Добавил:
proza.ru http://www.proza.ru/avtor/lanaserova Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
Скачиваний:
15
Добавлен:
15.09.2017
Размер:
299.45 Кб
Скачать

Связь между показателями состояния серотониновой системы тромбоцитов и клиническими признаками психоза у больных приступообразно-прогредиентной шизофренией

О.С. БРУСОВ, М.И. ФАКТОР, Г.П. ЗЛОБИНА, А.М. ДУПИН, А.Б. КАТАСОНОВ, А.Д. ДМИТРИЕВ, Е.В. ПАВЛОВА, А.Г. БЕНИАШВИЛИ, М.А. МОРОЗОВА

Platelet serotonergic parameters and clinical symptoms of psychosis in patients with episodic progressive schizophrenia

O.S. BRUSOV, M.I. FACTOR, G.P. ZLOBINA, A.M. DUPIN, A.B. KATASONOV, A.D. DMITRIEV, E.V. PAVLOVA, A.G. BENIASHVILI, M.A. MOROZOVA

Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

Исследовали группу больных прогредиентной шизофренией (диагноз по МКБ-10: шизофрения, параноидный тип, F20.0) с непрерывным типом течения в состоянии обострения. В исследовании участвовали 59 пациентов: 38 мужчин и 21 женщина. Средний возраст пациентов — 33,4±10,2 года, средний возраст манифестации заболевания

— 26±9,5 года, средняя длительность заболевания — 7,8±6,1 года. Исследовали выраженность и распространенность психотических симптомов по шкале PANSS и параметры серотониновой системы тромбоцитов: уровень серотонина в тромбоцитах, скорость обратного захвата 3H-серотонина, плотность имипраминовых рецепторов, содержание высоко- и низкомолекулярных форм иммунореактивного белка — транспортера серотонина (величи- ны HMW-SERT и LMW-SERT). Показано, что наиболее выраженными и распространенными психотическими симптомами являлись: бред, расстройства мышления и галлюцинации. При этом большинство пациентов имели от одного до трех выраженных психотических симптомов. Показано повышение уровня тромбоцитарного серотонина и плотности имипраминовых рецепторов у больных. В мужской группе больных была также обнаружена позитивная ассоциация между уровнями тромбоцитарного серотонина с выраженностью бреда, галлюцинаций или расстройств мышления, а также интегрального показателя психоза — PANSS-психотического кластера. В этой же группе обнаружили негативную ассоциацию между уровнями HMW-SERT или LMW-SERT с выраженностью бреда, галлюцинаций, расстройств мышления, а также PANSS-психотического кластера. Обсуждаются возможные причи- ны в различии взаимосвязей уровней тромбоцитарного серотонина и иммунореактивного белка — транспортера серотонина с психотическими симптомами при шизофрении. Полученные результаты являются дополнительным свидетельством о дисфункции серотониновой системы и ее участии в патогенезе шизофрении, подтверждают полезность использования определения уровня тромбоцитарного серотонина и белка — транспортера серотонина в качестве биологических маркеров шизофрении.

Ключевые слова: шизофрения, психоз, распространенность, тромбоцитарный серотонин, иммунореактивный белок — переносчик серотонина, маркеры.

A sample included 59 patients, 38 males and 21 females, mean age (M±SD) 33,4±10,2 years, age-at-onset 26±9,5 years, illness duration 7,8±6,1 years, with episodic progressive schizophrenia (ICD-10: schizophrenia, paranoid type, F20.0) with continuous course at the stage of exacerbation. Clinical symptoms were assessed using the PANSS. Platelet 5-HT content, 3H-serotonin uptake (Vmax), 3H-imipramine receptor density (Bmax), highand low molecular weight human serotonin platelet transporter protein immunoreactivity (HMW-SERT and LMW-SERT values) were measured. The most frequent psychotic symptoms were delusions, conceptual disorganization and hallucinations, with the majority of patients experiencing from one to three symptoms. A significant increase of platelet 5-HT content and 3H-imipramine receptor density (Bmax) was found in male patients. In the male group, delusions, conceptual disorganization and hallucinations as well as PANSS psychotic cluster scores were correlated positively with 5-HT content and negatively with HMW-SERT and LMW-SERT values. Possible reasons of the differences in correlations of platelet 5-HT serotonin and serotonin transporter values with psychotic symptoms are discussed. The results are additional evidence for the involvement of serotonergic dysfunction in the pathogenesis of schizophrenic psychoses. They confirm the usefulness of testing of platelet 5-HT content and SERT immunoreactivity as biological markers of schizophrenic psychoses, in particular for male patents.

Key words: schizophrenia, psychosis, prevalence, platelet serotonin, serotonin transporter, markers, sex dimorphism.

© Коллектив авторов, 2007

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2007;107:4:17—24

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 4, 2007

17

КЛИНИКА НЕРВНЫХ И ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Известно, что подавляющее число больных шизофре-

состоянии обострения. Для стандартизованной коли-

нией имеют по крайней мере хотя бы один из основных

чественной оценки психопатологических нарушений

симптомов этого заболевания, т.е. нарушения мышления,

применяли «Короткую шкалу оценки психического

бред и галлюцинации или выраженные негативные прояв-

состояния» (BPRS), ранжированную от 1 (симптом

ления заболевания в виде дезорганизованного или катато-

отсутствует) до 7 (максимальная выраженность рас-

нического поведения [7]. Создание международной шкалы

стройства) баллов и «Шкалу позитивных и негатив-

PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) [20], âêëþ-

ных симптомов» (PANSS), аналогично ранжирован-

чающей практически все встречающиеся при шизофрении

психотические симптомы, позволяет количественно оцени-

ную от 1 до 7 баллов [20]. Общее представление о

вать их распространенность [21] и изучать их изменения в

тяжести клинических проявлений оценивали по

процессе терапии [7, 22].

