ГСПС), и отсутствием вытеснения андроге нов из связи с ГСПС;

антиминералокортикоидный эффект

имеется только у одного прогестагена — дроспиренона. Дроспиренон конкурент но ингибирует альдостероновые рецеп торы канальцев почек, блокируя взаи модействие с ними альдостерона. Это препятствует активации системы ренин ангиотензин альдостерон и задержке натрия и воды, вызываемой эстрогеном. В результате уменьшается частота по бочных реакций, обусловленных за держкой жидкости: отечность, нагруба ние молочных желез, увеличение веса, а также снижается тяжесть предменст руального синдрома. Кроме того, анти минералокортикоидный эффект дрос пиренона позволяет контролировать ар териальное давление (АД), что особенно важно при проведении ЗГТ.

Таким образом, гестагены различаются по своим свойствам, и каждый тип гестагенов имеет свои преимущества и свои недостат ки. Более однородной является группа производных 19 НТ с этинильным радика лом; их общими свойствами являются:

высокая биодоступность при приеме внутрь;

короткий период полувыведения;

выраженное гестагенное влияние на эндометрий;

надежное подавление овуляции;

хороший контроль менструального цикла при комбинации с этинилэст

радиолом.

Все гестагены этой группы, за исключе нием диеногеста, имеют остаточную анд рогенность, которая уменьшается от эст ранов к гонанам.

Особыми свойствами среди производ ных 19 НТ обладает диеногест: он сочета ет свойства производных 19 НТ и прогес

нию с другими производными 19 НС. Именно свободная фракция диеногеста фармакологически активна, и именно этот показатель во многом объясняет его высокую активность.

Гестагены выводятся из организма преимущественно с мочой. Производные 17 гидроксипрогестерона выводятся мед леннее, чем производные 19 НС.

Место в терапии

Наиболее часто гестагены используются в составе КОК, в которых синтетические гестагены разных групп сочетаются с этинилэстрадиолом. Применяются кон трацептивы, содержащие лишь неболь шие дозы гестагенов, — так назывемые мини пили. Мини пили показаны женщи нам с противопоказаниями к эстрогенам, женщинам после 40 лет, а также в пери од лактации, т.к. они не влияют на коли чество и качество молока. Пролонгиро ванным действием обладают инъекцион ные препараты МПА (150 мг вводится внутримышечно (в/м), контрацептивный эффект сохраняется в течение 3 меся цев) и внутриматочная гормональная си стема Мирена (продолжительность дей ствия до 5 лет).

Гормональные контрацептивы:

эффективны при различных наруше ниях менструального цикла, таких как дисменорея, предменструальный син дром, овуляторные боли, нерегуляр ные или обильные менструальные кро вотечения;

обладают лечебным действием при эк топии шейки матки;

при длительном применении в 2—3 ра за снижают риск развития острых вос палительных заболеваний органов ма лого таза;

снижают частоту доброкачественных за болеваний яичников и молочных желез;

эффективны в профилактике и лече нии некоторых форм эндометриоза;

применяются при некоторых формах эндокринного бесплодия;

оказывают лечебное действие при ак не, гирсутизме.

Выбор гормонального контрацептива про водят с учетом типа гестагена, дозы вхо дящих компонентов, фазности КОК.

Другой областью применения гестаге нов является ЗГТ, при этом гестагены до бавляются к натуральным эстрогенам у женщин с интактной маткой. Основная цель применения гестагенов в этом слу чае — защитить эндометрий от пролифе ративного действия эстрогенов и таким образом предотвратить развитие гипер плазии и рака эндометрия. После гистер эктомии добавлять гестагены к ЗГТ не целесообразно. ЛС ЗГТ рекомендуется применять не более 5 лет после наступле ния менопаузы. Гестагены при ЗГТ на значаются в циклическом (т.е. в течение последних 10—12 дней цикла) и в непре рывном (т.е. в течение всех 28 дней) режи мах. При циклическом режиме соблюда ется принцип минимальной дозы гестаге на, но у 85—90% женщин наблюдается менструальноподобная реакция. При не прерывном режиме общая доза гестагена выше, но у большинства женщин насту пает аменорея. Выбор ЛС для ЗГТ осуще ствляется с учетом типа гестагена, перио да климактерия и желания женщины иметь или не иметь менструальноподоб ную реакцию.

