Глава 7. Терапия антидепрессантами 281

логической ритмики в виде нарушения функ­циональной активности нейроэндокринной системы.

НЕЙРОМЕДИАТОР

И СВЯЗАННЫЕ С ЭТИМ

ГИПОТЕЗЫ

Моноаминовые теории депрессий

Катехоламиновая теория

Эта гипотеза, впервые выдвинутая в средине 60-х годов, была связана с представлениями о сни­жении активности катехоламинов (например, норадреналина) в ЦНС [56, 57]. В противопо­ложность этому при мании предполагалось от­носительное повышение их активности.

Восходящий норадренергический проводя­щий путь берет начало в локус церелеус (анато­мическое образование состоящее из 5000 ней­ронов, в которых содержится до 85-90% запаса норадреналина в ЦНС) и проецируется в сле­дующие отделы головного мозга:

• Птпокамп.

• Кору больших полушарий.

• Миндалевидное тело.

• Центры нижних отделов ствола мозга, кото­рые управляют деятельностью симпатического отдела вегетативной нервной системы.

Считалось, что терапевтическое действие антидепрессантов связано с действием именно на эту систему. Гетероциклические антидепрес­санты (ЩА) и ИМАО разными способами вы­зывают повышение активности норадреналина. ЩА блокируют механизм обратного захвата нейротрасмиттера. Это подавление захвата про­исходит с момента начала лечения и сохраня­ется при длительном лечении. Однако клини­ческий эффект этого действия возникает толь­ко через некоторое время. ИМАО влияют на энзимы, участвующие в процессе дезаминиро-вания. Результат в обоих случаях заключается в повышении концентрации норадреналина. В первых экспериментальных работах на базе этой гипотезы проводилось измерение уровня концентрации основного(ых) метаболита(ов)

норадреналина (например, З-метокси-4-гидро-ксифенилацетиловая кислота) в цереброспи­нальной жидкости, плазме крови и моче. Целью данных работ было описание биологических механизмов аффективных расстройств, обнару­жение биологических маркеров как диагности­ческих показателей и предикторов терапевти­ческой реакции. Эти многообещающие планы не были выполнены в связи с методологичес­кими сложностями при проведении измерений (невозможность учета переферического и цен­трального происхождения метаболита) и полу­ченными противоречивыми результатами. Ре­зультаты большинства исследований показали, что уровень концентрации метаболита в спи-номозговой жидкости одинаковый у здоровых людей и у больных депрессивным расстрой­ством. Возможно, это связано с тем, что уровень концентрации метаболита в спиномозговой жидкости не отражает состояние функциональ­ной активности норадреналина в ЦНС.

Разработанный Schildkraut и др. на этой основе количественный показатель депрессии как прогностический инструмент, иллюстриру­ет наиболее типичное направление этих иссле­дований [3]. Janicak и др. сообщили об отсут­ствии какой-либо прогностической ценности показателей содержания этого метаболита в моче у больных униполярной депрессией на фоне антидепрессивной терапии и тем самым подвели итог усилиям исследователей в этом направлении [4]. Мы считаем, что практическое применение данного метода для получения ди­агностических и прогностических показателей сомнительно [5].

У животных назначение гетероцикличес­ких препаратов или ИМАО на период от не­скольких дней до нескольких недель более чет­ко совпадает по времени с достижением макси­мального клинического эффекта [6-9]. Эти временные рамки соответствуют наиболее пол­ным адаптивным изменениям в виде снижения чувствительности постсинаптических рецепто­ров, которое в свою очередь ведет к снижению активности аденилатциклазы. В первоначаль­ной гипотезе депрессия считалась следствием уменьшения уровня концентрации или высво­бождения норадреналина или снижения чув-

282 Принципы и практика психофармакотерапии

ствительности рецепторов. Шпотеза, согласно которой происходит снижение чувствительно­сти рецепторов (или обратная катехоламиновая гипотеза), возникла после того, как было обна­ружено, что при длительном назначении анти­депрессантов в периферических тканях умень­шается количество р₂-адренергических рецеп­торов. Таким образом, депрессия может быть результатом гиперадренергического, а не гипо-адренергического состояния. Эта гипотеза под­тверждалась нейрофизиологическим действием антидепрессантов при их длительном назначе­нии, которое вызывало уменьшение:

• Содержания тирозин гидроксилазы и норад-реналина в веществе головного мозга.

• Чувствительности и плотности постсинапти-ческих β-адренергических рецепторов.

• Уровня основного обмена в норадренерги-ческих нейронах влокус церелеус.

В данном контексте, первоначальная те­ория может также оказаться верной, по­скольку недостаток пресинаптической нейротрансмиссии может компенсаторно вызывать повышение активности постси-наптических рецепторов. А нормализация пресинаптической активности должна вести к снижению активности (так называемой "норма­лизации") постсинаптических рецепторов.

Кроме того, в веществе головного мозга жертв самоубийств и в тромбоцитах больных депрессивным расстройством обнаружено по­вышенное число β- и а₂-адренергических ре­цепторов [10]. Это может означать, что при патологическом увеличении активности этих ауторецепторов происходит по механизму от­рицательной обратной связи снижение выброса норадреналина. Также Crews и Smith (1978) пос­ле терапии дезипрамином в течение трех не­дель отмечают адаптацию (снижение активно­сти) а₂-адренергических рецепторов, что в ко­нечном счете вызывает повышение выделения норадреналина [11].

Все это говорит скорее о снижении, чем о повышении функциональной активности норад­реналина в ЦНС (как нейротрансмиттера), по­скольку депрессии можно охарактеризовать как состояние повышенной чувствительности кате-

холаминовых рецепторов, вторичное по отно­шению к недостатку норадреналина. Подобные рассуждения не противоречат первоначальной гипотезе о снижении функциональной актив­ности норадреналина, согласно которому анти­депрессанты вызывают нормализацию уровня чувствительности рецепторов. Siever и Davis (1985) усовершенствовали эту концепцию, пред­полагая возможность нарушения механизма го-меостатической регуляции одновременно в не­скольких нейротрансмиттерных системах, что приводит к состоянию неустойчивости и непра­вильному биохимическому реагированию [12].

Индоламннная теория

Вторым нейротрансмиттером, имеющим отно­шение к моноаминовой теории, является серо-тонин (5-НТ) [13]. Более 30 лет назад Bunney и Davis (1965) отметили, что 5-НТ может участво­вать в механизме развития депрессии.

Этот нейромедиатор содержится в несколь­ких проводящих путях, среди которых наиболее важным является путь между ядром шва в среднем мозге и лимбико-септальной зоной (гиппокамп и миндалевидное ядро). У больных депрессив­ными состояниями, и особенно у суицидальных больных, наблюдаются различные изменения в серотонинергической системе, в том числе:

• Снижение уровня концентрации 5-НТ или его метаболита (5-HIAA), а также уменьшение уровня связывания имипрамина и увеличение числа 5-НТ₂ рецепторов в веществе головного мозга (по материалам постмортальных вскры­тий жертв самоубийств) [14].

• Увеличение числа 5-НТ₂ рецепторов в тром­боцитах у больных депрессивным расстрой­ством, которые совершали суицидальные по­пытки [14].

• Снижение уровня концентрации в спиномоз-говой жидкости метаболита 5-HIAA у де­прессивных больных, выживших после тяже­лой суицидальной попытки [15].

• Уменьшение интенсивности захвата 5-НТъ сочетании с уменьшением количества мест связывания имипрамина в тромбоцитах де­прессивных больных [16].

• Ослабление реакции пролактина на в/в вве­дение триптофана (предшественник 5-НТ)