«Шкале общего клинического впечатления» (CGI-S),

Изменения на уровне мозга при этом заболевании ста-

отражающей субъективное впечатление врача о со-

ли систематически обнаруживаться при использовании со-

стоянии больного на момент исследования, основан-

временных методов диагностики, но прямых патогенетиче-

ное на его личном опыте [13].

ских связей между этими находками и клиническими про-

 

явлениями установить все еще не удается. Это в полной мере

В исследование были включены больные, удовлетво-

касается и исследований функциональных состояний раз-

ряющие следующим критериям: 1) диагнозу шизофрении

личных нейротрансмиттерных систем мозга. Например, из-

по МКБ-10; 2) наличию признаков обострения, что соот-

вестно, что гиперфункция допаминовой системы играет,

ветствовало показателю по шкале BPRS более 36 баллов и

несомненно, важную роль в патогенезе психотических про-

не менее трех баллов по шкале CGI-S; 3) мужчины или

явлений, однако временнóй связи между снижением функ-

женщины в возрасте от 18 до 60 лет; 4) письменное ин-

ции допаминовой системы путем блокады допаминовых

формированное согласие на участие во всех процедурах ис-

рецепторов антипсихотиками и снижением тяжести психо-

следования; 4) отсутствию у больных каких-либо хрониче-

за не обнаруживается [15]. Если первое происходит в тече-

ских неврологических и других соматических заболеваний

ние нескольких часов, то второе может осуществляться в

в стадии обострения; 5) отсутствию алкогольной, лекарст-

течение нескольких недель. Неясным остается вопрос, по-

венной или иной зависимости по критериям МКБ-10.

чему не во всех случаях происходит улучшение психическо-

В исследование не включались пациенты, у которых

го состояния при блокаде допаминовых рецепторов [15]. При

обнаруживались следующие признаки: 1) высокий риск

появлении антипсихотиков, способных снижать уровень

суицида; 2) участие в каком-либо испытании лекарствен-

функционирования не только допаминовой, но и серото-

ных препаратов в течение 30 и менее дней до начала на-

ниновой системы, оказалось, что часть больных шизофре-

стоящего исследования; 3) беременность или период лак-

нией, не отвечающих на терапию допаминовыми блокато-

тации у женщин; 4) необходимость сопутствующего лече-

рами, положительно реагируют на использование допамин-

ния препаратами, воздействующими на ЦНС, помимо ого-

серотониновых блокаторов [4, 8, 14, 22, 28]. Сказанное сви-

воренных в протоколе; 5) лечение антипсихотическими

детельствует о патогенетической неоднородности психоти-

препаратами пролонгированного действия в инъекционной

ческих состояний при шизофрении, но каким образом со-

форме за 3 мес до начала исследования; 6) предшествую-

ответствующие различия могут отражаться на клинических

щее лечение оланзапином, препаратами лития, противосу-

проявлениях, до сих пор остается непонятным. В литерату-

дорожными средствами, антидепрессантами, психостиму-

ре существуют отдельные сведения [16] о связи между со-

ляторами, обратимыми ингибиторами МАО или резерпи-

стоянием серотониновой системы и наличием психоза при

ном в течение 2 нед до клинического и биохимического тес-

шизофрении. Показано, что у находящихся в психотическом

тирования.

состоянии больных шизофренией наблюдается более высо-

Исследование было одобрено этическим комитетом

кий уровень тромбоцитарного серотонина по сравнению с

НЦПЗ РАМН. Всем пациентам были разъяснены цели ис-

уровнем серотонина у больных шизофренией без психоза

пытания, а также их юридические права при условии доб-

[18]. Также была показана положительная корреляция меж-

ду содержанием тромбоцитарного серотонина и выражен-

ровольного участия в этом исследовании. От каждого паци-

ностью звуковых галлюцинаций при шизофрении [17]. К

ента перед началом испытания было получено информиро-

сожалению, до сих пор нет данных о связи состояния серо-

ванное согласие в письменной форме на родном языке.

тониновой системы тромбоцитов с отдельными психотиче-

Для стандартизованного количественного анали-

скими симптомами.

за структуры психотического состояния и выражен-

 

Целью данного исследования было изучение час-

ности отдельных его элементов была использована

тоты отдельных психотических симптомов шкалы

предложенная A. Breier и P. Berg [7] группа призна-

PANSS у больных шизофренией и выявление связи

ков, состоящая из восьми пунктов, выбранных из

между показателями состояния серотониновой сис-

шкалы PANSS. Группа включала следующие призна-

темы тромбоцитов и выраженностью этих симптомов.

ки: бред (PANSS-01), дезорганизация мышления

 

(PANSS-02), галлюцинации (PANSS-03), идеи вели-

Материал и методы

чия (PANSS-05), подозрительность (PANSS-06), по-

 

глощенность здоровьем (PANSS-15), чувство вины

Настоящее исследование проводилось в Отделе

(PANSS-17), нелепые мысли (PANSS-23). Интеграль-

психофармакологии (руководитель М.А. Морозова) и

ная оценка выраженности психоза определялась пу-

Лаборатории клинической биохимии (руководитель

тем суммирования балльных оценок отдельных при-

О.С. Брусов) Научного центра психического здоро-

веденных выше симптомов шкалы PANSS (т.е. по

âüÿ ÐÀÌÍ (ÍÖÏÇ ÐÀÌÍ).

балльной оценке так называемого PANSS-психоти-

С целью формирования наиболее гомогенной

ческого кластера [7]).