Отдельно следует остановиться на ис пользовании гестагенов с выраженными антиандрогенными свойствами (ципроте рон, диеногест, дроспиренон). Как прави ло, их назначают в составе КОК (вместе с этинилэстрадиолом) женщинам, страда ющим андрогензависимыми заболевани ями (акне, гирсутизм, себорея, андрогенная алопеция, синдром поликистозных яични ков). Наиболее выраженным лечебным эф фектом обладает ципротерон. Гестагены (норэтистерон, микронизированный проге стерон, МПА в таблетках, дидрогестерон) используют для лечения дисфункцио нальных маточных кровотечений (ДМК) и некоторых форм вторичной аменореи, вызванных гормональным дисбалансом (ановуляторные циклы, недостаточность лютеиновой фазы) при отсутствии орга нической патологии матки и яичников. При ДМК для гормонального гемостаза обычно используются высокие дозы эст

рогенов или комбинация эстрогенов с гес тагенами (КОК), для профилактики реци дивов кровотечения — чистые гестагены в циклическом режиме.

Мегестрол и МПА (в таблетках) ис пользуются для лечения гиперплазии эндометрия без признаков атипии. При аденоматозной гиперплазии показано хирургическое лечение, однако, если име ется высокий риск операции или женщи на в будущем планирует беременность, назначаются постоянные высокие дозы гестагенов.

Прогестагены применяются для лече ния эндометриоза. Норэтистерон, линест ренол, дидрогестерон, МПА, диеногест уступают по эффективности более совре менным средствам для лечения эндомет риоза, однако их бесспорным преимуще ством является лучшая переносимость.

Альтернативным методом терапии ги перплазии эндометрия, небольших мио матозных узлов и эндометриоза является использование внутриматочной гормо нальной системы Мирена, выделяющей левоноргестрел непосредственно в по лость матки. Благодаря этому достигает ся высокая местная концентрация геста гена при минимальном системном влия нии. Преимуществами Мирены являются удобство, высокая эффективность, мини мум побочных эффектов, длительность применения 5 лет и наличие контрацеп тивного эффекта.

Гестагены нередко применяются для лечения онкологических заболеваний. При генерализованном раке почки тра диционно используются гестагены (МПА в инъекциях), антиэстрогены и антианд рогены, однако эффективность любой гор монотерапии в этом случае минимальна. МПА (в таблетках и инъекциях), мегест рол показаны для лечения рака эндомет рия, особенно при рецидивах и (или) дис семинации процесса. Гестагены (МПА, мегестрол) являются одним из методов гор монотерапии при раке молочной железы, при этом они назначаются как препараты 2—3 й линии у женщин в постменопау зальном периоде. Мегестрол и ципроте рон применяются для лечения гормо нально зависимого и прогрессирующего

рака предстательной железы. Надо по мнить, что гестагены при онкологических заболеваниях рекомендуются только как вспомогательные и/или паллиативные средства при прогрессирующих, неопера бельных, рецидивирующих или метаста зирующих гормонально зависимых опу холях.

Побочные эффекты

К наиболее частым побочным эффек там, встречающимся при применении гестагенов и требующим специального медицинского внимания, относятся так называемые «прорывные» маточные кровотечения и мажущие кровянистые выделения. Они характерны для мини пили (гормональные контрацептивы, содержащие низкие дозы гестагенов). Нередко после прекращения приема ге стагенов диагностируется аменорея (отсутствие менструаций в течение 6 месяцев). При назначении инъекцион ного МПА частота развития вторичной аменореи зависит от длительности при менения (58% — при 12 месяцах, 68% — при 24 месяцах соответственно). При использовании имплантанта с левонор гестрелом в течение 1 года аменорея от мечена у 9,4—15% женщин. В литера туре имеются сообщения, что у части женщин с диагностированной аменоре ей происходит спонтанное восстановле ние менструального цикла через 12 ме сяцев с полной нормализацией репро дуктивной функции, в этих случаях речь идет о задержке восстановления фертильности.

