Глава 5. Применение антипсихотических препаратов 233

ориентировки, особенно у больных пожилого возраста, могут быть проявлением антихоли-нергического синдрома, вызванного примене­нием лекарственных препаратов с соответст­вующими свойствами.

Нарушения температурной регуляции

Нейролептнческий злокачественный синдром (НЗС) является острым расстройством терморе­гуляции и нейромоторных функций, которое без лечения часто (около 21%) может иметь ле­тальный исход. Вероятно, правильнее было бы называть это состояние "гиподофаминер-гическим, гипертермическим синдромом".

К наиболее частым проявлениям НЗС отно­сятся:

• Повышение температуры часто более 40"С.

• Выраженная ригидность мышц.

• Расстройство сознания с нарушением кон­такта с окружающей средой, иногда прогрес­сирующее вплоть до коматозного состояния.

• Вегетативные расстройства в виде колеба­ния АД, учащенного дыхания, повышенного потоотделения и др.

НЗС возникает при применении различных препаратов, включая атипичные нейролептики, такие как тиаприд, сульпирид и клозапин. В меньшей степени это относится к рисперидо-ну [56-58]. НЗС может также возникать вслед­ствие применения препаратов — блокаторов дофамина не в качестве антипсихотического лечения: фенотиазины в качестве противорвот-ного средства (прохлорперазин), антипсихоти­ческие препараты как дополнительные средства при анестезии (дроперидол), амоксапин как антидепрессант, имеющий метаболит с нейро-лептическими свойствами. Сообщалось также о способности флуоксетина вызывать НЗС, воз­можно, путем непрямого действия на DA ней­роны через повышение активности серотонина. Средства, истощающие дофаминовую систему (резерпин), могут вызывать НЗС. Резкое умень­шение или прекращение антипаркинсоничес-ких назначений может также провоцировать возникновение НЗС. Это позволяет предполо­жить, что причиной НЗС является снижение

тонуса дофаминергической системы и может свидетельствовать о возможной полезности аго-нистов дофамина. Существуют, как это ни па­радоксально, сообщения о возникновении НЗС при применении кокаина и амфетамина.

Keck и др. сообщают, что частота возник­новения НЗС у больных, леченных нейролеп-тиками, колеблется от 0,02% до 2,4%, в среднем 0,67% [59]. В данном случае речь идет скорее о некоторой переоценке, потому что выборки больных, в которых случаи НЗС неизвестны, как правило, в подобных обобщениях не учитыва­ются. Для получения более точных данных тре­буется проведение обширных эпидемиологи­ческих исследований. Около 40% больных с НЗС страдали аффективными расстройствами. Соотношение мужчин и женщин с НЗС соста­вило 3:2, а средний возраст равнялся 40 годам. К другим факторам риска возникновения НЗС

ОТНОСЯТСЯ:

• Наличие признаков органического заболева­ния ЦНС. ·

• Ажитация.

• Дегидратация.

• Дозировки, скорость и способ введения и при­меняемых нейролептических препаратов.

• Сочетанное использование психотропных препаратов (например, лития).

НЗС может возникать на любом этапе ле­чения, однако в 80% случаев он проявляется в течение первых двух недель лечения или пос­ле резкого повышения дозировки препарата. Обычно симптоматика НЗС развивается в тече­ние 24-48 ч и продолжается в среднем до 7-14 дней, хотя может растягиваться и на период до 30 дней. При использовании депо препаратов продолжительность данного состояния увели­чивается в два раза. У больных с НЗС почти всег­да обнаруживают повышение уровня креати-нин фосфокиназы до 2000-15000. Нормальный уровень креатинин фосфокиназы свидетель­ствует об отсутствии НЗС. Однако эта высоко­чувствительная реакция не является специфич­ной и может показывать повышение показате­ля при интенсивных физических нагрузках, двигательном возбуждении, дистонических ре­акциях и т.д. При НЗС повышается также уро-

вень активности трансаминаз и лактат дегид-рогеназы, что свидетельствует о вовлеченнос­ти печени. Общее количество лейкоцитов по­вышается до 15000-30000 со значительным сдвигом лейкоцитарной формулы влево при­мерно в 40% случаев. Показатели ЭЭГ, как пра­вило, в норме.

Дифференциальный диагноз

Быстрое развитие мышечной ригидности и повышение температуры могут наблюдаться при злокачественной гипертермии, возникаю­щей при ингаляции анестетических средств или сукцинилхолина. К другим дифференциально диагностическим объектам относятся:

• Летальная кататония.

• Тепловой удар.

• Вирусный энцефалит.

• Столбняк.

• Другие инфекционные заболевания.

Лечение

Залогом успешного лечения является ран­няя диагностика НЗС и своевременная от­мена препарата, который вызвал это со­стояние. Также должны быть незамедлительно предприняты дополнительные мероприятия. Необходимо избегать антихолинергического воздействия некоторых вспомогательных пре­паратов, которые могут провоцировать даль­нейший подъем температуры и ухудшение пси­хического состояния. Больной должен быть немедленно госпитализирован для обеспечения интенсивного наблюдения и проведения сим­птоматической терапии.

Основной целью вспомогательных меро­приятий должна быть нормализация темпера­туры. Для этого больного укутывают влажными простынями, обкладывают пакетами со льдом и т.д. При возникновении соответствующих ос­ложнений больному назначают кислород с ис­кусственной вентиляцией легких или без нее.

Лекарственная терапия

В связи с клинической спецификой НЗС трудно организовать фармакологические исследования с контрольными группами. Большинство специа­листов предлагают выборочное назначение следующих препаратов:

• Дантролен.

• Бромкриптин.

• Амантадин.

• Комбинации этих препаратов.

Начальная доза дантролена равняется 2- 3 мг/кг веса и вводится в течение 10-15 мин. Общая дозировка не должна превышать 10 мг/кг в сутки в связи с возможным риском гепато- токсического действия. Диапазон терапевтичес­ кой эффективности препарата составляет 0,8- 10 мг/кг в сутки. Обычная пероральная дозиров­ ка бромкрнптина равняется 2,5-10 мг три раза в день с возможным увеличением до 60 мг/сут. В некоторых случаях используют комбинацию дантролена и бромкриптина в тех же дозиров­ ках. Суммарная пероральная суточная дозировка амантадина составляет 200-400 мг. Изредка используют комбинацию леводопы и карбидо- пы, однако их эффективность при этом состо­ янии не доказана. 25 мг.карбидопы и 100 мг леводопы назначаются от 3 до 8 раз в сутки. Назначают также блокатор кальциевых каналь­ цев нифедипин, хотя его эффективность при лечении НЗС требует дальнейших исследова­ ний [60]. _t

Наши данные свидетельствуют о снижении уровня смертности (до 10%) при лечении НЗС дантроленом и/или дофаминергическими аго-нистами [61].

Электросудорожная терапия

Электросудорожная терапия является эффек­тивным средством при лечении тяжелых состо­яний при шизофрении, депрессии, мании, ка-татонии. Однако вопрос об использовании это­го метода при НЗС является спорным, так как известны случаи смерти больных от остановки сердца при проведении электросудорожной терапии, хотя у других отмечался положитель­ный эффект при неотложном проведении се­анса терапии сразу после возникновения НЗС [62]. По данным нашего обзора специальной литературы, при применении электросудорож­ной терапии больным с НЗС уровень смертнос­ти составил 11% [63]. Это сопоставимо с 10% при специфическом медикаментозном лечении (например, дантроленом) и ниже 21% при ле­чении НЗС неспецифическими средствами. Воз-