клинической выборки больных была выбрана группа

Для определения частоты отдельных психотиче-

больных с приступообразной прогредиентной шизо-

ских симптомов шкалы PANSS в изученной популя-

френией (диагноз по МКБ-10: шизофрения, парано-

ции определяли количество пациентов (и их процент-

идный тип, F20.0) с непрерывным типом течения в

ное содержание в общей популяции), имеющих балль-

18

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 4, 2007

ные оценки этих симптомов не ниже 4 (умеренная выраженность симптома).

Наблюдали 59 пациентов: 38 мужчин и 21 женщину. Средний возраст пациентов был 33,4±10,2 года (колебания от 19 до 56 лет). Средний возраст манифестации заболевания — 26±9,5 года (колебания от 11 до 52 лет). Средняя длительность заболевания — 7,8 ±6,1 года (колебания от 0,2 до 43 лет).

Тяжесть заболевания на момент обследования в общей группе пациентов (М±σ) составляла 76,3±13,8 балла по общей шкале PANSS (мужчины — 75,9±11,2; женщины — 77,1±17,8) и 5,0±0,8 балла по шкале CGI-S (мужчины — 5,1±0,8; женщины — 4,7±0,8). Тяжесть позитивных расстройств в общей группе составляла: 17,1±4,5 балла по подшкале PANSS для позитивных расстройств (мужчины — 17,6±3,9; женщины — 16,1±5,4); 20,4±5,5 балла по подшкале PANSS для негативных расстройств (мужчины — 19,4±4,1; женщины — 22,2±7,2) и 38,8±6,9 балла по подшкале PANSS для психопатологических расстройств (муж- чины — 38,9±6,6; женщины — 38,7±7,7). Ни по одному из приведенных выше показателей тяжести клинического состояния больных не наблюдалось достоверной разницы между группами мужчин и женщин (р>0,05; тест Манна—Уитни), что свидетельствует о клинической гомогенности этих групп.

По преобладающему клиническому синдрому на момент включения в исследование больные распределялись следующим образом: галлюцинаторно-парано- идный синдром с преобладанием вербального галлюциноза — 23 (39%); синдром Кандинского—Клерамбо

16 (27,1%); параноидный синдром с преобладанием персекуторного бреда — 12 (20,3%); депрессивно-бре- довый синдром с бредом, неконгруентным аффекту,

6 (10,2%); маниакально-бредовый синдром с бредом, неконгруентным аффекту, — 2 (3,4%).

Группы психически здоровых доноров содержали: 1-я группа (для определения плотности мест спе-

цифического связывания 3Н-имипрамина — Bmax) — 48 человек (25 женщин и 23 мужчины), средний возраст 35,1±8,4 года (колебания от 20 до 65 лет); 2-я группа (для определения остальных показателей серотониновой системы тромбоцитов) — 15 человек (8 мужчин и 7 женщин), средний возраст 29,3±7,1 года (колебания от 22 до 60 лет).

Для изучения функционального состояния серотониновой системы определяли максимальную ско-

рость обратного захвата 3Н-серотонина (Vmax), плотность мест специфического связывания 3Н-имипра-

ìèíà (Bmax), а также содержание серотонина и иммунореактивного белка — переносчика серотонина (серотонинового транспортера, IR-SERT) в тромбоцитах крови больных [2].

Кровь брали из локтевой вены утром натощак в пластмассовые флаконы, содержащие цитратный антикоагулянт. Суспензию очищенных тромбоцитов получали с помощью гель-фильтрации с использованием сефарозы CL-2B согласно методу О. Tangen и соавт. [30].

Содержание серотонина в тромбоцитах (Стромб) определяли микрофлуориметрическим методом Р. Frattini и соавт. [12]. Vmax è Bmax определяли радиометрическими методами как описано нами ранее [3, 5].

Содержание иммунореактивного белка — транспортера серотонина в тромбоцитах определяли с помощью имму-

СЕРОТОНИНОВАЯ СИСТЕМА ПРИ ШИЗОФРЕНИИ

ноблоттинга лизатов тромбоцитов больных с использованием моноклональных антител к СТ-2 эпитопу (клон — MAb23С5) С-концевой аминокислотной последовательности переносчика серотонина (serotonin transporter, SERT), полученных [2, 10, 11].

Свежевыделенные тромбоциты суспендировали в лизирующем буфере, содержащем 0,01 М трис-НСI, рН 7,4; 0,1% тритон Х-100; 1% дезоксихолат натрия; 0,1% додецилсульфат натрия и смесь протеазных ингибиторов (1мг/мл соевого ингибитора трипсина, 50 мкМ лейпептина, 1 мМ фенантролина, 1 мМ йодацетамида, 250 мкМ фенилметилсульфонилфлуорида, 1 мкМ пепстатина, 50 мкМ тосилфенилаланинхлорометилкетона и 50 мкМ тосиллизинхлорометилкетона). Лизат инкубировали 1 ч при комнатной температуре и затем обрабатывали восстанавливающим буфером (1/5 от объема лизата): 0,025 М трис-НСI, рН 7,4; 10% додецилсульфат натрия и 5% меркаптоэтанола. Затем лизат подвергали электрофорезу и иммуноблоттингу с последующей одноступенчатой окраской методом усиленной хемолюминесценции (согласно инструкции фирмы «Amersham», США) [1]. Во всех исследуемых экстрактах высокомолекулярная форма SERT (величина HMW-SERT) определялась как MAb23С5-идентифицируемая белковая полоса с молекулярной массой 67 kDa. Эта полоса представляет собой полноразмерный белок — переносчик серотонина [10,11]. Моноклональные антитела MAb23C5 также выявляют в лизатах две низкомолекулярные белковые полосы переносчика (LMW-SERT) с молекулярными массами 35 и 37 kDa. Они представляют собой продукты эндопротеолиза исходной полноразмерной молекулы SERT [11]. Положение высокомолекулярных и низкомолекулярных полос SERT было одинаково в тромбоцитарных лизатах здоровых доноров и больных шизофренией [1]. Поэтому их количественное содержание в лизатах больных выражали в процентах относительно содержания HMW-SERT и LMW-SERT в объединенном тромбоцитарном лизате, полученном от 6 здоровых доноров (референтный стандарт для SERT). Раздельное содержание HMW-SERT и LMW-SERT в объединенном лизате доноров принималось за 100% для каждого типа SERT. Количественное денситометрическое сканирование полос, содержащих HMW-SERT и LMW-SERT, проводили, используя компьютерные программы BLAP (Band Leader Application Program), версия 3.00 и Excel, версия 7.00. Содержание HMW-SERT и LMW-SERT у больных выражали в условных процентах (усл. %) от их содержания в объединенном лизате тромбоцитов у доноров.