Показано, что гестагены могут нару шить толерантность к глюкозе у женщин, исходно уже имеющих нарушения угле водного обмена и (или) наследственную предрасположенность к ним. Гиперглике мия зафиксирована у 16% пациенток, ис пользующих высокие дозы мегестрола. Не влияют на углеводный обмен мини пили. Назначение гестагенов при сахар ном диабете должно проводиться под тщательным наблюдением врача и кон тролем уровня сахара крови.

Более редкими побочными эффектами гестагенов являются галакторея, кожная сыпь, депрессии. Развитие депрессии связывают с изменением под влиянием гестагенов метаболизма триптофана, в этих случаях показан дополнительный прием витамина В6 или переход на ЛС с другим гестагенным компонентом.

Достаточно редко при применении гес тагенов происходят тромбоэмболии и тромбозы (как правило, на фоне высоких доз — обычно при лечении злокачествен ных опухолей). Чтобы не пропустить это го грозного осложнения, врач должен об ращать внимание на такие симптомы, как внезапная и сильная головная боль, нару шения речи, координации, зрения, острая боль в груди, необъяснимая одышка, чув ство онемения в руках и ногах. До настоя щего времени не ясно, повинен в развитии тромбоза прием высоких доз гестагена или это является следствием основного заболевания.

При применении высоких доз МПА воз можно развитие симптомов гиперкорти цизма (лунообразное лицо, увеличение массы тела).

Использование имплантантов левонор гестрела может привести к возникнове нию головной боли у 24% женщин, изме нению настроения и нервозности у 16%, увеличению яичников и развитию кист у 10%. Последняя нежелательная реакция проходит, как правило, самостоятельно и редко требует хирургического лечения.

Вместах инъекций или имплантации гестагенов иногда появляются боль, по краснение, раздражение.

Втечение первых 3 месяцев примене ния КОК могут появляться акне, напря жение и боли в молочных железах, при ливы, бессонница, потеря или прибавка веса, тошнота.

Внастоящее время активно обсуждает ся роль комбинированных эстроген гес тагенных препаратов для ЗГТ в развитии рака молочной железы. Так, в мае 2002 г. было досрочно приостановлено крупное рандомизированное, плацебо контроли рованное исследование WHI (Women’s Health Initiative), поскольку было показа но, что длительный прием медроксипро

гестерона в комбинации с конъюгирован ными эстрогенами (более 5 лет) повышает частоту развития рака молочной железы, а также инфаркта миокарда, инсульта, тромбэмболических нарушений (J.E. Ros souw, 2002). Однако пока окончательно не ясно, имеет ли к этому отношение мед роксипрогестерон или все таки причиной осложнений являются эстрогены.

Противопоказания

Прием гестагенов противопоказан при гормонально зависимых опухолях (зло качественные опухоли молочной железы, органов малого таза). Гестагены могут ухудшить течение опухолевого процесса, однако следует помнить, что некоторые гестагены (МПА, мегестрол) используют ся как паллиативная терапия при раке у определенного контингента больных.

Гестагены противопоказаны при заболе ваниях печени (поскольку может нару шаться метаболизация препаратов 19 НС), при остром тромбофлебите, тромбозе или тромбоэмболии, при беременности (одна ко прогестерон может применяться у бе ременных при недостаточности желтого тела), при маточных кровотечениях неяс ного генеза (т.к. использование гестагенов может задержать своевременную диагно стику основного заболевания, включая злокачественные опухоли органов малого таза), при повышенной чувствительности к гестагенам.

Существует целый ряд заболеваний и состояний, при которых требуется тща тельно оценить соотношение польза/риск перед назначением гестагенов. К ним от носятся бронхиальная астма, тяжелая ар териальная гипертензия и сердечная не достаточность, эпилепсия, мигрень. При почечной недостаточности гестагены мо гут дополнительно увеличить задержку жидкости. Не рекомендуется назначать гестагены при тяжелых формах сахарно го диабета, особенно при развитии микро и макроангиопатий. У больных с гиперли пидемией гестагены, особенно с андроген ной активностью, создают проблемы с контролем уровня холестерина.

