Глава 5. Применение антипсихотических препаратов 197

• Включение в исследование больных, резис-тентных к терапии, или неоднородных по клиническому состоянию, или не соблюдаю­щих терапевтический режим.

• Произвольный (нерандомизированный) под­бор дозировок, основанный на клинической реакции, побочных эффектах или особенно­стях исходного состояния.

• Сопутствующие назначения.

• Период наблюдения, недостаточно продол­жительный для того, чтобы клиническое дей­ствие проявилось в полной мере.

• Различное время забора пробы крови.

• Неадекватные способы оценки клинической реакции, а также неопределенный характер этой реакции.

• Наличие большого числа активных метабо­литов.

• Неадекватность используемых аналитичес­ких методов, таких как радиорецепторные анализы (РРА).

ИССЛЕДОВАНИЯ

С ФИКСИРОВАННОЙ

ДОЗИРОВКОЙ

В то время как факт значительных индивидуаль­ных различий уровня устойчивой концентра­ции препарата у больных с одинаковыми дози­ровками одних и тех же антипсихотических препаратов давно установлен, вопрос о суще­ствовании порогового значения (или диапазо­на) концентрации для проявления терапевти­ческого действия или формирования побочных явлений остается открытым. Имеются, однако, данные ряда исследований с фиксированной дозировкой, которые свидетельствуют о воз­можном существовании линейной или иной за­висимости между уровнем концентрации пре­парата в крови и клинической реакцией на него. К изученным препаратам относятся:

• Хлорпромазин [1].

• Флуфеназин [2, 3].

• 1))ифлуоперазин [4].

• Тиотиксен [5].

• Пшоперидол [6-13].

• Клозапин [14].

Кроме того, существуют данные проспек-тивных исследований с галоперидолом, когда с целью определения терапевтического порога значительное число больных в остром состоянии получали лекарство в дозировках, предназна­ченных для достижения определенных уровней концентрации в крови [15].

Хлорпромазин

Curry и др. обнаружили достаточно широкий диапазон терапевтически эффективных кон­центраций хлорпромазина в крови больных шизофренией, соответствующий определен­ным дозировкам препарата. При этом было ус­тановлено, что повышение или понижение до­зировки на 50% обычно приводит соответствен­но к появлению побочных эффектов или обострению психотической симптоматики [16, 17]. Так, у одного из больных при дозировке 1900 мг/сут перорально назначаемого хлорпро­мазина отсутствовала клиническая реакция, но при понижении дозы на 1/3 и соответственном снижении уровня концентрации препарата в кро­ви эта реакция была вполне удовлетворитель­ной. Wode-Helgodt и др. проводили исследова­ние уровня концентрации хлорпромазина в плазме крови у 44 больных шизофренией, по­лучавших различные, но постоянные для каж­дого больного, дозировки препарата [1]. Они обнаружили, что уровень концентрации препа­рата в крови положительно коррелирует с кли­нической реакцией, и предположили, что по­роговое значение концентрации составляет 40 нг/мл. Напротив, May и др. при наблюдении за 48 больными, получавшими фиксированные дозировки хлорпромазина (6,6 мг/кг в сутки), не обнаружили никакой зависимости между уровнем концентрации препарата в крови и клинической реакцией на него [18]. Важно об­ратить внимание на проблематичность иссле­дования этого препарата в связи с существова­нием многочисленных метаболитов, которые обычно не учитываются в исследованиях.

198 Принципы и практика психофармакотерагага

при использовании его в пероральной, парен­теральной и депо формах. В одной из работ клиническая реакция рассматривалась как со­размерная среднему уровню концентрации флу-феназина. Авторы предложили считать верхней границей терапевтического диапазона Средний уровень концентрации препарата у трех боль­ных, не проявлявших клиническую реакцию, который имел значение выше 2,8 нг/мл [3]. За нижнюю границу была принята концентрация ниже 0,2 нг/мл, которая наблюдалась у двух больных без клинической реакции и у одного больного с частичной клинической реакцией. Позже Van Putten и др. показали, что более высокие уровни концентрации флуфеназина в крови (4,23 нг/мл) соответствуют более быст­рому улучшению клинического состояния боль­ного, однако 90% (65 из 72) больных испытыва­ли при уровне концентрации свыше 2,7 нг/мл выраженные осложнения, равноценные тяже­лой инвалидизации [19]. Marder и др. при 2-лет­нем двойном слепом сравнительном исследова­нии сопоставляли дозировки в 5 мг и 25 мг флу­феназина деканоата и нашли статистически значимую связь между уровнем концентрации флуфеназина и обострениями психотической симптоматики после 5-9 месяцев поддержива­ющей терапии [20]. Состояние больных, у кото-

рых уровень концентрации был ниже 0,5 нг/мл, было значительно хуже, чем у больных с кон­центрацией препарата в крови выше 1,0 нг/мл. Эти данные позволили предположить, что иде­альная терапевтическая концентрация для боль­шинства больных от 1,0 до 2,8 нг/мл.

Трифлуоперозин

Мы сообщали о предположительном существо­вании терапевтического окна при использовании типичного фенотиазинового препарата триф-луоперазина [4]. Группа из 36 больных с острой психотической симптоматикой получала назна­чения в виде относительно низких фиксирован­ных дозировок этого препарата (5 мг два раза в день) в течение двух недель. Улучшение клини­ческого состояния в конце лечения коррелиро­вало с уровнем концентрации. Как и в преды­дущих исследованиях, в изучаемой группе име­лись большие индивидуальные различия в уровнях стабильной концентрации (от 0,20 до 3,50 нг/мл, или 18-кратное различие). Были получены указания на то, что нижний порог терапевтической эффективности составляет 1 нг/мл, а верхний — около 3 нг/мл (рис. 5.11). До сих пор не известно, преодолевают ли ак­тивные метаболиты трифлуоперазина гемато-

pnc. 5.11. Соотношение показателей BPRS и уровня концентрации трифлуоперазина в плазме крови. (Воспроизведено ]

с разрешения Janicak PG, Javaid Ji, Sharma RP, et al. Trifluoperazine plasma levels and clinical response. J Clin I

Psychopharmacol 1989; 9: 340-346) 1