Результаты исследования обрабатывали с использованием статистической программы «Статистика», версия 6 (Statsoft Inc., США).

Результаты

Частота психотических симптомов

по психотическому кластеру шкалы PANSS

Изучение распространенности отдельных психотических симптомов шкалы PANSS в исследованной популяции больных показало, что наиболее распространенным из них являются дезорганизация мышления (PANSS-02). Она наблюдалась у 36 (61,0%) из 59 пациентов. Бред (PANSS-01, в основном бред преследования) имел место у 29 (49,2%) пациентов. Галлюцинации (PANSS-03) наблюдались у 23 (39,0%) пациентов. Остальные симптомы психоза встречались относительно редко (менее 10%): нелепые мысли (PANSS-23) — у 4 (6,8%) пациентов, подозрительность — у 3 (5,0%), идеи величия (PANSS-05) или поглощенность здоровьем (PANSS-15) — у 2 (3,4% для каждого симптома), чувство вины (PANSS-23)

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 4, 2007

19

КЛИНИКА НЕРВНЫХ И ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

— только у 1 (1,7%) пациента. Обращает на себя внимание различие между клинической и психометриче- ской характеристикой материала. Это обусловлено тем, что даже незначительно выраженный (менее четырех баллов и потому неучтенный при статистическом анализе) признак по шкале PANSS оказывается значи- мым для синдромальной оценки.

Средняя выраженность в баллах отдельных психотических симптомов у больных (M±σ) составляла: бред (3,1±1,4), дезорганизация мышления (3,6±0,9), галлюцинации (2,85±1,5), идеи величия (1,5±1,1), подозрительность (2,7±1,2), поглощенность здоровьем (1,9±1,3), чувство вины (1,8±1,1) и нелепые мысли (2,0±1,4). При этом наблюдалась очень высокая позитивная корреляционная связь между средней выраженностью отдельных психотических симптомов в популяции и их распространенностью у исследуемых больных (Spearman R=0,93; p=0,0007).

Изучение распространенности сразу нескольких психотических симптомов у отдельных пациентов (четыре балла и более для каждого симптома) показало, что максимальная их частота наблюдается для пациентов с тремя психотическими симптомами. Так, у 16 пациентов наблюдается сразу три психотиче- ских симптома (27,2%). Два психотических симптома одновременно встречались в 22,0% случаев (у 13 пациентов). Только один симптом наблюдался также в 22,0% случаев (у 13 пациентов). Четыре психотиче- ских симптома одновременно встречались в 3,4% слу- чаев (у 2 пациентов). Пять психотических симптомов одновременно наблюдались только в 1,7% слу- чаев (у 1 пациента). Шесть и более психотических симптомов шкалы PANSS одновременно у пациентов нашей популяции не встречались совсем. У 14 (23,7%) пациентов каких-либо выраженных психотических симптомов шкалы PANSS не наблюдалось вовсе (менее четырех баллов для каждого психоти- ческого симптома).

Исследование состояния тромбоцитарной серотонинергической системы у больных шизофренией

Средняя величина Vmax 3Н-серотонина на тромбоцитах (M±σ) в общей выборке больных не отлича- лась от контрольного уровня: 131±4 и 121±80 пмоль/ мин/109 тромбоцитов (р=0,12) для пациентов (n=57) и контрольной группы (n=15) соответственно. Было отмечено различие в величинах Vmax на уровне тенденции (0,05<p<0,01) между мужской и женской группами больных: 147±106 и 102±56 пмоль/мин/109 тромбоцитов соответственно (р=0,08). Не было отмечено значимых отличий показателей Vmax между группой контроля и мужской или женской группами больных (p>0,05).

Уровень серотонина в тромбоцитах (M±σ) в общей выборке больных был статистически более высоким (р=0,046) по сравнению с контрольными зна- чениями: 4,7±3,0 и 3,1±1,0 нмоль/109 клеток соответственно. При анализе мужской и женской групп больных был отмечен достоверно повышенный уровень серотонина в мужской группе по сравнению с женской: 5,2±3,4 и 3,6±2,2 нмоль/109 клеток соответственно. При этом оказалось, что только в мужской

группе уровень серотонина был достоверно выше контрольных значений (р=0,02). В группе женщин этот показатель не отличался от нормы (р=0,41).

Средняя величина Bmax имипраминовых рецепторов на тромбоцитах (M±σ) в общей выборке больных была статистически выше по сравнению с контрольным уровнем: 3917±3488 и 1491±174 фмоль/109 тромбоцитов (р=0,005) для пациентов (n=57) и контрольной группы (n=48) соответственно. Было отме- чено различие в величинах Bmax на уровне тенденции (0,05<p<0,01) между мужской и женской группами больных: 4549±4116 и 2774±1366 фмоль/109 тромбоцитов соответственно (р=0,06). При этом Вmax в мужской и женской группах остаются статистически повышенными относительно Bmax в контрольной группе (р=0,0001).