Взаимодействия

Описано взаимодействие гестагенов с ами ноглютетемидом. Аминоглютетемид — средство, ингибирующее синтез кортико стероидов в надпочечниках и угнетающее процесс превращения андрогенов в эстро гены в различных органах и тканях. Сред ство применяется при раке молочной же лезы и раке предстательной железы, а также при гиперкортицизме. Амино глютетемид может значительно снижать сывороточную концентрацию МПА, при меняемого внутрь и в виде инъекций. Ме ханизм данного взаимодействия не уста новлен, предполагают, что аминоглютете мид может уменьшать всасывание МПА в кишечнике.

Индукторы печеночного метаболизма, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин и рифабутин, мо гут существенно уменьшать эффект боль шинства гестагенов. Основной механизм взаимодействия — увеличение метабо лизма гестагенов в печени. Фенитоин и ри фампицин, кроме того, увеличивают кон центрацию ГСПГ в сыворотке, что при водит к уменьшению свободной фракции гестагенов и, следовательно, еще больше снижает их эффект.

Литература

1.Асецкая И.Л., Белоусов Ю.Б. Место Ди ане 35 и других оральных контрацеп тивов в лечении акне и себореи у жен щин. Фарматека, 2001; 6: 22—25.

2.Дедов И.И., Семичева Т.В., Петерко ва В.А. Половое развитие детей: норма и патология. М., 2002.

3.Руководство по климактерию. Под ред. В.И. Кулакова, В.П. Сметник. М.: Медицинское информационное агент ство, 2001; 62—64, 107—125.

4.Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Пет ров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. М.—Волгоград, 1999; с. 542.

5.Серов В.Н., Кожин А.А., Прилепская В.Н. Клинико физиологические основы ги

некологической эндокринологии. Рос тов н/Д: Эверест, 1998; 129—239.

6.Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неопе ративная гинекология: Руководство для врачей. Книга 1. СПб.: СОТИС, 1995; 138—151, 192—206.

7.Химиотерапия опухолевых заболева ний. Под ред. Н.И. Переводчиковой. М., 2000; с. 391.

8.Barentsen R., Van de Weijer P.H.M. Progestogens: Pharmacological charac teristics and clinically relevant diffe rences. European Menopause J. 1996; 3 (4): 266—271.

9.Davenport Hines R. On the pill. A social history of oral contraceptive. Nature. 1988; 338—396.

10.Gartner R., Haen E. Endokrinpharmako logie. Pharmakotherapie mit Hormonen. In: Forth W. ed. Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 8.Aufl. Munchen: Urban & Fischer 2001: 671— 737.

11.Hebel S.K. Drug Facts and Comparisons. Pocket Version. 8th Ed. Wolters Kluwer 2003.

12.Hirvonen E. Progestins. Maturitas. 1996; 23 (Suppl.): 13—18.

13.Lacy C.F., Armstrong L.L., Goldman M.P., Lance L.L. Drug Information Handbook. 11th ed. Lexi Comp 2003; p. 1761.

14.Loose Mitchell D.S., Stancel G.M. Estro gens and progestins. In: Hardman J.G., Limbird L.E., Eds. Goodman & Gilman’s The Pharmacologic Basis of Therapeutics, 10th Ed. New York: McGraw Hill, 2001; 1597—1635.

15.Moore C., Luderschmidt C., Moltz L., et al. Antiandrogenic properties of the dieno gest containing oral contraceptive Valette. Drugs of Today 1999; 35 (Suppl. C): 69—79.

16.Oettel M., Graser T., Hoffmann H., et al. The preclinical and clinical profile of dienogest. A short overview. Drugs of Today 1999; 35 (Suppl. C): 3—12.

17.Oettel M., Holz C. Hybrid progestins — the example of dienogest. In: Progestins and antiprogestins in clinical practice. Sitruc Ware R., Mishell D., Eds. Marcel Dekker Inc.: New York, 1999.