Средняя величина содержания высокомолекулярной формы белка — переносчика серотонина (HMWSERT) на тромбоцитах (M±σ) в общей выборке больных не отличалась от контрольного уровня: 90,8±54,1

è100±21,1 усл. % (р=0,52) для пациентов (n=57) и контрольной группы (n=15) соответственно. При анализе мужской и женской групп больных не было отмечено достоверных различий: 86,0±37,7 и 99,5± 76,2 усл. % соответственно (р=0,85).

Средняя величина содержания низкомолекуляр-

ной формы белка — переносчика серотонина (LMWSERT) на тромбоцитах (M±σ) в общей выборке больных также не отличалась от контрольного уровня: 91±27 и 100±25 усл. % (р=0,25) для пациентов (n=57)

èконтрольной группы (n=15) соответственно. Был отмечен достоверно пониженный уровень LMW-SERT в мужской группе по сравнению с женской: 85,8±25,1

è102,4±29,7 усл. % соответственно (р=0,02).

Анализ взаимосвязи между параметрами тромбоцитарной серотониновой системы и выраженностью психотических симптомов шкалы PANSS у больных шизофренией

Анализ ассоциаций между выраженностью отдельных психотических симптомов, определенных в баллах по шкале PANSS, с одной стороны, и уровнями тромбоцитарного серотонина, высокоили низкомолекулярными формами SERT — с другой, показал наличие достоверной связи между некоторыми вели- чинами серотонинергических показателей и выраженностью отдельных симптомов психоза в общей группе пациентов и мужской группе.

В табл. 1 приведены величины коэффициентов корреляции (Spearman R) между выраженностью психотических симптомов и значениями показателей серотониновой системы тромбоцитов в общей группе больных шизофренией. При этом была обнаружена достоверная положительная корреляция (p<0,05) между выраженностью бреда, дезорганизации мышления или галлюцинаций и содержанием тромбоцитарного серотонина (Cтромб) у больных. Наблюдалась также отрицательная корреляция между выраженностью бреда и содержанием высокоили низкомолекулярной формы белка — переносчика серотонина (вели- чины HMW-SERT и LMW-SERT соответственно). Выраженность расстройств мышления также отрицательно коррелировала с содержанием высокомолеку-

20

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 4, 2007

СЕРОТОНИНОВАЯ СИСТЕМА ПРИ ШИЗОФРЕНИИ

Таблица 1. Коэффициенты корреляции по Spearman между психотическими симптомами или психотическим клаcтером шкалы PANSS и показателями серотониновой системы тромбоцитов для общей группы пациентов

Kлинические проявления

Vmax

Ñтромб

Bmax

HMW-SERT

LMW-SERT

Психотические симптомы:

 

 

 

 

 

áðåä

0,07

0,39*

0,12

–0,27*

–0,29*

дезорганизация мышления

0,02

0,27*

0,07

–0,27*

0,04

галлюцинации

0,20

0,33*

0,09

–0,10

–0,01

идеи величия

0,02

0,05

–0,05

–0,13

–0,01

подозрительность

0,23

0,24

0,10

–0,22

–0,21

поглощенность здоровьем

0,20

0,05

0,23

–0,15

–0,03

чувство вины

–0,08

0,11

0,001

–0,12

–0,12

нелепые мысли

–0,07

0,04

–0,15

–0,04

–0,14

Психотический кластер

0,08

0,40*

0,17

–0,34*

–0,27*

 

 

 

 

 

 

Примечание. Здесь и в табл. 2: * — достоверная корреляция (p<0,05).

Таблица 2. Коэффициенты корреляции по Spearman между психотическими симптомами и психотическим кластером шкалы PANSS и показателями серотониновой системы тромбоцитов в мужской группе больных шизофренией

Kлинические проявления

Vmax

Ñтромб

Bmax

HMW-SERT

LMW-SERT

Психотические симптомы:

 

 

 

 

 

áðåä

0,22

0,41*

0,12

–0,44*

–0,43*

дезорганизация мышления

0,06

0,28*

0,06

–0,31*

–0,05

галлюцинации

0,21

0,32*

–0,05

–0,12

0,02

идеи величия

–0,01

–0,04

–0,08

–0,14

–0,13

подозрительность

0,21

0,28

–0,02

–0,25

–0,27

поглощенность здоровьем

–0,08

–0,12

0,07

–0,14

–0,15

чувство вины

–0,04

0,17

–0,03

–0,28

–0,22

нелепые мысли

0,08

–0,01

–0,18

–0,07

–0,27

Психотический кластер

0,14

0,32*

–0,02

–0,47*

–0,39*

 

 

 

 

 

 

лярной формы белка — переносчика серотонина на тромбоцитах (HMW-SERT).

Положительная взаимосвязь была выявлена между суммарным значением психотического кластера

шкалы PANSS и величиной Стромб. Негативные взаимосвязи были выявлены между выраженностью пси-

хотического кластера и величинами HMW-SERT и LMW-SERT.

Ассоциации показателей серотониновой системы с остальными симптомами психоза шкалы PANSS не были выявлены, по-видимому, вследствие малой их распространенности и выраженности в изученной популяции больных.

Для объяснения того, почему наблюдаются противоположные по знаку корреляции между психоти- ческими симптомами и уровнями тромбоцитарного серотонина (Стромб) и психотическими симптомами и значениями высокоили низкомолекулярных форм белка — переносчика серотонина (HMW-SERT или LMW-SERT), нами были определены корреляции

между Стромб è HMW-SERT èëè Ñтромб и LMW-SERT. Как и ожидалось, были найдены негативные корре-

ляции между этими величинами: Spearman R=–0,32; p=0,017 и Spearman R=–0,28; p=0,03 для корреляций

Ñтромб versus HMW-SERT è Ñтромб versus LMW-SERT соответственно.

Анализ связей показателей состояния серотониновой системы со значениями отдельных пунктов психотического кластера был проведен отдельно для мужчин и женщин. В табл. 2 приведены величины коэффициентов корреляции (Spearman R) между зна- чениями отдельных симптомов PANSS психотического кластера и значениями показателей серотониновой системы тромбоцитов в группе мужчин, больных шизофренией. При этом также была обнаружена достоверная положительная корреляция (p<0,05) между выраженностью бреда, дезорганизации мышления или галлюцинаций и содержанием тромбоцитарного серотонина (Cтромб) у больных и отрицательная корреляция между выраженностью бреда и содержанием

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 4, 2007

21

КЛИНИКА НЕРВНЫХ И ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

высокоили низкомолекулярной формы белка — переносчика серотонина (величины HMW-SERT и LMW-SERT соответственно). Выраженность расстройств мышления отрицательно коррелировала с содержанием высокомолекулярной формы белка — переносчика серотонина на тромбоцитах (величина HMW-SERT).

В группе мужчин также была выявлена положительная взаимосвязь между выраженностью психоти-

ческого кластера шкалы PANSS и величиной Стромб. Негативные взаимосвязи были выявлены между вы-

раженностью психотического кластера и величинами HMW-SERT и LMW-SERT (см. табл. 2). Значимых корреляций между выраженностью отдельных психоти- ческих симптомов, определенных в баллах по шкале PANSS, с одной стороны, и уровнями тромбоцитарного серотонина, высокоили низкомолекулярными формами SERT — с другой, в группе женщин больных шизофренией, выявлено не было (данные не показаны). Таким образом, все выявленные ассоциации между выраженностью психотических симптомов шкалы PANSS и значениями основных параметров серотониновой системы тромбоцитов наблюдались только в мужской группе больных шизофренией.

В качестве важной иллюстрации ассоциаций между наиболее частыми психотическими симптомами шкалы PANSS (бред, дезорганизация мышления и галлюцинации) и основными показателями серотониновой системы тромбоцитов в мужской группе больных шизофренией были определены доли пациентов, имеющих балльные оценки этих симптомов не ниже 4 (умеренная выраженность симптома и выше), в подгруппах мужчин с высокими и низкими значениями тромбоцитарного серотонина. Для этого всю мужскую группу дихотомически разделили на две подгруппы относительно среднего значения тромбоцитарного серотонина: на группу с низкими уровнями (менее 4,5 нмоль/109 тромбоцитов) и на группу с высокими уровнями (более 4,5 нмоль/109 тромбоцитов) серотонина. В каждой из групп определяли доли пациентов с выраженными психотическими симптомами. Исследовали встречаемость только наиболее распространенных симптомов (бред, дезорганизация мышления и галлюцинации) с балльной оценкой не менее 4 (т.е. умеренная и более тяжелые степени вы-

раженности). В этих группах также определяли доли пациентов с высокой степенью выраженности психоза, оцененного по интегральному показателю психотического кластера шкалы PANSS, с балльной оценкой кластера не менее 19 (среднее значение кластера в мужской группе равно 19±3,8 балла). Результаты этого анализа представлены в табл. 3. Из таблицы видно, что наблюдается статистически достоверная разница в долях пациентов с выраженными психотиче- скими симптомами в группах с низкими и высокими уровнями тромбоцитарного серотонина. При этом наблюдается практически двукратное увеличение доли

(%)пациентов с выраженными отдельными симптомами психоза и высоким уровнем PANSS психотиче- ского кластера в группе мужчин с высоким уровнем тромбоцитарного серотонина по сравнению с долей

(%)подобных пациентов в группе с низким уровнем серотонина.

Обсуждение

Полученные результаты показывают, что при обострении приступообразно-прогредиентной шизофрении наиболее часто среди психотических симптомов шкалы PANSS регистрировались пункты «бред», «дезорганизация мышления» и «галлюцинаторное поведение». Действительно, бредовые нарушения, нарушения последовательности и связности процессов мышления и галлюцинаторная симптоматика являются важнейшими элементами клинической картины психотического расстройства, собственно и определяющими понятие «психоз». Значительно реже встречались остальные симптомы психоза шкалы PANSS: идеи величия, подозрительность, поглощенность здоровьем, чувство вины и нелепые мысли. Сходное распределение наблюдалось A. Brier и P. Berg [7] в значительно большей популяции подобных пациентов (всего 1655 больных: 1129 мужчин и 526 женщин). Подобно упомянутым авторам мы обнаружили, что большинство пациентов имеют от одного до трех психотических симптомов одновременно (в нашей популяции — у 71,2% пациентов, в популяции, исследованной A. Brier и P. Berg, — у 68% пациентов).

Что касается состояния исследованных тромбоцитарных параметров серотониновой системы, то

Таблица 3. Доли (%) пациентов с выраженными психотическими симптомами в группах мужчин с высокими или низкими уровнями тромбоцитарного серотонина

 

 

Группа пациентов

 

Анализ достоверностей

 

 

 

 

 

Kлинические проявления

низкий серотонин

высокий серотонин

различия

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

äîëÿ

%

äîëÿ

%

χ2 (df=1)

p

 

 

 

 

 

 

 

Психотические симптомы

 

 

 

 

 

 

(более 4 баллов):

 

 

 

 

 

 

áðåä

10 èç 23

43,4

13 èç 15

86,7

7,1

0,008

дезорганизация мышления

11 èç 23

47,8

12 èç 15

80,0

4,0

0,047

галлюцинации

8 èç 23

34,8

10 èç 15

67,0

3,9

0,049

Психотический кластер

6 èç 23

26,1

11 èç 15

73,3

8,2

0,004

(более 19 баллов)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

22

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 4, 2007

СЕРОТОНИНОВАЯ СИСТЕМА ПРИ ШИЗОФРЕНИИ
у больных шизофренией [33]. С другой стороны, недавно были получены данные о том, что при стимуляции аденозиновых рецепторов наблюдается повышение уровня иммунореактивного белка — перенос- чика серотонина [9, 34]. Поэтому можно предположить наличие положительной связи между активностью аденозиновых рецепторов и уровнями тромбоцитарного SERT. Основываясь на обнаруженной негативной корреляции между активностью тромбоцитарных аденозиновых рецепторов и тяжестью шизофренического психоза [33], можно предположить, что такая негативная корреляция должна быть и между уровнями тромбоцитарного SERT и выраженностью психоза. Частично в пользу этой гипотезы свидетельствуют данные о том, что десенситизация аденозиновых рецепторов приводит не только к снижению уровней SERT, но и к накоплению тромбоцитарного серотонина [32], что мы и наблюдаем у наших больных (достоверно повышенный уровень тромбоцитарного серотонина у больных). Именно этими причинами, возможно, объясняется негативная корреляция, обнаруженная нами между уровнями тромбоцитарного серотонина и HMW-SERT èëè LMW-SERT. Резюмируя все сказанное выше, можно предположить, что у больных шизофренией наблюдается десенситизация мозговых и тромбоцитарных аденозиновых рецепторов, которая приводит к повышению уровня серотонина в клетках и снижению уровней HMWSERT и LMW-SERT. Можно предположить, что эти изменения являются компонентом патогенетического механизма развития обострения у больных при- ступообразно-прогредиентной шизофренией.
Полученные данные могут служить основанием для следующих исследований, направленных на уточ- нение клинического значения и прогностического смысла изменений состояния серотониновой системы. Представляется также важным дальнейшее изу- чение влияния полового диморфизма на связь клинических проявлений шизофрении и биологических показателей серотониновой системы.
Работа была поддержана грантом Stanley Medical Research Institute (США).

здесь интересно отметить достоверное повышение уровня тромбоцитарного серотонина у больных шизофренией по сравнению с контрольными значениями. Подобное повышение было также отмечено целым рядом исследователей [6, 17—19, 23—27, 29, 31]. Повышенный уровень тромбоцитарного серотонина при шизофрении у мужчин по сравнению с женщинами также отмечен в литературе [25]. Это свидетельствует о практическом смысле определения уровня тромбоцитарного серотонина в качестве биологиче- ского маркера шизофрении именно в мужских группах больных. Более того, наши данные, касающиеся позитивной связи между уровнями тромбоцитарного серотонина и выраженностью основных психотиче- ских симптомов при шизофрении, являются дополнительным подтверждением того, что дисфункция серотониновой системы является фактором патогенеза этого заболевания. Эти данные находятся в соответствии с данными литературы о позитивной ассоциации тромбоцитарного серотонина с суммарной выраженностью психоза [18] или звуковых галлюцинаций [17].

Мы не нашли данных литературы, касающихся измерения уровней иммунореактивного белка, — переносчика серотонина (SERT) при шизофрении. Получение в нашем Центре моноклональных антител к CT2-эпитопу SERT и конъюгация их с пероксидазой хрена [1, 10, 11] позволило нам разработать метод количественного определения высоко- и низкомолекулярных форм SERT. В результате мы обнаружили достоверную негативную ассоциацию между уровнями HMW-SERT или LMW-SERT, и выраженностью бреда, галлюцинаций или расстройств мышления, а также интегрального показателя психоза — PANSSпсихотического кластера. Можно предположить, что в основе такой связи лежит десенситизация аденозиновых рецепторов тромбоцитов. Действительно, было показано, что при шизофрении наблюдается снижение аденозиндифосфат (АДФ) индуцируемой агрегации тромбоцитов вследствие развития у больных десенситизации аденозиновых рецепторов [32, 33]. Более того, было показано, что такая десенситизация негативно коррелировала с выраженностью психоза

ЛИТЕРАТУРА

1. Брусов О.С., Фактор М.И., Злобина Г.П. и др. Содержание и мо-

5.

Arora R.C., Meltzer H.Y. Serotonin uptake by bood platelets of schiz-

лекулярная гетерогенность белка — переносчика серотонина в

 

ophrenic patients. Psychiat Res 1982; 6: 327—333.

тромбоцитах больных с различными психическими заболева-

6.

Borcsiczky D., Tekes K., Tarcali J. et al. Platelet rich plasma serotonin

ниями: сравнительный анализ с использованием моноклональ-

 

content in patients suffering fro different psychiatric disorders. Acta

ных и поликлональных антител. Вестн РАМН 2001; 7: 37—42.

 

Physiol Hung 1996; 84: 403—404.

2.Брусов О.С., Фактор М.И., Злобина Г.П. и др. Серотониновая система тромбоцитов у больных шизофренией при лечении оланзапином: поиcк серотонинергических предикторов терапевтической эффективности. Журн неврол и психиат 2005; 105:

3:27—34.

3.Киктенко А.И., Злобина Г.П., Щурин М.Р. и др. Влияние разных способов выделения тромбоцитов на поверхностную структуру и биохимические параметры серотониновой системы этих клеток. Бюл экспер биол 1991; 112: 485—488.

4.Advokat C. Differential effects of clozapine versus other antipsychotics on clinical outcome and dopamine release in the brain. Essent Psychopharmacol 2005; 6: 2: 73—90.

7.Brier A., Berg P.H. The psychosis of schizophrenia: prevalence, response to atypical antidepressants, and prediction of outcome. Biol Psychiat 1999; 46: 362—364.

8.Citrome L., Bilder R.M., Volavka J. Managing treatment-resistant schizophrenia: evidence from randomized clinical trials. J Psychiat Pract 2002; 8: 4: 205—215.

9.Daw L., Blakely R.D., Munn J.L. et al. Evidence that adenosine re- ceptor-linked protein kinase G and p38 MAPK acutely regulate the serotonin transporter in vivo. Program No10. Abstract Viewer. Nashville, TN: American College of Neuropsychopharmacology 2004; 34.

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 4, 2007

23

КЛИНИКА НЕРВНЫХ И ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

10.Dmitriev A.D., Pavlova E.V., Factor M.I. et al. Analysis of serotonin transporter in human platelets by immunoblotting using site-spe- cific antibodies. Biochemistry (Moscow) 2004; 69: 629—641.

11.Dmitriev A.D., Factor M.I., Segal O.L. et al. Western blot analysis of human and rat serotonin transporter in platelets and brain using site-specific antibodies: evidence that transporter undergoes endoproteolytic cleavage. Clin Chim Acta 2005; 356: 76—94.

12.Frattini P., Cucchi M.L., Santagostino G. et al. A sensitive fluorimetric method for determination of platelet-bound and plasma free serotonin. Clin Chim Acta 1979; 92: 353—360.

13.Guy W. ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. Bethesda, MD: US, Department of Health, Education, and Welfare. 1976.

14.Hassan S., Dinakar M.D., Robert N. et al. Efficacy of Olanzapine and Risperidone for Treatment-Refractory Schizophrenia Among LongStay State Hospital Patients. Psychiat Serv 2002; 53: 755—757.

15.Heckers S. Neural models of schizophrenia. Dialogues in Ñlinical Neuroscience. 2000; 2: 267—280.

16.Iqbal N., van Praag H.M. The role of serotonin in schizophrenia. Eur Neuropsychopharmacol 1995; 5: Suppl 5: 11—23.

23.Meszaros Z., Borcsiczky D., Mate M. et al. MAO inhibitory side effects of neuroleptics and platelet serotonin content in schizophrenic patients. J Neural Transm Suppl 1998; 52: 79—85.

24.Muck-Seler D., Jakovljevic M., Deanovic Z. Time course of schizophrenia and platelet 5-HT level. Biol Psychiat 1988; 23: 243—251.

25.Muck-Seler D., Pivac N., Jakovljevic M. Sex differences, season of birth and platelet 5-HT levels in schizophrenic patients. J Neural Transm 1999; 106: 337—347.

26.Muck-Seler D., Pivac N., Jakovljevic M., Brzovic Z. Platelet serotonin, plasma cortisol, and dexamethasone suppression test in schizophrenic patients. Biol Psychiat 1999; 45: 1433—1439.

27.Pivac N., Muck-Seler D., Jakovljevic M. Platelet 5-HT levels and hy- pothalamic-pituitary-adrenal axis activity in schizophrenic patients with positive and negative symptoms. Neuropsychobiology 1997; 36: 19—21.

28.Remington G., Saha A., Chong S.A. et al. Augmentation strategies in clozapine-resistant schizophrenia. CNS Drugs 2006; 20: 171.

29.Stahl S.M., Woo D.J., Mefford I.N. et al. Hyperserotonemia and platelet serotonin uptake and release in schizophrenia and affective disorders. Am J Psychiat 1983; 140: 26—30.

17.Jackman H., Luchins D., Meltzer H.Y. Platelet serotonin levels in schiz30. Tangen O., Berman H.J., Marfey P. Gel filtration. A new technique

ophrenia: relationship to race and psychopathology. Biol Psychiat 1983; 18: 887—902.

18.Jakovljevic M., Muck-Seler D., Pivac N. et al. Seasonal influence on platelet 5-HT levels in patients with recurrent major depression and schizophrenia. Biol Psychiat 1997; 41: 1028—1034.

for separation of blood platelets from plasma. Thrombos Diathes Haemorrh 1971; 25: 268—278.

31.Van der Heijden F.M.,Tuinier S.,Fekkes D. et al. Atypical antipsychotics and the relevance of glutamate and serotonin. Eur Neuropsychopharmacol 2004; 14: 29—65.

19.Jakovljevic M., Muck-Seler D., Pivac N. et al. Platelet 5-HT and plas32. Yao J.K., van Kammen D.P., Gurklis J. et al. Platelet aggregation and

ma cortisol concentrations after dexamethasone suppression test in patients with different time course of schizophrenia. Neuropsychobiology 1998; 37: 142—145.

20.Kay S.P., Opler L.A., Fiszbein A. Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) Manual. North Tonawanda. NY: Multi-Health Systems Inc 1986.

21.Lancon C., Auquier P., Reiner G. et al. Relationships between depression and psychotic symptoms of schizophrenia during an acute episode and stable period. Schizophr Res 2001; 47: 135—140.

22.Laurielo J., Bustillo J. Medication treatment for schizophrenia: translation research findings into better outcomes. J Psychiat Pract 2001;

7:260—265.

dense granule secretion in schizophrenia. Psychiat Res 1994; 54: 13—24.

33.Yao J.K., van Kammen D.P., Moss H.B., Sokulski D.E. Decreased serotonergic responsivity in platelets of drug-free patients with schizophrenia. Psychiat Res 1996; 63: 123—132.

34.Zhu C.B., Hewlett W.A., Feoktistov I. et al. Adenosine receptor, protein kinase G, and p38 mitogen-activated protein kinase-depend- ent upregulation of serotonin transporters involves both transporter trafficking and activation. Mol Pharmacol 2004; 65: 1462—1474.

24

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 4, 2007

Соседние файлы в папке 2007